專利名稱:嗎氟喹啉鹽酸鹽的制備方法
嗎氟喹啉鹽酸鹽-赤-α-2-哌啶基-2，8-雙(三氟甲基)-4-喹啉甲醇鹽酸鹽一是治療抗氯喹型瘧疾的一種有價(jià)值的活性物質(zhì)。在制備嗎氟喹啉的方法中，其中最后一步是對2-吡啶基-2，8-雙(三氟甲基)-4-喹啉基酮催化加氫，這些方法除得到具有生物活性的赤式外，均伴有較少量(約5～15%)非活性的，因而不合需要的蘇式。
用甲醇或乙醇水溶液(約含60～95%體積水)處理從氫化得到的赤-和蘇-α-2-哌啶基-2，8-雙(三氟甲基)-4-喹啉甲醇鹽酸鹽的混合物，能夠分離蘇式和赤式，并使赤式純化。在處理過程中，蘇式進(jìn)入溶液，赤式不溶。第二步處理可將殘留的蘇式化合物及付產(chǎn)物通過進(jìn)一步提純?nèi)コ?，例如用丙酮處?即通過丙酮絡(luò)合物)。
采用這種方法，已知可得不同形式的，純凈的嗎氟喹啉鹽酸鹽，它們的結(jié)晶形成以及由此產(chǎn)生的紅外光譜各不相同。如用乙腈提純得到A型，嗎氟喹啉鹽酸鹽，其特征由紅外光譜A(圖1)所示;而用丙酮進(jìn)行簡單處理，則得到B型，嗎氟喹啉鹽酸鹽丙酮;用水和醇的混合物處理，得到C型，含 1/2 結(jié)晶水的嗎氟喹啉鹽酸鹽(見圖2和圖3，B和C的紅外光譜)。如果用含50%到80%體積水和醇的混合物對嗎氟喹啉鹽酸鹽進(jìn)行較長時(shí)間的處理，則形成D型，含 1/2 結(jié)晶水的嗎氟喹啉鹽酸鹽，這為熱力學(xué)最穩(wěn)定型(見圖4，紅外光譜D)。
目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用含小于30%體積水的甲醇和/或乙醇溶液處理，嗎氟喹啉鹽酸鹽轉(zhuǎn)變成具有特別令人感興趣的性質(zhì)的多晶型E型。
因此，含有E型嗎氟喹啉鹽酸鹽的藥片較之含有D型嗎氟喹啉鹽酸鹽(上面已提到，這是熱力學(xué)最穩(wěn)定型)的藥片有更好的溶解度和生物利用度。
E型的紅外光譜特性如圖5所示。將紅外光譜圖進(jìn)行比較可以看出，E型和A到D型之間主要區(qū)別明顯在于1100～1240Cm-1波長范圍內(nèi)。
E型也可由X射線衍射圖形表明其特征，如圖6，不僅譜線位置而且其相對強(qiáng)度都具有符合該結(jié)晶晶格和組成的特征。
最后，E型的特征也可由根據(jù)測量圖6中X射線衍射圖而得到的d值表示。通過布萊哥方程(Bragg′s equation)可得到d值d＝λ2Sinλ＝X射線的波長＝衍射角(圖6中，4mm相當(dāng)于10衍射角)其結(jié)果由圖6示出。
本發(fā)明因此涉及E型的嗎氟喹啉鹽酸鹽，其特征為圖5的紅外光譜和/或圖6的X射線衍射圖形，和/或根據(jù)此X射線衍射圖形測量的D值。
此外，本發(fā)明也涉及制備純E型嗎氟喹啉鹽酸鹽的過程，該過程包括用含水量低于30%(體積)的甲醇和/或乙醇處理至少含部分其他型的嗎氟喹啉鹽酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明的方法，E型的制備最好在室溫下進(jìn)行。據(jù)此，幾分鐘處理過程一般是足夠的。但為保險(xiǎn)起見，最好連續(xù)處理至少半小時(shí)。
對于甲醇或乙醇，或甲醇乙醇的混合物，可含有小于30%體積的水，水含量最好少于10%(體積)。使用不加水的純甲醇和純乙醇尤其適宜。
做為起始原料，嗎氟喹啉鹽酸鹽-至少含有部分非E型的其他型晶體-的制備可通過用甲醇或乙醇水溶液處理赤-或蘇-α-2-哌啶基-2，8-雙(三氟甲基)-4-喹啉甲醇混合物，其間，蘇式進(jìn)入溶液。該處理過程可在室溫下攪拌30分鐘至幾個(gè)小時(shí)，或者在攪拌下加熱到約80℃，然后冷卻到約5℃(以便增加產(chǎn)率)。溶劑混合物的水含量可以有很寬的變化范圍，合適的體積含量為60～95%，較好為70～90%(體積)。在處理制備時(shí)所得的甲醇反應(yīng)溶液，例如，在含有鹽酸的甲醇溶液中對2-吡啶-2，8-雙(三氟甲基)-4-喹啉基酮催化加氫時(shí)的甲醇反應(yīng)液，首先可很方便地將部分甲醇蒸出，然后加入相當(dāng)量的水。由此得到的嗎氟喹啉鹽酸鹽(粗品)-此物很容易用冷水洗滌后干燥-實(shí)際上不含蘇式并且適于做本發(fā)明方法的起始原料。
這種粗品從化學(xué)成分上講實(shí)際上是均一的，但它的結(jié)晶形狀即不均一，也不以熱力學(xué)上最穩(wěn)定的形式(D型)存在，此型是最優(yōu)的起始原料。D型可通過將粗品與含水醇(約含50～80%體積水)較長時(shí)間攪拌而得到，例如，至少約6小時(shí)至約12小時(shí)。醇可以是甲醇、乙醇、異丙醇，最好是甲醇。該處理可以在室溫下進(jìn)行，或者為了增加產(chǎn)率，可以冷卻到溫度稍稍高于零度。當(dāng)然A至C型均可做為起始原料。
含有E型嗎氟喹啉鹽酸鹽的藥物也是本發(fā)明的內(nèi)容。除了制劑上可采用的載體材料外，本發(fā)明的藥物也可包括其它有治療價(jià)值的物質(zhì)，如周效磺胺(磺胺鄰二甲氧嘧啶)和乙胺嘧啶。如，含有250毫克E型嗎氟喹啉鹽酸鹽，500毫克周效磺胺和25毫克的乙胺嘧啶的片劑是特別有價(jià)值的抗瘧藥。
本發(fā)明提供的藥物，含其他型的嗎氟喹啉鹽酸鹽比含E型嗎氟喹啉鹽酸鹽的量最好小于10%。本藥物可做為在惰性有機(jī)或無機(jī)載體材料的混合物中直接或延遲釋放出活性物質(zhì)的劑型加以應(yīng)用。所用惰性載體材料適于口服，如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、植物油、聚烯二醇、凡士林等。這些劑型最好為固態(tài)，如片劑、糖衣丸、膠囊劑。如果需要，可將其消毒并且/或者再加入輔藥，如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑、調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽類，或緩沖物質(zhì)。藥物制劑的制備方法對本領(lǐng)域中的技術(shù)人員來說是熟悉的。
使用E型嗎氟喹啉鹽酸鹽較合適的劑量為1到15毫克/公斤。
本發(fā)明提供的藥物制劑適于治療瘧疾(所有形式)，一次用藥，例如以劑片形式。根據(jù)患者的體重和醫(yī)囑，服一片或多片最好含250毫克嗎氟喹啉鹽酸鹽的片劑。此藥也適于預(yù)防和抑制療法，每隔1至4周服用。
例1將1.5克嗎氟喹啉鹽酸鹽(D型)懸浮于5毫升純乙醇中，并于25℃溫度下在振蕩混合器中平衡30分鐘，經(jīng)離心后，吸掉上層清液，殘?jiān)谡婵崭稍锲髦性谑覝叵赂稍?小時(shí)，所得到的嗎氟喹啉鹽酸鹽為E型。
例2將1.5克嗎氟喹啉鹽酸鹽(D型)懸浮于5毫升純甲醇中，并于振蕩混合器中于25℃溫度下平衡30分鐘。離心之后，吸掉上層清液，殘液于真空干燥器中在室溫下干燥2小時(shí)，得到E型嗎氟喹啉鹽酸鹽。
例3將1.5克嗎氟喹啉鹽酸鹽(D型)懸浮于5毫升不同比例的乙醇和水的混合物中，于25℃溫度下及振蕩混合器中平衡30分鐘，24小時(shí)或72小時(shí)。離心之后，吸掉上層清液，殘?jiān)谡婵崭稍锲髦性谑覝叵赂稍?小時(shí)。表1明顯表明，所得到的嗎氟喹啉鹽酸鹽為E型。平衡時(shí)間取決于溶劑混合物中的水含量。
表1溶劑 嗎氟喹啉鹽酸鹽的結(jié)晶型乙醇∶水 30分鐘之后 24小時(shí)之后 72小時(shí)之后70∶30 D型 E型 E型90∶10 D+E型 E型 E型92∶8 D+E型 E型 E型95∶5 E型 E型 E型例4將1.5克嗎氟喹啉鹽酸鹽(A型)懸浮于5毫升純乙醇中，并于25℃溫度下在振蕩混合器中平衡30分鐘，離心之后，吸掉上層清液，殘?jiān)谡婵崭稍锲髦性谑覝叵赂稍?小時(shí)。所得到的嗎氟喹啉鹽酸鹽為E型。
例5將1.5克嗎氟喹啉鹽酸鹽(C型)懸浮于5毫升純乙醇中，并于振蕩混合器中在25℃溫度下平衡30分鐘。離心之后，吸掉上層清液，殘?jiān)谡婵崭稍锲髦杏谑覝叵赂稍?小時(shí)。所得到的嗎氟喹啉鹽酸鹽為E型。
例6片劑含E型嗎氟喹啉鹽酸鹽 274.12毫克(相當(dāng)于250毫克嗎氟喹啉)甲基烷氧乙烷聚合物 2.94毫克微晶纖維素 63.02毫克交聯(lián)聚乙烯吡咯酮 40.0毫克藻酸銨鈣鹽 11.76毫克玉米淀粉 28.88毫克乳糖 50.58毫克滑石粉 11.0毫克硬脂酸鎂 11.0毫克493.3毫克用Poloxalkol的醇溶液濕潤嗎氟喹啉鹽酸鹽(D型)，并將其捏和;然后干燥過篩，得到含E型嗎氟喹啉鹽酸鹽顆粒。
將該顆粒與微晶纖維素、乳糖、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯酮(部分)以及藻酸銨鈣鹽混合。所得的粉末混合物用醇/水混合物濕潤，并將其捏和，然后制粒、干燥、過篩。
制得的顆粒中加入交聯(lián)聚乙烯吡咯酮(第二部分)及過篩的滑石粉和硬脂酸鎂混合物。將全部粉末組份進(jìn)行混合，然后將混合物壓縮成適當(dāng)規(guī)格的片劑。
例7片劑含嗎氟喹啉鹽酸鹽，E型 274.12毫克(相當(dāng)250毫克嗎氟喹啉)周效磺胺 500.0毫克乙胺嘧啶 25.0毫克二辛基硫代琥珀酸鈉 1.0毫克甲基纖維素 7.5毫克羧甲基淀粉鈉 35.0毫克微晶纖維素 48.38毫克硬脂酸鎂 9.0毫克900.0毫克用醇潤濕嗎氟喹啉鹽酸鹽(D型)，并將其捏和;然后干燥過篩。所得到的顆粒含E型嗎氟喹啉鹽酸鹽。
將周效磺胺、乙胺嘧啶、羧甲基淀粉鈉和嗎氟喹啉鹽酸鹽顆粒放于二辛基硫代琥珀酸鈉和甲基纖維素中，捏合該混合物。然后制成顆粒，干燥、過篩。
將過篩的微晶纖維素和過篩的硬脂酸鎂加入到上述顆粒中，混合全部粉末組份，將所得到的混合物壓縮成片。
權(quán)利要求
1.一項(xiàng)制備純E型嗎氟喹啉鹽酸鹽的方法。該方法包括將至少含有部分其他型結(jié)晶的嗎氟喹啉鹽酸鹽用含水量小于30%(體積)的甲醇和/或乙醇處理。
2.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1所述的方法，其中含水量(體積)小于10%。
3.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1或2所述的方法，其中使用純甲醇。
4.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1或2所述的方法，其中使用純乙醇。
5.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1至4中任一項(xiàng)所列的方法，其中熱力學(xué)上最穩(wěn)定的D型嗎氟喹啉鹽酸鹽用為起始原料。
專利摘要
具有特征紅外光譜和X射線衍射圖形的E型嗎氟喹啉鹽酸鹽及其制備方法，該法任意用含水量小于30％(體積)的甲醇和乙醇處理嗎氟喹啉鹽酸鹽，該嗎氟喹啉鹽酸鹽至少部分含有其它型晶體。
文檔編號A61K31/47GK85100626SQ85100626
公開日1986年7月9日 申請日期1985年4月1日
發(fā)明者赫爾穆特·博姆切斯, 布魯諾·哈迪格 申請人:弗哈夫曼—拉羅徹公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan