專利名稱:新型鉑絡合物的制備的制作方法
已經(jīng)知道，某些鉑的絡合物有抑癌的作用〔藥物學雜誌，65卷，第3期，315～328頁(1976)(Journal of Pharmaceu-tical Sciences，Vol、65，No.3，315～328(1976))和無機生物化學雜誌，11期，139～149頁(1979)(Journal of Inorganic Biochemistry，11，139～149(1979))〕。
在這些化合物中，順-二氯二胺-鉑(俗名順-鉑)具有極好的抑癌作用，現(xiàn)已廣泛用作臨床藥物。但這種化合物的缺點是毒性大，尤其是對腎臟的毒性大，而且在水中的溶解度很低。
根據(jù)這種情況，本發(fā)明者進行了廣泛的研究，從而找到了一種用通式(Ⅰ)表示的鉑-二胺絡合物
其中R1和R2各自代表含1～3個碳原子的低級烷基，或合在一起代表一個含3～6個碳原子的亞烷基;兩個X各自代表一鹵素原子，
Cl，或者合在一起代表
基團，其中R3是一個低級烷基或表示為-OM的基團(此處M代表可以變成一價陽離子的原子);y是-OH或鹵素原子;n為0或1，如果R1和R2合在一起代表一個含5個碳原子的亞烷基則n為1。此絡合物具有極好的抗腫瘤作用，同時，比順-鉑對腎臟毒性小，而且大水中的溶解度也較高。本發(fā)明達到了尋求合成這種藥物的目的。
本發(fā)明的目的是提供一種具有抗腫瘤功效而又對腎臟毒性小的新型鉑-二胺絡合物，并給出其制造方法。
在上述通式(Ⅰ)所表示的化合物中，R1和R2所代表的含有1～3個碳原子的低級烷基包括甲基、乙基、正丙基和異丙基。R1和R2合在一起所構成的含有3～6個碳原子的亞烷基包括亞丙基，亞丁基，亞戊基和亞己基。R3所代表的低級烷基包括甲基、乙基等基團。R3中的M包括氫，諸如鈉、鉀這類一價金屬，以及氨等。鹵素包括氯、溴、碘和氟。
在上述通式(Ⅰ)所表示的各種化合物中，一些典型化合物列于下表1、順-二氯-1，2-二氨基-2-甲基丙烷合鉑2、順-二氯-反-二羥基-1，2-二氨基-2-甲基丙烷合鉑3、順-四氯-1，2-二氨基-2-甲基丙烷合鉑4、順-二氯-1，2-二氨基-2-甲基丁烷合鉑5、順-二氯-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合鉑6、順-草酸-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合鉑7、順-二氯-反-二羥基-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合鉑8、順-四氯-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合鉑9、順-2-乙基丙二酸-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合鉑10、順-2-羥基丙二酸-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合鉑11、順-二氯-反-二羥基-1-氨基-1-氨甲基環(huán)己烷合鉑12、順-四氯-1-氨基-1-氨甲基環(huán)己烷合鉑13、順-草酸-1-氨基-1-氨甲基環(huán)己烷合鉑14、順-2-羥基丙二酸鈉-1-氨基-1-氨甲基環(huán)己烷合鉑15、順-雙(氯乙酸)-1-氨基-1-氨甲基環(huán)己烷合鉑16、順-雙(丙酮酸)-1-氨基-1-氨甲基環(huán)己烷合鉑17、順-2-乙基丙二酸-1-氨基-1-氨甲基環(huán)己烷合鉑18、順-二氯-1-氨基-1-氨甲基環(huán)戊烷合鉑19、順-二氯-反-二羥基-1-氨基-1-氨甲基環(huán)戊烷合鉑20、順-四氯-1-氨基-1-氨甲基環(huán)戊烷合鉑21、順-草酸-1-氨基-1-氨甲基環(huán)戊烷合鉑22、順-2-乙基丙二酸-1-氨基-1-氨甲基環(huán)戊烷合鉑23、順-2-羥基丙二酸-1-氨基-1-氨甲基環(huán)戊烷合鉑這些化合物的物理化學性質(zhì)列于表1
由前面表中可以清楚地看到，本發(fā)明的化合物在水中的溶解度較大，因此適宜作注射劑一類的藥物。
本發(fā)明的化合物可用下列(a)至(c)的三種方法中任何一種制備。
方法(a)
其中R′1和R′2各自代表含1～3個碳原子的低級烷基，或合在一起代表一個含3～6個碳原子的亞烷基;M′是堿金屬;Hal是鹵素原子，但當R′1和R′2合在一起代表一個含5個碳原子的亞烷基時，Hal是一個除氯以外的鹵原子。
方法(b)
(2)
式中R1，R3，M′和X的定義如前所述，Hal是鹵素原子，Z是一個可變成一價或二價陽離子的原子或分子，m為1或2，如果X是一個鹵素原子，則Z是原子或分子，而不是氫原子，如果R1和R2合起來構成一個含5個碳原子的亞烷基時，則X是一個基團，而不是氯。
方法(C)
式中R1和R2的定義如前所述，Hal和Hal是鹵素原子，它們可以相同，也可以不同。
方法(a)適用于制備通式為(Ⅰa)的化合物，即通式為(Ⅰ)的化合物中，X是鹵素原子，n為0，這就是說，使通式(A)的鹵鉑(Ⅱ)酸鹽與通式(B)的二胺反應，從而得到通式(Ⅰa)的鹵化二胺鉑。也就是說，在通式(Ⅰ)的化合物中，R1和R2各自代表含1～3個碳原子的低級烷基，或合在一起代表一個含3～6個碳原子的亞烷基;X是鹵素原子，但當R1和R2合在一起代表一個含5個碳原子的亞烷基時，X是一個除氯以外的鹵原子，n為0。
鹵鉑(Ⅱ)酸鹽包括的化合物，如氯鉑(Ⅱ)酸，溴鉑(Ⅱ)酸，碘鉑(Ⅱ)酸及氟鉑(Ⅱ)酸的堿金屬鹽類，其中以鹵鉑(Ⅱ)酸鉀，如四氯鉑(Ⅱ)酸鉀，四碘鉑(Ⅱ)酸鉀等較好。
通式(B)表示的二胺包括，例如，R1和R2為含有1～3個碳原子的烷基的那些化合物，如1，2-二氨基-2-甲基丙烷，1，2-二氨基-2-甲基丁烷，1，2-二氨基-2-乙基丁烷，1，2-二氨基-2-甲基戊烷，1，2-二氨基-2，3-二甲基丁烷，1，2-二氨基-2-異丙基-3-甲基丁烷一類的化合物以及1-氨基-1-氨基甲基環(huán)戊烷等。
對1當量的鹵鉑(Ⅱ)酸或其鹽，二胺的用量需0.5至10當量，以1至1.2當量較好。反應溫度為0°～100℃，以20℃～60℃較好，反應時間需要5分鐘至2小時。
方法(b)可用于制備通式(Ⅰ)中n為0的化合物。也就是說，通式(Ⅰb)的二胺鉑，即通式(Ⅰ)中n為0的化合物可以這樣制得將化合物(A)和化合物(B′)以上面所提到的方式(a)進行反應，得到化合物(C)，再將生成的化合物(C)用硝酸銀水溶液處理，得到一種通式為(D)的含水絡合物的水溶液。如果愿意，該含水絡合物的水溶液還可以用強堿型離子交換樹酯處理，得到通式為(E)的含水絡合物的水溶液。然后這兩種含水絡合物與一種通式為的化合物反應，Z、m和X的定義如前所述。如果含水絡合物的水溶液是用強堿型離子交換樹酯(如Dowex1-8X)處理過的，則所得溶液就與通式為(H)m-X表示的酸起反應，式中m和X的定義如前所述。
通式為(A)的鹵鉑(Ⅱ)酸鹽，可供舉例的化合物就和在方法(a)中已提到的一樣。較好的有四氯鉑(Ⅱ)酸鉀，四碘鉑(Ⅱ)酸鉀等。
通式為(B′)的胺，除方法(a)中已舉例過的化合物外，還有1-氨基-1-氨甲基環(huán)丁烷，1-氨基-1-氨甲基環(huán)己烷，1-氨基-1-氨甲基環(huán)庚烷，以及諸如此類的化合物。
通式(A)和(B′)的化合物的用量，以及反應條件，都和方法(a)一樣。
其次，化合物(C)與硝酸銀的反應在0℃至100℃時即可充分進行，在20℃至70℃時反應10分鐘至24小時較好。對于1當量的通式(C)的化合物，硝酸銀的用量為一當量或一當量以下，0.7至1當量較好，0.95至0.99當量更好。
上述通式(Z)m-X表示的化合物包括，如丙酮酸，氯乙酸，甲基丙二酸，乙基丙二酸，丙基丙二酸，丁基丙二酸，羥基丙二酸，草酸，它們的鈉鹽、鉀鹽和銨鹽，以及氯化鈉，氯化鉀等等。對于1當量的化合物(A)，這些化合物的用量為，1當量或1當量以上，1～10當量較好，1至1.2當量更好。反應溫度為0℃至100℃，20℃至60℃較好。反應時間需要10分鐘至2小時。
方法(C)適用于制備下面通式所表示的化合物
這也就是通式(Ⅰ)所表示的化合物中，X為鹵素原子而n為1的化合物。那就是說，相應于通式(Ⅰ)中y為OH、通式為(ⅠC)的反式二羥基衍生物，可以用方法(a)或(b)制備的通式為(C)的一種鹵代二胺鉑與過氧化物反應而制得。
另外，使通式為(ⅠC)的化合物與鹵化氫反應，或是使通式為(C)的化合物與鹵素反應可以制得相應于通式(Ⅰ)中y是鹵素原子的通式為(Ⅰd)的反-二鹵代衍生物。
過氧化物可以是過氧化氫等。對于1當量化合物(C)，過氧化物的用量，為2～50當量，以5～10當量較好。反應溫度為0℃～100℃，以20℃至90℃較好。反應時間需要30分鐘至2小時。
鹵化氫，可以用氯化氫，溴化氫，氟化氫和碘化氫，其中以氯化氫較好。對于1當量化合物(ⅠC)，鹵化氫的用量為1當量或1當量以上，以1～10當量較好，1～5當量更好。反應溫度為0℃至100℃，以20℃～90℃較好。反應時間需要10分鐘至2小時。
鹵素可以用氟，氯和溴，其中氯較好。對于1當量化合物(C)，鹵素的用量為1～100當量，以10～50當量較好。反應溫度以50℃至80℃較為合適，反應時間為1～2小時。
在上述(a)至(c)諸方法中，通常用水作為溶劑。必要時，反應過程需避光進行。如果有必要，所得粗結(jié)晶或粗粉末可在鹽酸、水、水-乙醇混合溶液或類似的液體中重結(jié)晶或重沉淀，以進行純化。
下面參照實驗例證來說明本發(fā)明的一些典型化合物的抗腫瘤作用及其急性毒性作用。
(1)實驗例證L-1210白血病小鼠初始培養(yǎng)白細胞增殖的抑制試驗。
從DBA/2小鼠的腹腔中收集L-1210白血病小鼠的白細胞，將它置于5%CO237℃的細菌培養(yǎng)箱中，采用含10%牛胎血清和5微克分子2-巰基乙醇的RPML1640培養(yǎng)基，
育48小時。增殖細胞被抑制的百分數(shù)(%)，由給藥組和對照組的細胞計數(shù)算出。并以藥物濃度和抑制百分數(shù)在對數(shù)機率座標紙上作圖，可以得到IC50值(增殖細胞被抑制50%時的藥物濃度)。結(jié)果列于表2。
表2
(2)對L-1210白血病小鼠的抗癌試驗給出生六週的CDF1雌鼠移植1×105L-1210細胞，24小時后腹腔注射藥物，每天一次，連續(xù)五天。對照組只給生理鹽水。根據(jù)給藥組和對照組的平均存活時間(分別縮寫為T和C)，就可確定T/C百分比(T/C×100)。
(3)急性毒性實驗將本發(fā)明的每個化合物對接種L-1210癌的小鼠腹腔注射藥物五次，測定它的半數(shù)致死量(LD50)。
上述實驗(2)和(3)的結(jié)果示于表3。
由表3可以清楚地看出，本發(fā)明的各種化合物對小鼠白血病(L-1210)細胞的生長具有較強的抑制作用，對移植L-1210細胞的小鼠有顯著的延長生命的作用。
(4)對腎臟毒性試驗將每種藥物給出生六週的CDF1小鼠腹腔注射一次。給藥96小時后，采血并測定血液尿素氮濃度(BUN)。
測定結(jié)果示于表4
＊給藥當天體重與給藥后96小時體重比。
從表4中清楚地看出，本發(fā)明的各化合物產(chǎn)生的BUN血液尿氮素值大大降低，只有市售順-鉑所產(chǎn)生的BUN值的五分之一或更低一些，大體上等于或略低于生理鹽水產(chǎn)生的BUN值。可以看出，上述化合物對腎臟的毒性是很低的。
據(jù)此來看，本發(fā)明的化合物是對腎臟毒性很小的抗腫瘤藥劑。作為抗腫瘤藥物使用時，本發(fā)明的化合物常以注射的形式從靜脈給藥，其劑量每次約為1～80毫克/米2(人體的表面積)。
下面參照實例來說明本發(fā)明化合物的制備方法。
例1順-二氯-1，2-二氨基-2-甲基丙烷合鉑(1號化合物)207.6毫克四氯鉑(Ⅱ)酸鉀溶于3.5毫升水中，將45毫克1，2-二氨基-2-甲基丙烷于1.5毫升水中的溶液在攪拌下滴加入前述溶液中。得到的混合物在室溫下反應1.5小時，然后冷卻放置4天，過濾以收集沉淀出來的結(jié)晶體。水洗后，干燥，得到126毫克1號化合物的粗晶體。將此粗晶體在4.5毫升熱水中重結(jié)晶，即可得到50.9毫克的純凈的1號化合物。
例2順-二氯-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合鉑(5號化合物)
將2.08克四氯鉑(Ⅱ)酸鉀溶于20毫升水，然后將3.42克碘化鉀在5毫升水中的溶液滴加到上述溶液中，使得到的混合物在40℃下攪拌10分鐘進行反應，可得到四碘鉑(Ⅱ)酸鉀的黑色溶液。將638毫克1，2-二氨基-2-乙基丁烷在15毫升水中的溶液滴入上述黑色溶液內(nèi)，將得到的混合物在室溫下攪拌2小時。過濾以收集沉淀，用水洗滌，然后干燥，得到2.77克淡黃-棕色的順-二碘-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合鉑粉末。將生成的二碘化合物2.77克加到22.5毫升水中，形成懸浮液。再加入1.64克硝酸銀，攪拌混合物，使之在65℃下反應10分鐘，接著在室溫下反應1小時。然后過濾，用水洗滌濾紙上的碘化銀。
將濾液和洗滌液合在一起，在攪拌下加入0.795克氯化鉀，然后將得到的混合物在40℃靜置10分鐘，再在冷處靜置2小時，過濾以收集沉淀的晶體，用水洗滌然后干燥，得到1.36克5號化合物的粗晶體。
將粗晶體在110毫升0.1N的鹽酸中進行重結(jié)晶，得到1.10克純凈的5號化合物。
例3順-二氯-1-氨基-1-氨甲基環(huán)戊烷合鉑(18號化合物)用和例2中相同的方法進行反應，所不同的是用793毫克的1-氨基-1-氨甲基環(huán)戊烷來代替1，2-二氨基-2-乙基丁烷，得到1.38克18號化合物的粗晶體。將粗晶體在110毫升0.1N的鹽酸中重結(jié)晶，即可得到930毫克純凈的18號化合物。
例4順-二氯-反-二羥基-1，2-二氨基-2-甲基丙烷合鉑(2號化合物)將1克1號化合物懸浮在5毫升水中，在攪拌下滴加3.6毫升30%的過氧化氫的水溶液，使得到的溶液在室溫下反應2小時。然后用冰將反應溶液冷卻1小時，過濾以收集沉淀的固體，用水洗滌，然后干燥，得到605.4毫克2號化合物的粗晶體。將粗晶體溶于24毫升熱水，再加入75毫升丙酮，然后用冰冷卻得到的混合物，2小時后，過濾以收集沉淀，然后干燥，得到542.7毫克純凈的2號化合物。
例5順-二氯-反-二羥基-1-氨基-1-氨甲基環(huán)己烷合鉑(11號化合物)(1)按例2的方法進行反應，所不同的是，用1.41克1-氨基-1-氨甲基環(huán)己烷代替1，2-二氨基-2-乙基丁烷，得到1.59克順-二氯-1-氨基-1-氨甲基環(huán)己烷合鉑的粗晶體，將粗晶體溶于10毫升二甲基甲酰胺中，然后過濾溶液，再向濾液中加40毫升甲醇，用冰冷卻得到混合物，過濾以收集沉淀，用甲醇洗滌，然后干燥，得到1.34克純凈的產(chǎn)品。
(2)按例4的方法進行反應，所不同的是用1克在(1)中得到的鉑絡合物代替例4中的1號化合物，得到640毫克純凈的11號化合物。
例6順-二氯-反-二羥基-1-氨基-1-氨甲基環(huán)戊烷合鉑(19號化合物)按例4的方法進行反應，所不同的是用1克18號化合物代替1號化合物，得到537毫克19號化合物。
例7順-四氯-1，2-二氨基-2-甲基丙烷合鉑(3號化合物)在14.3毫升0.2N的鹽酸中加入489克2號化合物于80℃下攪拌30分鐘。將此反應溶液濃縮至體積為2.5毫升，然后用冰將濃縮物冷卻1小時，過濾以收集沉淀，用水洗滌然后干燥，得到437.1毫克3號化合物的粗晶體。在5毫升0.1N的鹽酸中將粗晶體重結(jié)晶，得到169.3毫克純凈的3號化合物。
例8順-四氯-1-氨基-1-氨甲基環(huán)己烷合鉑(12號化合物)將100毫克11號化合物懸浮在0.5毫升水中，滴入0.2毫升36%的鹽酸，在70°～75℃下將反應溶液攪拌15分鐘，然后用冰冷卻，過濾以收集沉淀，用水洗滌，然后干燥，得到79毫克純凈的12號化合物。
例9順-草酸-1-氨基-1-氨甲基環(huán)己烷合鉑(13號化合物)將39.4毫克用例5-(1)的方法制備的鉑絡合物、333毫克硝酸銀和10毫升水的混合物在室溫下攪拌4小時，然后將反應混合物過濾，用水洗滌濾渣。將濾液和洗滌液合在一起，將1.51毫克溶于2毫升水中的二水合草酸溶液加入其內(nèi)，再用30%的氫氧化鈉水溶液將所得溶液中和至PH值等于6左右。將最后得到的混合液在室溫下攪拌3小時，然后在60°～65℃下再攪拌1小時。用冰冷卻此混合液，過濾以收集沉淀，用水洗滌而后干燥，得到295毫克13號化合物的淺灰色晶體。將該晶體加熱溶于150毫升甲醇中，溶液用活性碳處理，然后蒸餾出大部分甲醇，冷卻剩余物，過濾以分離濾渣，用甲醇洗滌，然后干燥得到239毫克13號化合物的白色結(jié)晶。
例10順-草酸-1-氨基-1-氨甲基環(huán)戊烷合鉑(21號化合物)用例9的方法進行反應。所不同的是用18號化合物代替由例5-(1)中制得的鉑絡合物，得到213毫克21號化合物的淺灰色結(jié)晶。將此結(jié)晶體加熱溶于64毫升甲醇中，然后用例9的方法處理，得到182毫克21號化合物的白色結(jié)晶。
例11順-草酸-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合鉑(6號化合物)用例9的方法進行反應。所不同的是用382毫克5號化合物代替由例5-(1)制備的鉑絡合物，得到270毫克6號化合物的灰色結(jié)晶。將此結(jié)晶加熱溶于81毫升甲醇中，然后用例9的方法處理，得到180毫克白色結(jié)晶。
例12順-二氯-1，2-二氨-2-甲基丁烷合鉑(4號化合物)按例2的方法進行反應。所不同的是用1，2-二氨基-2-甲基丁烷代替1，2-二氨基-2-乙基丁烷，得到1.44克4號化合物的粗晶體。將此粗晶體在60毫升0.1N鹽酸中重結(jié)晶，得到780毫克純晶體。
例13順-二氯-反-二羥基-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合鉑(7號化合物)按例4的方法進行反應，所不同的是用5號化合物代替1號化合物，得到的是512毫克7號化合物的晶體。
例14順-四氯-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合鉑(8號化合物)在4毫升水中懸浮832毫克用例13方法制得的7號化合物，加入1.7毫升35%的鹽酸，然后在80℃下攪拌30分鐘。用冰冷卻后，將混合物過濾，水洗，干燥，得到818毫克8號化合物晶體。
例15順-四氯-1-氨基-1-氨甲基環(huán)戊烷合鉑(20號化合物)按與例14的方法進行反應，所不同的是用19號化合物代替7號化合物。將反應溶液靜置3天，沉淀出黃色晶體。過濾，水洗，干燥，得到582毫克20號化合物的晶體。
例16順-2-羥基丙二酸鈉-1-氨基-1-氨甲基環(huán)己烷合鉑(14號化合物)3毫升水中懸浮349毫克由例5-(1)所制得的鉑絡合物，加入333毫克硝酸銀，在室溫下攪拌4小時，然后過濾反應混合物，用水洗滌濾渣。將濾液和清洗液合在一起，將144毫克2-羥基丙二酸在1毫升水中的溶液加入其中，用30%氫氧化鈉水溶液中和至PH為6，然后在室溫下攪拌1小時，再在50°～60℃下攪拌30分鐘，而后用冰冷卻，過濾以收集沉淀，水洗，干燥，得到356毫克順-2-羥基丙二酸-1-氨基-1-氨甲基環(huán)己烷合鉑。
將所得化合物懸浮在15毫升水中，加入0.67毫升1N氫氧化鈉溶液以溶解該化合物。過濾后濃縮濾液并烘干，加入10毫升丙酮。攪拌所得的混合物，再過濾，用丙酮洗滌生成的沉淀，得到288毫克14號化合物。
例17順-雙(氯乙酸)-1-氨基-1-氨甲基環(huán)己烷合鉑(15號化合物)將由例5-(1)中制得的鉑絡合物394毫克、硝酸銀333毫克和6毫升水組成的混合物在室溫下攪拌4小時，然后過濾，用水洗滌濾紙上的沉淀物。將濾液和洗滌液合在一起，接著加入286毫克氯乙酸在1毫升水中的溶液，用30%的氫氧化鈉溶液中和至PH7，再將混合物在室溫下攪拌3小時，在60°～65℃下攪拌1小時，然后用冰冷卻，過濾收集生成的沉淀，水洗，干燥得到357克15號化合物的晶體。將此晶體再溶于36毫升甲醇中并加熱，用活性碳處理，濃縮，用冰冷卻后過濾，再用甲醇洗滌得到的沉淀，得到221毫克白色晶體。
例18順-雙丙酮酸-1-氨基-1-氨甲基環(huán)己烷合鉑(16號化合物)將由例5-(1)中制得的鉑絡合物394毫克，硝酸銀333毫克和6毫升水混合起來，在室溫下攪拌4小時，而后過濾，水洗。將濾液和洗滌液合在一起，通過裝填有Dowexl-8X
陰離子交換樹酯〔OH型，道化學公司(Dow chemical Corp)制造〕的交換柱。在所得水溶液中加入176毫克丙酮酸，讓得到的混合物靜置一夜。將溶液濃縮結(jié)晶，把沉淀物溶解在10毫升乙醇中，然后用冰冷卻溶液，用過濾來收集生成的沉淀，用乙醇洗滌，然后干燥，得到70毫克16號化合物的淺黃色晶體。
例19順-2-乙基丙二酸-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合鉑(9號化合物)將1.70克由例2制備的順-二碘-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合鉑懸浮在8.5毫升水中，再加入1.00克硝酸銀然后將溫度緩慢地升高到50℃，在50°～55℃下將此混合物攪拌30分鐘。等混合物冷卻到室溫后，過濾出碘化銀沉淀。將436毫克2-乙基丙二酸在1.5毫升水中的溶液加入到所得的濾液中，并中和至PH為6，在50°～55℃下攪拌，而后溶液用活性碳處理，將溶液濃縮至體積為5毫升左右，然后用冰冷卻，再過濾以收集沉淀下來的晶體，水洗，干燥，得到828毫克9號化合物的白色晶體。
例20順-2-羥基丙二酸-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合鉑(10號化合物)用例19的方法進行反應，所不同的是，用380毫克羥基丙二酸代替2-乙基丙二酸，生成白色沉淀。用冰冷卻后，過濾以收集沉淀，水洗，干燥，得到317毫克10號化合物的晶體。將濾液濃縮至體積為2毫升左右，又可得到108毫克10號化合物的晶體。將前后兩次得到的晶體溶于12毫升水中，過濾。將36毫升甲醇加入到濾液中，用冰冷卻所得的混合物，然后過濾以收集沉淀出來的結(jié)晶，用甲醇洗滌，而后干燥，得到283毫克純凈的10號化合物。
例21順-2-乙基丙二酸-1-氨基-1-氨甲基環(huán)戊烷合鉑(22號化合物)用例19方法進行反應，所不同的是用1.69克順-二碘-1-氨基-1-氨甲基環(huán)戊烷合鉑代替順-二碘-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合鉑。用活性碳處理反應混合物，然后將其濃縮至體積為10毫升左右，加入60毫升丙酮，待所得混合物冷卻后，再過濾以收集沉淀出來的結(jié)晶體，用丙酮洗滌，得到591毫克22號化合物的白色晶體。
例22順-2-羥基丙二酸-1-氨基-1-氨甲基環(huán)戊烷合鉑(23號化合物)用例20的方法進行反應，所不同的是用1.69克順-二碘-1-氨基-1-氨甲基環(huán)戊烷合鉑代替順-二碘-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合鉑。用冰冷卻后，過濾以收集生成的沉淀，水洗，干燥，得到743毫克淺棕色晶體。將晶體在加熱條件下溶于75毫升水中，用活性碳處理所得的溶液，再將其濃縮至體積為15毫升左右，然后冷卻，過濾以收集沉淀出的晶體，水洗，干燥，得到592毫克23號化合物的白色晶體。
例23順-2-乙基丙二酸-1-氨基-1-氨甲基環(huán)己烷合鉑(17號化合物)。
用例19的方法進行反應，所不同的是用1.73克順-二碘-1-氨基-1-氨甲基環(huán)己烷合鉑代替順-二碘-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合鉑，生成白色沉淀。冷卻后，過濾以收集晶體，用水洗滌，而后干燥，得到645毫克17號化合物的晶體。將所得到的晶體在加熱條件下溶于52毫升水中，所得的溶液用活性碳處理，濃縮溶液至體積為15毫升，冷卻，過濾，水洗，干燥，得到353毫克17號化合物的白色晶體。
例24順-四氯-1-氨基-1-氨甲基環(huán)己烷合鉑(12號化合物)將400毫克順-二氯-1-氨基-1-氨甲基環(huán)己烷合鉑(Ⅱ)懸浮在5毫升水中，在70℃下通入氯氣1小時左右。然后使反應混合物冷卻，過濾以收集沉淀的晶體，水洗，干燥，得到250毫克12號化合物的黃色晶體。
權利要求
1.生產(chǎn)下面通式所示的鉑一二胺絡合物的方法
式中R1′和R2′各自代表含有1～3個碳原子的低級烷基或合在一起代表含有3～6個碳原子的亞烷基，Hal為鹵素原子，并且當R1′和R2′合在一起代表含有5個碳原子的亞烷基時，Hal為不包括氯的鹵素原子，其特征在于該方法包括使通式(式中M1為堿金屬，Hal的定義如上所述)所示的鹵鉑(Ⅱ)酸鹽與通式(式中R1′和R2′的定義如上所述)
所示的二胺起反應。
2.生產(chǎn)下面通式所示的鉑-二胺絡合物的方法
式中R1和R2各自代表含有1～3個碳原子的低級烷基或合在一起代表含有3～6個碳原子的亞烷基，兩個X各自代表鹵素原子，
Cl或者合在一起代表由
所表示的基團，其中R3為低級烷基或由一OM所表示的基團(其中M為能變成一價陽離子的原子或分子)，而且當R1與R2合在一起代表含有5個碳原子的亞烷基時，X為非鹵素基團，其特征在于該方法包括使通式(式中M1為堿金屬，Hal為鹵素原子)所示的鹵鉑(Ⅱ)酸鹽與通式
(式中R1和R2的定義如上所述)所示的二胺起反應，以制得通式
(式中R1、R2以及Hal的定義如上所述)所示的二鹵二胺鉑，用硝酸銀處理所得產(chǎn)物可得到含水絡合物，也可以用強堿型離子交換樹脂進一步處理所得到的化合物，然后使這樣所得到的化合物與下面通式所示的化合物起反應，式中Z為能變成一價或二價陽離子的原子或分子;X的定義如上所述;m為1或2，而且，當X為鹵素原子時Z為原子或分子，但不得為氫原子，當R1和R2合在一起代表含有5個碳原子的亞烷基時X為基團，而不是鹵素原子。
3.按照權項1或2所述的方法，其特征在于M為氫原子，堿金屬或銨。
4.按照權項1或2所述的方法，其特征在于鹵素為氯或碘。
5.按照權項1所述的方法，其特征在于R1′和R2′各自代表甲基或乙基或者合在一起代表含有4個碳原子的亞烷基。
6.按照權項2所述的方法，其特征在于R1和R2各自代表甲基或乙基或合在一起代表含有4或5個碳原子的亞烷基。
7.按照權項1或2所述的方法，其特征在于二胺的用量與鹵鉑(Ⅱ)酸鹽等當量或多些。
8.按照權項2所述的方法，其特征在于硝酸銀的用量與二鹵二胺鉑等當量或少些。
9.按照權項2所述的方法，其特征在于通式(Z)m-X所示的化合物的用量與二鹵二胺鉑等當量或多些。
10.按照權項2所述的方法，其特征在于Z是氫，X是基團，而不是鹵素原子。
11.按照權項2所述的方法，其特征在于Z是堿金屬，X是氯以及Hal是碘。
12.按照權項1或2所述的方法，其特征在于反應是在作為溶劑的水中進行的。
13.生產(chǎn)下面通式所示的鉑-二胺絡合物的方法
式中R1和R3各自代表含有1～3個碳原子的低級烷基或合在一起代表含有3～6個碳原子的亞烷基;Hal是鹵原子;以及y是-OH或鹵素原子，該生產(chǎn)方法的特征在于它包括(1)使通式
(式中R1和R3的定義如上所述，而Hal是鹵素原子)所示的二鹵二胺鉑與過氧化物起反應，以制得反式-二羥基衍生物，即上面第一個通式所示的化合物，其中y是羥基，或者(2)使所得到反式-二羥基衍生物與鹵化氫反應以制得四鹵衍生物，即上面第一個通式所示的化合物，其中y是鹵素，或者(3)使上面第二個通式所示的二鹵二胺鉑與鹵素起反應以制得四鹵衍生物，即上面第一個通式所示的化合物，其中y是鹵素。
14.按照權項13所述的方法，其特征在于所用的過氧化物是過氧化氫。
15.按照權項13所述的方法，其特征在于過氧化物的用量與二鹵二胺鉑用量之比為2至50當量比。
16.按照權項13所述的方法，其特征在于所用的鹵化氫是氯化氫。
17.按照權項13所述的方法，其特征在于鹵化氫的用量與反式-二羥基衍生物等當量或多些。
18.按照權項13所述的方法，其特征在于所用鹵素為氯。
19.按照權項13所述的方法，其特征在于鹵素用量與二鹵二胺鉑用量之比為1至100當量比。
20.按照權項13所述的方法，其特征在于所用的鹵素是氯，R1和R2各自代表甲基或乙基，或合在一起代表含有4或5個碳原子的亞烷基。
21.按照權項13所述的方法，其特征在于反應是在作為溶劑的水中進行的。
專利摘要
公開下式所示新型鉑—二胺絡合物及制備方法。式中，R
文檔編號A61K31/13GK85101113SQ85101113
公開日1987年1月17日 申請日期1985年4月1日
發(fā)明者中山勇彌, 巖田健二, 高橋克俊 申請人:日本化藥株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan