專利名稱:制備苯并噻嗪衍生物的方法
已經(jīng)知道，能阻止鈣離子流入細胞的化合物可以用作治療各種疾病。尤其是人類和其它溫血動物心血管系統(tǒng)疾病的藥劑(例如，參閱R.A珍妮斯和D.J.提格爾的文章《醫(yī)藥化學(xué)雜志》26，775(1983))。
德國專利申請公開說明書2，912，445報導(dǎo)，2-亞甲基-2，3-二氫-三-氧代-1，4-苯并噻嗪1，1-二氧化物可用于防治心血管疾病，特別是心律不齊。
英國專利1，374，283稱，苯并噻嗪衍生物有鎮(zhèn)定，抗抑郁和抗菌的作用。
英國專利1，388，054稱，抗炎劑有著苯并噻嗪結(jié)構(gòu)類似的化合物還可以從《醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志》(J.Med.Chem)1969年12卷290～294頁上找到。
英國專利1，373，537中有氨烷基取代的苯亞甲基-二氫-苯并噻嗪-3(④氫)-酮，并說這類化合物有抗抑郁的作用。
《醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志》1963年6卷214～216頁上提到，取代的2-苯基-1，4-苯并噻嗪-3(④氫)-酮是1，4-二四氫化吡咯-2-丁煥的抑制劑。
最后，《醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志》1973年16卷776-779頁稱，1，4-苯并噻嗪衍生物有潛在的抗高血壓作用。
但是，迄今為止，具有抗鈣作用的苯并噻嗪衍生物尚未披露出來。
本發(fā)明所涉及的Ⅰ式的苯并噻嗪衍生物就有這種作用。
其中，R(1)，R(1)′，R(1)″可以是相同的，也可是不同的，相互獨立，代表氫，C1-C4烷基，C1-C3烷氧基、囟素、硝基、羥基、乙?；虬被?
R(2)代表氫、直鏈或支鏈的C1-C10烷基、直鏈或支鏈的C3-C10烯烴基、苯基(該苯環(huán)上可以有選擇地帶下述取代基中的一個、兩個或三個C1-C4烷基，C1-C3烷氧基、囟素，C1-C2烯化二氧或硝基)，苯基取代的C1-C4烷基(而此苯環(huán)上又可帶下述取代基中的一個、兩個或三個C1-C4烷基，C1-C3烷氧基、囟素、C1-C2烯化二氧或硝基)，C4-C8環(huán)烷基取代的C1-C4烷基或C4-C8環(huán)烷基;
R(3)代表氫，直鏈或支鏈的C1-C10烷基、直鏈或支鏈的C3-C10烯烴基、苯基取代的C1-C4烷基(此苯基上可以帶一個、兩個或三個下述取代基C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、囟素、C1-C2烯化二氧或硝基)、C4-C8環(huán)烷基或C4-C8環(huán)烷基取代的C1-C4烷基;
R(4)和(4)′相同或不同，相互獨立，代表氫、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、囟素、羥基、乙酰氨基或氨基;
R(5)代表氫或C1-C3烷基;
R(6)代表下述基團的部分結(jié)構(gòu)
其中R(7)和R(8)相同或不同，相互獨立，代表氫、C1-C10烷基、C4-C8環(huán)烷基，C4-C8環(huán)烷基取代的C1-C4烷基、苯基取代的C1-C6烷基(此苯基上可以帶一個、兩個或三個下述取代基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、C1-C2烯化二氧、囟素或羥基)、吡啶基取代的C1-C4烷基;
R(9)代表氫、直鏈或支鏈的C1-C10烷基、苯基、苯基取代的C1-C4烷基(此苯基上可被下述基團中的一個、兩個或三個下述所取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2烯化二氧、囟素或羥基)、吡啶基、嘧啶基、C1-C5鏈烷酰基、苯基取代的C1-C4鏈烷?；虮郊柞；?，其苯環(huán)上均可被下述基團中的一個、兩個或三個所取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2烯化二氧、囟素或羥基;
R(10)代表氫、C1-C10烷基、苯基、此苯基上可被下述基團中的一個、兩個或三個下述所取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2烯化二氧、囟素或羥基，或者苯基取代的C1-C4烷基、其苯環(huán)上又可被下述基團中的一個、兩個或三個所取代C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、C1-C2烯化二氧、囟素或羥基;
R(11)代表氫、羥基、C1-C4烷氧基、或與R(12)一起代表一個化學(xué)鍵;
R(12)代表氫，或與R(11)一起代表一個化學(xué)鍵;
此外，Ⅰ式中m代表1、2、3或4n代表0或1;
p代表1、2、3或4X代表一個氧原子或兩個氫原子;
此外，還有Ⅰ式化合物與生理學(xué)上所容許的酸生成的鹽。
較好的Ⅰ式化合物是那樣一些化合物，其中R(1)和R(1)′相同或不同，彼此無關(guān)，代表氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯、溴、硝基或乙酰氨基R(1)″代表氫;
R(2)代表氫、直鏈或支鏈的C1-C6烷基、苯甲基、苯乙基、烯丙基、苯基、4-甲氧苯基、3-甲氧苯基、3，4-亞甲二氧苯基，3，4，5-三甲氧苯基，3，4-二甲氧苯基、環(huán)己烷基甲基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、4-甲氧苯甲基、3，4-二甲氧苯甲基、3，4，5-三甲氧苯甲基或3，4-亞甲二氧苯甲基;
R(3)代表氫、直鏈或支鏈的C1-C6烷基、苯甲基、苯乙基、烯丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基;
R(4)代表氫、甲基、甲氧基、乙氧基、氯硝基、羥基、乙酰氨基或氨基;
R(4)′代表氫;
R(5)代表氫或甲基;
R(6)代表氫下列基團的部分結(jié)構(gòu)
其中R(7)代表氫、甲基、乙基、丙基或異丙基;
R(8)代表氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基乙基、苯基取代的C1-C4烷基(此苯基上可以被下述基團中的一個、兩個或三個所取代C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C2烯化二氧、囟素或羥基)或者吡啶基取代的C1-C4烷基;
R(9)正如前面所定義的相同;
R(10)代表苯基，(此苯環(huán)上可以有選擇地為下列基團中的一個、兩個或三個所取代C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C2烯化二氧，囟素或羥基)或者苯基取代的C1-C4烷基，其苯基上又可帶一個、兩個或三個下述基團C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2烯化二氧、囟素或羥基;
R(11)代表氫和羥基、甲氧基或與R(12)一起代表一個化學(xué)鍵;
R(12)代表氫或與R(11)一起代表一個化學(xué)鍵;
此外，Ⅰ式中m代表1、2或3;
n代表0或1;
p代表1、2或3;
X代表氧或兩個氫原子;
此外，還有Ⅰ式中這些化合物與生理學(xué)上所容許的酸生成的鹽。
更好的Ⅰ式化合物是那樣一些化合物，其中R(1)代表氫、甲基、甲氧基、氟或氯;
R(1)和R(1)″代表氫;
R(2)代表氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基苯甲基、苯乙基、4-甲氧苯基、3-甲氧苯基、3，4-二甲氧苯基、3，4，5-三甲氧苯基、環(huán)己基甲基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、4-甲氧苯甲基，3，4-二甲氧苯甲基，3，4，5-三甲氧苯甲基或3，4-亞甲二氧苯甲基;
R(3)代表氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基苯甲基、苯乙基、烯丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基;
R(4)代表氫、甲氧基、甲基、氯、硝基或羥基;
R(4)′代表氫;
R(5)代表氫;
R(6)代表下列基團的部分結(jié)構(gòu)
其中R(7)代表氫或甲基;
R(8)代表苯基取代的C1-C4烷基，其苯環(huán)上可帶下列基團中的一個、兩個或三個甲基、甲氧基、氯、亞甲二氧基或羥基;
R(9)同前R(10)代表苯基，此苯環(huán)上可帶一個、兩個或三個下列基團甲基、甲氧基、氯、亞甲二氧基或羥基;
R(11)代表氫、羥基、甲氧基或與R(12)一起代表一個化學(xué)鍵R(12)代表氫或與R(11)一起代表一個化學(xué)鍵;
此外，Ⅰ式中m代表1、2或3;
n代表0;
p代表0，1，或2X代表氧;
此外，還有Ⅰ式中這些化合物與生理上容許的酸所生成的鹽。
這類適當(dāng)?shù)乃嵊袩o機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸或硝酸，還有有機酸，諸如二羥丁二酸、羥基丁二酸、2-羥基丙酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丙二酸、草酸、葡萄糖酸、樟腦酸、苯磺酸、乙酸、丙酸或?qū)妆交撬帷?br>特別好的上述Ⅰ式化合物是R(2)是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基或苯基;
R(3)是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基;
R(4)是氫、甲氧基、甲基或氯;
R(6)是下述基團的部分結(jié)構(gòu)
其中R(7)是甲基;
R(8)同前;
R(9)是苯基取代的C1-C4烷基，苯基上可帶一個、兩個或三個下列取代基C1-C2烷氧基，C1-C2烯化二氧或羥基;
m是3;
p是0或1。
還有這些化合物生理學(xué)上容許的鹽。
除非另有說明，否則囟素指的是氯和氟。
Ⅰ式化合物含不對稱碳原子因而可以有對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。本發(fā)明既涉及純凈的同分異構(gòu)體，也涉及其混合物。非對映異構(gòu)體可用通常的方法分離為各組分，例如從適當(dāng)?shù)娜軇┲羞x擇性結(jié)晶或者采用硅膠或氧化鋁填充柱上的色譜分離法。外硝旋化合物也可用常用方法分離為單獨的對映異構(gòu)體，如與光活性的酸象樟腦磺酸或二苯甲酰酒石酸生成鹽，選擇性結(jié)晶，或與適當(dāng)?shù)墓饣钚栽噭┥裳苌锖蠓殖煞菍τ钞悩?gòu)衍生物再加以分解復(fù)原。
本發(fā)明也涉及制備Ⅰ式化合物的方法，包括a)使Ⅱ式和Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc、Ⅲd的一化合物起反應(yīng)
式中R(1)、R(1)′、R(1)″、R(2)、R(3)、R(4)、R(4)′、R(5)、X、m、n定義與Ⅰ式相同，Y為待消除的、可發(fā)生親核取代的基團，特別是指的囟素原子、磺酸基首先是甲磺?；?、、苯磺?；⒓妆交酋；蛉谆酋；?
與Ⅱ式化合物起反應(yīng)的是Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc、或Ⅲd式化合物之一;
式中R(7)、R(8)、R(9)、R(10)、R(11)和R(12)的意義與Ⅰ式相同。在親核取代的條件下，較好的是在極性有機溶劑中，諸如醇中，較好的是甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇或者在低級酮中，較好的是丙酮、甲乙酮;或者在二甲基甲酰胺、二甲亞砜或環(huán)丁砜中;或者在烴類，較好的是在甲苯中。俘獲所產(chǎn)生的酸的輔助堿可有可無，較好的是有碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺、N-乙基嗎啉或吡啶。溫度在0～160℃之間，以20～120℃為好。
或者包括b)讓Ⅳ式的一化合物與Ⅴ式的一化合物起反應(yīng)
式中R(1)、R(1)′、R(1)″、R(2)、R(3)、R(4)、R(4)′和X的定義與Ⅰ式相同;
其中，Z的定義與Ⅱ式中的Y相同，而R(5)、R(6)、R(7)、R(8)、R(9)、R(10)、R(11)、R(12)、m、n和p的定義與Ⅰ式相同。在一種極性的、非質(zhì)子傳遞溶劑諸如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、環(huán)丁砜或N-甲基吡咯啉酮之中，在強堿諸如氫化鈉、氫化鉀、氨基鈉、二異丙基胺鋰、丁基鋰或六甲基二硅氮化鋰的存在下，溫度在-40～+60℃之間(以-10～-30℃為好);或在一種質(zhì)子或非質(zhì)子傳遞極性有機溶劑諸如低級醇如甲醇、乙醇或異丙醇、或者在一低級酮較好的是丙酮或甲乙酮，或者在二甲基甲酰胺并有一較弱的到中等強度的堿諸如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽、或者一種胺如三乙胺、N-乙基嗎啉、N-甲基二異丙基胺或吡啶的存在下，溫度在0～160℃之間(以20～120℃為宜)。
本發(fā)明涉及的Ⅱ式化合物也是新的，是從Ⅵ式中的取代的氨基噻吩制得的。
其中R(1)、R(1)′和R(1)″的意義與Ⅰ式相同。跟Ⅵ式起反應(yīng)的是Ⅶ式中的一個化合物
其中R(4)和R(4)′的意義與Ⅰ式相同，R(13)代表較低級的烷基，R(14)代表在溫和的條件下可以消去的保護基，如甲基、苯基或乙?；?，不用溶劑或在一極性有機溶劑如二甲基甲酰胺中，溫度0～60℃，就獲得了Ⅷ式化合物(類似Ber.Dt.Chem.Ges.30，2389(1897))
接下來的保護基R(14)的消除是在適當(dāng)?shù)臈l件下，例如，對苯甲基可用催化氫化法，對甲基而言可用跟三溴化硼、三甲碘硅烷或吡啶鹽酸鹽反應(yīng)的方法，對乙?；钥捎迷诖既芤褐信c碳酸鉀反應(yīng)的方法。
當(dāng)所用的Ⅵ式化合物之R(2)＝H時，非氫的R(2)基團可以引入Ⅷ式化合物，例如，在堿如碳酸鉀存在下烷基化或在一銅催化劑存在下用囟代芳族化合物芳基化。
在強堿如氫化鈉或氨基鋰存在下用囟代烷烴烷基化，可將R(3)基團引入Ⅷ式。當(dāng)以R(2)等于H的Ⅷ式化合物起始時，這將得到R(2)≠R(3)的Ⅷa式化合物。
當(dāng)所用的Ⅷ式化合物之R(2)＝H時，也可能由R(2)≠R(3)獲得Ⅷa式化合物。
用氫化鋁或乙硼烷還原法，可將這樣得到的、X代表一個氧原子的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲蠿代表兩個氫原子的Ⅳ式化合物。這一還原也可在Ⅷ式化合物的階段進行。
在方案b)所述的條件下，Ⅳ式化合物可接著與Ⅸ式的一種化合物起反應(yīng)
其中，R(5)、m、n和p的意義與Ⅰ式相同，Y的意義與Ⅱ式中相同，Z代表一活潑基團，可以與Y相同或不同，要不就具有同Y一樣的含義以便產(chǎn)生Ⅱ式化合物。
Ⅴ式化合物是用從Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc、Ⅲd化合物本身可知的方法獲得的在方案a)所述的條件下跟Ⅸ式的化合物反應(yīng)。
Ⅶ式中的某些化合物見之于文獻(例如，參閱J.，Med Chem 16，1043(1973))或者按類似的方法，從Ⅹ式中相應(yīng)的取代的苯乙醇酸酯出發(fā)用跟三溴化磷反應(yīng)的辦法獲得。
Ⅹ式化合物是從Ⅺ式中相應(yīng)的苯甲醛經(jīng)由氰化氫制得的，類似于藥物文獻(Arch.Pharm)1975年308卷338頁的方法。
據(jù)本發(fā)明，Ⅰ式化合物存在藥理和生化作用，尤其是抗鈣作用，因而可以用來治療溫血動物由于鈣離子平衡失調(diào)而引起的所有病理學(xué)狀態(tài)。
這些化合物的抗鈣效能可以用排代氚標(biāo)記的乃卻品(nitrendipine)的生化試驗?zāi)Ｐ蛠盹@示。這包括制備一種載有標(biāo)記物的隔離式鈣通道的膜。用試驗物培育好以后，測定上層清液中釋放出來的輻射活性。據(jù)本發(fā)明。在這一模型中，Ⅰ式化合物的IC50值為10-6體積摩爾濃度到10-10體積摩爾濃度。這些化合物中效果最佳者僅次于具有二氫吡啶結(jié)構(gòu)的化合物。Ⅰ式化合物在其它能顯示抗鈣作用的試驗?zāi)Ｐ椭幸彩呛苡行У?，例如分離出來的豚鼠心臟的冠狀動脈血流或分割出來的豚鼠乳頭肌的作用電位。
根據(jù)本發(fā)明，Ⅰ式化合物及其藥理學(xué)上容許的鹽減少流入細胞的鈣離子因而適于治療這類病人的病癥，例如各種形式的心絞痛、心搏過速、心律不齊和高血壓。它們在寬廣的劑量范圍內(nèi)有效。投藥量取決于所要治療的類型、給藥的方式、要治療的哺乳動物的狀況、種類和大小。若為口服給藥，按每公斤體重給Ⅰ式化合物0.01～100毫克將產(chǎn)生令人滿意的結(jié)果，0.1～20毫克較好，尤以0.5～15毫克為佳。對人來說，每天的劑量在10～800毫克之間變化，以20～500毫克較好，一次給藥量可為5～200毫克，尤以5～100毫克為好，一天一至三次為宜。
靜脈和肌肉給藥量是1～300毫克，每天以5～150毫克較好。
本發(fā)明藥理學(xué)上有用的化合物及其鹽類可以用來制造含有有效量的有效物質(zhì)與賦形劑組成的藥物，適于腸胃內(nèi)和腸外給藥。含有效物與稀釋劑如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素或甘氨酸，潤滑劑如硅藻土、滑石、硬脂酸或硬脂酸鹽如鎂鹽或鈣鹽和聚乙烯醇的片劑或膠囊是較合用的。片劑還含粘結(jié)劑，如鎂鋁硅酸鹽、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和(或)聚乙烯基吡咯啉酮、有必要時可加著色劑、增香劑和增甜劑。注射溶液最好是等滲的水溶液或懸淳液，可以消毒，可含助劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、增濕劑、乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽，和(或)緩沖物質(zhì)。據(jù)本發(fā)明的藥物，必要時可含藥理學(xué)上有用的物質(zhì)，并按通常的混料，造粒及加糖衣等步驟制作，有效物含量為0.1%到約75%，以含約1%到約50%為宜。
下述例子意在闡述本發(fā)明，但本發(fā)明決非僅限于這些例子。
實例12，3-二氫-2，4-二甲基-2-[2-[4-[N-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]-N-甲基]氨基]丁氧基]苯基]-苯并噻嗪-3-酮鹽酸鹽a)2-甲氧基苯乙醇酸甲酯65.1克(1克分子)氰化鉀和129.3克2-甲氧苯甲醛與775毫升干燥乙醚混合，在充分冷卻和劇烈攪拌下，滴加2N鹽酸500毫升。分去乙醚混合，在充分冷卻和劇烈攪拌下，滴加2N鹽酸500毫升。分去乙醚相后，加入332.5毫升甲醇。通過氯化氫氣體至溶液飽和為止。產(chǎn)生的沉淀抽吸過濾，用乙醚洗滌后溶于600毫升水中。產(chǎn)生的油狀物用乙醚提取，乙醚相用NaSO干燥并進行濃縮。得109.7克無色油狀物。
b)2-溴代-2-(2-甲氧基苯基)乙酸甲酯146.6毫升(1.57克分子)的三溴化磷滴加到109.7克(0.562克分子)的Z-甲氧基苯乙醇酸中，同時充分冷卻。室溫攪拌3小時后將混合物傾入3N Nal溶液中，用二氯甲烷提取。有機相用水洗滌后，用Na2SO4干燥，濃縮。得140.7克淡黃色油狀標(biāo)題化合物，不經(jīng)純化接著使用。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.5～6.7(m，4H);5.8(S，1H);3.75(S，3H)PPmc)2，3-二氫-2-(2-甲氧苯基)苯并噻嗪-3-酮
50克2-溴代-2-(2-甲氧苯基)乙酸甲酯溶于200毫升干燥二甲基甲酰胺中，在攪拌和冷卻下，滴加鄰氨基噻吩24毫升(0.1929毫克分子)，加熱到室溫，混合物攪拌24小時。抽真空除去溶劑，剩余物跟異丙醚一起研磨后抽吸過濾，得無色結(jié)晶標(biāo)題化合物30.8克，溶點171℃，產(chǎn)率為60%。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.3～6.6(m，8H);4.92(S，1H);3.72(S，3H)PPm元素分析計算(C15H18NO2S) C66.4 H4.8 N5.2實測 C66.6 H4.8 N5.0d)2，3-二氫-2，4-二甲基-2-(2-甲氧基苯基)苯并噻嗪-3-酮將4.8克氫化鈉(50%油中)用己烷洗滌三次以除去油，然后在氮氣流中干燥。將氫化鈉懸浮在40毫升干燥二甲基甲酰胺中后，滴加10克(36.9毫克分子)2，3-二氫-2-(2-甲氧苯基)苯并噻嗪-3-酮在10毫升干燥二甲基甲酰胺中的溶液。攪拌30分鐘后，在冷卻下加入6.8毫升碘甲烷，混合物攪拌2.5小時。將混合物傾到冰上，用CH2Cl2提取。有機相用Na2SO4干燥后濃縮。粗品用硅膠進行色譜法分離，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶3)展開。得無色結(jié)晶之標(biāo)題化合物10.1克，熔點為78℃。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.5～6.5(m，8H);3.77(S，3H);3.15(S，3H);1.83(S，3H)ppm元素分析計算(C17H17NO2S) C68.2 H5.7 N4.6實測 C68.5 H5.7 N4.6e)2，3-二氫-2，4-二甲基-2-(2-羥基苯基)苯并噻嗪-3-酮在0℃下，將5.2毫升三溴化硼溶液(1M在己烷中)加入到1.85克(6.2毫克分子)2，3-二氫-2，4-二甲基-2-(2-甲氧基苯基)苯并噻嗪-3-酮在20毫升無水二氯甲烷的溶液中，室溫下過兩小時后，將混合物傾入水中。沉淀下來的無色固體用乙酸乙酯提取。用MgSO4干燥以后，將溶液濃縮，所以物與異丙醚一起研磨。得到1.45克無色晶體，熔點164～167℃。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.5～6.5(m，9H);3.53(S，3H);1.90(S，3H)ppm計算(C16H15NO2S) C67.3 H5.3 N4.9實測 C66.5 H5.4 N4.9f)2，3-二氫-2，4-二甲基-2-[2-(4-氯代丁氧基)苯基]-苯并噻嗪-3-酮將1.4克(5毫分子)化合物e)與0.58毫升(5毫克分子)1-溴代-4-氯代丁烷和0.97克(7毫克分子)碳酸鉀一起溶解在30毫升甲乙酮中。溶液加熱回流8小時。然后過濾并濃縮，得黃色油狀標(biāo)題化合物2.04克，可不經(jīng)進一步純化而使用。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.4～6.4(m，8H);3.9(t，3H);3.6(t，3H);3.4(S，3H);2.2～1.8(m，4H);1.85(S，3H)ppmg)2，3-二氫-2，4-二甲基-2-[2-(4-N-2-(3，4-二甲氧苯基)乙基-N-甲基]氨基]丁氧基]苯基]苯并噻嗪-3-酮鹽酸鹽2.04克化合物f)和1.37克N-甲基-3，4-二甲氧基苯乙胺與1.38克碳酸鉀一起加熱回流40小時。用乙酸乙酯稀釋后，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮。粗品用230克硅膠進行色譜法分離，用CH2Cl2/CH3OH(15∶1)展開。跟乙酸乙酯/乙醚研磨之后，得熔點為72～75℃之產(chǎn)物1.2克。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.6～6.5(m，11H);3.93(t，3H);3.83(S，6H);3.43(S，3H);3.5～3.0(m，6H)2.87(S，3H)，2.5～1.6(m，4H)1.75(S，3H)ppm
為了轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，將產(chǎn)物溶于丙酮中，加入2.5N的HCl2醇溶液。濃縮后與乙酸乙酯研制，得熔點為147～150℃晶體1.2克。
計算(C31H39ClN2O4S·H2O) C63.2 H7.0 N4.8實測 C63.4 H6.8 N4.7實例22，3-二氫-2，4-二甲基-2-[2-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基-N-甲基]氨基]丙氧基]苯基]苯并噻嗪-3-酮a)2，3-二氫-2，4-二甲基-2-[2-(3-氯代丙氧基)苯基]苯并噻嗪-3-酮3.35克2，3-二氫-2，4-二甲基-2-(2-羥基苯基)苯并噻嗪-3-酮與2.4克(15.27毫克分子)1-溴代-3-氯丙烷和3.25克碳酸鉀一起溶于30毫升甲乙酮加熱回流15小時。將沉淀物抽吸過濾，將濾液濃縮，得4.8克粗產(chǎn)物、靜置結(jié)晶，與己烷一起研制并抽吸過濾，熔點為92℃。
b)2，3-二氫-2，4-二甲基-2-[2-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基-N-甲基]氨基]丙氧基]苯基]苯并噻嗪-3-酮1.45克(4毫克分子)的四實例2a)所得化合物與1.37克N-甲基-3，4-二甲氧基苯乙胺和1.38克碳酸鉀一起加入到30毫升甲苯中，混合物加熱回流40小時。用乙酸乙酯稀釋以后，用水洗滌混合物，用乙酸乙酯再提取一次，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌。在硫酸鈉上干燥后濃縮，在硅膠上用二氯甲烷/甲醇(13∶1)展開進行色譜法分離以后，得油狀標(biāo)題化合物1.16克，產(chǎn)物56%。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.5～6.5(m，11H);3.97(t，3H);3.83(S，6H);3.47(S，3H);2.75(mc，6H)2.4(S，3H);2.1～1.8(m，2H);1.83(S，3H)ppm。
實例32，3-二氫-4-甲基-2-[2-[4-[N-[2-(3，4-二甲氧苯基)-二基-N-甲基]氨基]丁氧基]苯基]-并并噻嗪-3-酮鹽酸鹽a)2，3-二氫-4-甲基-2-(2-甲氧苯基)苯并噻嗪-3-酮5.42克(20毫克分子)2，3-二氫-2-(2-甲氧苯基)苯并噻嗪-3-酮溶于100毫升丙酮中，加入6.9毫升碘甲烷和6.5克碳酸鉀，混合物被加熱回流45小時。過量后，濃縮濾液。產(chǎn)物在與異丙醚研制時結(jié)晶。熔點150～152℃，得5.95克，產(chǎn)率為100%。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.4～6.6(m，8H);5.1(S，1H);3.83(S，3H);3.53(S，3H)ppm。
b)2，3-二氫-4-甲基-2-(2-羥基苯基)苯并噻嗪-3-酮取5.8克(20.4毫克分子)實例3a)所得化合物溶于無水二氯甲烷中，在0℃下，滴加21.6毫升三溴化硼溶液(在己烷中，濃度為1M)。室溫保持2小時后，將混合物傾入300毫升冰水中，分離開有機相、水相再用二氯甲烷提取兩次。有機相加到一起，用濃度為3%的NaHCO溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。與乙醚一起研制所得的粗晶體用甲苯重結(jié)晶。得本標(biāo)題化合物4.3克，熔點162～164℃。
1H-NMR(CDCl3)δ＝8.08(S，1H);7.6～6.6(m，8H);4.97(S，1H);3.49(S，3H)ppm。
計算(C15H13NO2S) C66.4 H4.8 N5.2實測 C66.4 H4.6 N5.1c)2，3-二氫-4-甲基-2-[2-(4-溴代丁氧基)苯基]苯并噻嗪-3-酮4.3克(15.9毫克分子)實例3b)所得化合物與10.28克(47.6毫克分子)1.4-二溴丁烷和2.7克(20毫克分子)碳酸鉀一起在80毫升甲乙酮中加熱回流15小時。吸濾分開沉淀物以后，將溶液濃縮。剩余物在硅膠上用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶3)展開進行色譜法分離。得4.8克本標(biāo)題化合物，產(chǎn)率74%，與乙酸乙酯/異丙醚一起研制時結(jié)晶，熔點93℃。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.4～6.6(m，8H);5.05(S，1H)4.1～3.9(m，2H);3.50(S，3H);3.6～3.3(m，2H)2.4～1.8(m，4H)ppm。
計算(C19H20BrNO2S) C56.2 H5.0 N3.5實測 C56.1 H4.9 N3.4d)2，3-二氫-4-甲基-2-[2-[4-[N-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基-N-甲基]氨基]丁氧基]苯基]并噻嗪-3-酮草酸鹽1.2克(2.95毫克分子)實例3c)所得化合物與0.9克(5毫克分子)N-甲基3，4二甲氧基苯乙胺和0.83克(6毫克分子)碳酸鉀一起在20毫升異丙醇加熱回流15小時。過濾分開沉淀物以后。濾液加以濃縮，粗品在硅膠上用二氯甲烷/環(huán)己烷(10∶1)進行色譜法分離。得游離堿狀態(tài)之本標(biāo)題化合物1.4克，產(chǎn)率為91%。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.4～6.6(m，11H)5.08(S，1H);4.02(t，3H);3.85～3.83(2S，6H);3.54(S、3H);3.0～2.4(m，6H);2.33(S，3H);2.0～1.5(m，4H)ppm為了轉(zhuǎn)化成草酸鹽，將產(chǎn)物溶于丙酮中，加入草酸乙醇溶液10毫升，將混合物濃縮，用丙酮揮發(fā)兩次，然后于乙酸乙酯中靜置。得熔點為92～93℃之晶體1.26克)。
實例42，3-二氫-4-苯基-2-[2-[4-[N-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基-N-甲基]氨基]丁氧基]苯基]-苯并噻嗪-3-酮鹽酸鹽a)2，3-二氫-4-苯基-2-(2-甲氧苯基)苯并噻嗪-3-酮2.7克2，3-二氫-2-(2-甲氧苯基)苯并噻嗪-3-酮與1.2克乙酸鉀，6克碘代苯和載于氧化鋁上作催化劑的銅一起置于80毫升1，3，5-三甲苯中，加熱至160℃保持6小時，反應(yīng)器上接一分水器，其中裝2克氧化鋇和5克硅膠。過濾以后，濾渣用稀氨水洗滌，將濾液濃縮，在100克硅膠上用異丙醚進行色譜法分離。得2.6克粗產(chǎn)物，在異丙醚和少量丙酮中結(jié)晶。熔點133℃。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.6～6.5(m，13H);5.27(S，1H);3.87(S，3H)ppm計算(C21H17NO2S) C72.6 H4.9 N4.0實測 C72.8 H5.0 N4.4b)2，3-二氫-4-苯基-2-(2-羥苯基)苯并噻嗪-3-酮2.9克(8.4毫克分子)實例4a)所得化合物溶于30毫升干燥二氯甲烷中，在0℃下滴加8.4毫升三溴化硼溶液(在己烷中，濃度為1M)。室溫下經(jīng)2小時后，再加8.4毫升三溴化硼溶液。又經(jīng)30分鐘后，將此深紅色溶液傾入冰水中，混合物被攪拌30分鐘后用二氯甲烷提取3次，用MgSO4干燥后，將溶液濃縮，剩余物與異丙醚一起研制。生成的黃色晶體于甲苯中重結(jié)晶，得淺黃色標(biāo)題化合物1.85克，熔點165～168℃。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.6～6.3(m，14H);5.09(S，1H)ppm。
計算(C20H15NO2S) C72.0 H4.5 N4.2實測 C72.4 H4.6 N4.0c)2，3-二氫-4-苯基-2-[2-(4-氯代丁氧基)苯基]-苯并噻嗪-3-酮1.75克(5.3毫克分子)實例4b)所得化合物與1.37克(8毫克分子)1-溴-4-氯代丁烷和1.66克碳酸鉀一起置于30毫升甲乙酮中，加熱回流10小時，過濾分去該沉淀物后濃縮濾液。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯在30克硅膠上過濾，得油狀標(biāo)題化合物2.3克。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.6～6.5(m，13H);5.22(S，1H);4.2～3.9(m，2H);3.8～3.4(m，2H);2.4～1.6(m，4H)ppm
d)2，3-二氫-4-苯基-2-[2-[4-[N-12-(3，4-二甲氧苯基)乙基-N-甲基]氨基]丁氧基]苯基]-苯并噻嗪-3-酮鹽酸鹽1.15克(2.71毫克分子)例4c)所得化合物與0.78克(4毫克分子)N-甲基-3.4-二甲基苯乙胺和0.83(6毫克分子)碳酸鉀一起置于20毫升異丙醇中加熱回流40小時。過濾分去該沉淀物以后，濃縮濾液，用二氯甲烷/甲醇(15∶1)在硅膠上色譜分離，得黃色油狀游離堿0.75克，產(chǎn)率47%。重新溶于丙酮中，加入2.5NHCl乙醇液2毫升。濃縮后，剩余物與丙酮/乙醚一起研制，得熔點為192～195℃之無色晶體0.5克。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.6～6.5(m，13H);5.20(S，1H);4.15～3.9(m，2H);3.83(S，6H);2.9～2.5(m，6H);2.4(S，3H)2.0～1.6(m，4H)ppm(游離堿態(tài))計算(C35H39ClN2O4S) C67.9 H6.4 N4.5實測 C67.5 H6.4 N3.8實例52，3-二氫-2，4-二甲基-2-[2-[4-[4-[2-(3，4，5-三甲氧苯基]乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]苯并噻嗪-3-酮順丁烯二酸氫鹽1.5克(4毫克分子)例1f)所得化合物與1.12克(4毫克分子)3，4，5-三甲氧苯基乙基哌嗪一起于120℃加熱4小時。生成的油狀物溶于乙酸乙酯/1NNaOH中，混合物用乙酸乙酯提取兩次，有機相用硫酸鈉干燥后濃縮，粗產(chǎn)物在硅膠上用二氯乙烷/甲醇(12∶1)展開進行色譜分離。產(chǎn)生的油狀物(0.6克)于乙酸乙酯/乙醚中靜置結(jié)晶，熔點176～179℃。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.6～6.5(m，8H);6.44(S，2H);4.1～3.9(m，2H);3.83+3.80(2S，9H);3.47(S，3H);3.4～2.7(m，4H);2.5-1.7(m，4H);1.77(S，3H)ppm。
將此游離堿溶于二氯甲烷中，加入120毫克順丁烯二酸(溶在10毫升丙酮中)后將溶液濃縮，剩余物溶于丙酮中。吸濾分得固體。熔點158～160℃。
實例62，3-二氫-2，4-二甲基-2-[2-[3-[4-[2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丙氧基]苯基]苯并噻嗪-3-酮順丁烯二酸氫鹽1.45克(4毫克分子)實例2a)所得化合物與1.12克(4毫克分子)3，4，5-三甲氧苯基乙基哌嗪一起于120℃加熱4小時，經(jīng)實例5一樣的處理后，得0.5克油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.6～6.5(m，8H);6.43(S，2H);4.1～3.9(m，2H);3.83+3.80(2S，9H);3.47(S，3H);3.2-2.5(m，14H);2.4-2.0(m，2H);1.80(S，9H)ppm溶于二氯甲烷后，加入193毫克順丁烯二酸(溶于10毫升丙酮中)，混合物用丙酮濃縮兩次，剩余物導(dǎo)入丙酮/乙醚中，最后吸濾得無色晶體，熔點157～159℃。
實例72，3-二氫-4-苯基-2-[2-[4-[4-[2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]苯并噻嗪-3-酮順丁烯二酸氫鹽1.15克實例4c化合物與0.84克3，4，5-三甲氧苯基乙基哌嗪和0.6克碳酸鉀一起置于15毫升異丙醇中，將其加熱回流48小時。過濾分開該沉淀物，用二氯甲烷洗滌該沉淀物，將濾液濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇(10∶1)進行色譜分離，得無色油狀物0.8克。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.5～6.5(m，13H);6.43(S，2H);5.30(S，1H);4.05(t，2H);3.85+3.83(2S，9H);2.9～2.2(m，14H);2.0～1.6(m，4H)ppm
為了轉(zhuǎn)化為順丁烯二酸鹽，將產(chǎn)物溶于二氯甲烷中，加入280毫克順丁烯二酸(溶于10毫升丙酮中)，將混合物濃縮，剩余物與丙酮一起研制，得熔點為149～150℃無色晶體。
計算(C47H53N3O13S) C62.7 H5.9 N4.7實測 C62.6 H5.9 N4.9實例82，3-二氫-2，4-二甲基-2-[3-[4-[N-[3-(3，4-二甲氧苯基)-1-甲基丙基-N-甲基]氨基]-丙氧基]苯基]苯并噻嗪-3-酮1.6克實例2a化合物與0.99克N，1-二甲基-3，4-二甲氧苯丙基胺和0.6毫升N-乙基嗎啉于20毫升二甲基甲酰胺中100℃加熱15小時，混合物用水和二氯甲烷稀釋，用二氯甲烷提取兩次。有機相加到一起用水洗滌五次后用硫酸鈉干燥，濃縮。在硅膠上用二氯甲烷/甲醇(10∶1)進行色譜分離得0.57克淡黃色樹脂狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.5～6.5(m，11H);3.99(t，3H);3.83(S，6H);3.43(S，3H);3.1-2.0(m，5H);2.4(S，3H);1.80(S，3H);1.10+1.08(2d，3H)ppm。
實例92，3-二氫-2，4-二甲基-2-[2-[4-[N-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基-N-甲基]氨基]丁氧基]苯基]-苯并噻嗪-3-酮鹽酸鹽1.4克(5毫克分子)實例1e)所得化合物與1.42克(5毫克分子)4-氯代-N-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基-N-甲基]-丁基胺和0.97克(7毫克分子)的碳酸鉀一起于20毫升異丙醇中加熱回流18小時。常規(guī)處理之后接著按例1g)的方法處理。所得產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)與例1g)化合物的相同。
實例10
2，3-二氫-2，4-二甲基-2-[2-[4-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]-苯并噻嗪-3-酮順丁烯二酸氫鹽1.4克(5毫克分子)實例1e)所得化合物與1.85克(5毫克分子)N1-[2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基]-N2-4氯代-1-丁基哌嗪和0.97克(7毫克分子)碳酸鉀一起加熱回流14小時。常規(guī)處理及按實例5所述色譜分離后即得本標(biāo)題化合物，其物理數(shù)據(jù)與實例5中的相同。
用適當(dāng)?shù)脑虾驮噭?，下述各表所列的化合物可按?至例10所述的方法獲得。
(見附圖表件)例128(-)-2，3-二氫-2，4-二甲基-2-[2-[4-[4-[2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]-苯并噻嗪-3-酮二鹽酸鹽a)2，3-二氫-2，4-二甲基-2-(3-乙氧羰基)丙氧苯基苯并噻嗪-3-酮4.4克(90.5毫克分子)氫化鈉懸浮于200毫升無水二甲基甲酰胺中，加入17.2克(60.3毫克分子)實例1e)所得化合物后，將混合物攪拌30分鐘，然后在0℃下加入10.3毫升(66.4毫克分子)4-溴代丁酸乙酯。室溫攪拌7小時后，將混合物傾到水上用二氯甲烷提取。有機相用水洗滌四次后用硫酸鈉干燥、濃縮。在1公斤硅膠上用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶3)作流動相進行色譜分離，得19.4克無色油狀物。
1H-NMR(CDCl)δ＝1.15(t，3H);1.75(S，3H)1.9～3.0(m，4H);3.35(S，3H);3.9(q，2H);4.1(t，2H);6.4-7.4(m，8H)ppm。
b)2，3-二氫-2，4-二甲基-2-(3-羧基丙氧基)苯基苯并噻嗪-3-酮36.3毫升2N NaOH加入19.4克(48毫克分子)實例128a)所得化合物中，該混合物用乙醇稀釋直至得到澄清溶液為止。溶液室溫攪拌2.5小時，蒸去乙醇，剩余物用2N鹽酸酸化。用乙酸乙酯提取，硫酸鈉干燥、濃縮，得16.2克無色晶體。
c)(-)-2，3-二氫-2，4-二甲基-2-(3-羧基丙氧基)-苯基苯并噻嗪-3-酮9克(24.2毫克分子)外消旋羧酸[即實例128b)化合物]和10.4克(24.2毫克分子)番木鱉堿溶于約50毫升丙酮中，加水至溶液剛開始變濁為止，溶液放置高壓然后吸濾。生成的鹽于丙酮/水中重結(jié)晶直至比旋為-158度為止(c＝0.99，甲醇)，4.1克這種鹽溶于60毫升熱水中，加入7毫升1NKOH。3小時后，吸濾除去沉淀下來的番木鱉堿，濾液用5N鹽酸酸化，用二氯甲烷提取，有機相用硫酸鎂干燥后濃縮。與異丙醚研制以后得2.05克無色晶體，比旋[α]20b＝-245度(c＝1，甲醇)。
d)(-)-2，3-二氫-2，4-二甲基-2-[2-(4-羥基)丁氧基]-苯基苯并噻嗪-3-酮2.05克(5.5毫克分子)例128c)所得化合物與0.71克(7毫克分子)三乙胺一起溶于5毫升甲苯中。滴加0.66克(7毫克分子)一氯甲酸甲酯在30毫升乙醚中的溶液，然后溶液加熱回流4小時，熱過濾濃縮后剩余物溶于10毫升四氫呋喃中，溶液滴加至0.6克硼氫化鈉在10毫升無水四氫呋喃中的懸浮液中。室溫攪拌12小時后，將混合物用1N鹽酸酸化，真空除去四氫呋喃后，剩余物移入乙酸乙酯/水中，用乙酸乙酯抽提有機溶液用飽和氯化鈉溶液洗滌并在硫酸鎂上干燥。濃縮以后，剩余物在硅膠上用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶1)進行色譜分離。得熔點為88～91℃無色晶體0.7克[α]20b＝-302度(C＝1，甲醇)。
e)(-)-2，3-二氫-2，4-二甲基-2-[2-(4-甲磺酰氧)丁氧基]苯基苯并噻嗪-3-酮0.7克(1.96毫克分子)實例128d)所得化合物首先與0.3克(0.275毫克分子)三乙胺一起加入10毫升四氫呋喃中。在0℃下，滴加0.22克(1.96毫克分子)甲磺酰氯。室溫經(jīng)4小時后，混合物傾入1N鹽酸中，用乙酸乙酯提取，有機相用硫酸鎂干燥后濃縮，得1.05克無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.2(t，3H);1.77(s，3H);1.7～2.2(m，4H);2.9(s，3H);3.38(s，3H);3.8～4.4(m，4H);6.4～7.3(m，8H)ppmf)(-)-2，3-二氫-2，4-二甲基-2-[2-[4-[4-[2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]苯并噻嗪-3-酮二鹽酸鹽1.05克實例128e)的甲磺酸酯與0.63克2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基哌嗪、0.5克碳酸鉀和0.4克碘化鈉一起于20毫升異丙醇中加熱回流9小時。冷卻后，混合物抽吸過濾，濃縮濾液。在硅膠上用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作流動相進行色譜分離，得0.68克無色油狀物，[α]20D＝-114.5度(C＝0.496，甲醇)。
為了轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，將產(chǎn)物移入丙酮中，溶液用2.5N HCl乙醇溶液酸化后濃縮，剩余物移入丙酮、吸濾。得無色結(jié)晶0.7克，熔點241～144℃(有分解)，[α]20D＝-130度(C＝0.4，甲醇)。
實例129(+)-2，3-二氫-2，4-二甲基-2-[2-[4-[4-[2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]苯并噻嗪-3-酮二鹽酸鹽a)2，3-二氫-2，4-二甲基-2-(2-羥苯基)苯并噻嗪-3-酮(1S)-莰-2-酮-1-羧酸酯5.3克(25.7毫克分子)的(1S)-莰-2-酮-1-羰酰氯加入到溶于70毫升吡啶中的5克(17.5毫克分子)實例1e)化合物中。加入1克4-二甲氨基吡啶以后，混合物室溫攪拌48小時。溶液傾入1升飽和草酸溶液中，混合物用乙酸乙酯提取3次。有機相加到一起用飽和NaCl溶液洗滌，在硫磺鈉上干燥，濃縮。兩個同分異構(gòu)體在1公斤硅膠上用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶4)分離開來。
異構(gòu)體1∶保留值Rf＝0.18
熔點 178～181℃[α]20D＝+299度(C＝0.98，CH2Cl2中)2.8克異構(gòu)體2保留值Rf＝0.15熔點159℃[α]20D＝-302.5度(C＝1.026，CH2Cl2中)2.2克b)(+)-2，3-二氫-2，4-二甲基-2-(2-羥基苯基)苯并噻嗪-3-酮0.5克氫化鈉溶于40毫升甲醇中，加入2克(4.45毫克分子)實例129a)所得異構(gòu)體1。回流3小時后，混合物傾入200毫升1N鹽酸上，用乙酸乙酯提取3次，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥，濃縮。于乙酸乙酯中結(jié)晶得1.25克無色晶體，熔點182～184℃，[α]20D＝+351度(C＝0.62，CH2Cl2中)。
c)(+)-2，3-二氫-2，4-二甲基-2-[2-(4-溴代丁氧基)苯基]苯并噻嗪-3-酮1.25克實例129b)所得化合物與2.85克1，4-二溴丁烷和1.4克碳酸鉀一起于50毫升2-丁酮中加熱回流3小時。過濾后濃縮濾液，高真空除去過量的二溴丁烷。
d)(+)-2，3-二氫-2，4-二甲基-2-[2-[4-[4-[2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]苯并噻嗪-3-酮二鹽酸鹽1.85克實例129c)所得化合物與2.0克2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基哌嗪按實例128f)指明的方法反應(yīng)。得1.55克無色晶體本標(biāo)題化合物，熔點237～240℃，[α]20D＝+119.5度(C＝0.41，甲醇中)實例1302，3-二氫-2-甲基-2-[2-[4-[4-[2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]苯并噻嗪-3-酮二鹽酸鹽
a)2，3-二氫-2-乙基-4-甲基-2-(2-甲氧苯基)苯并噻嗪-3-酮二鹽酸鹽0.35克氫化鈉(油中50%)用己烷洗兩次并懸浮于10毫升二甲基甲酰胺中，加入1.55/克實例3a)所得化合物，將混合物攪拌20分鐘。然后在室溫下滴加1.27克碘乙烷。3小時后將溶液傾到水中，混合物乙酸乙酯提取三次，加到一起的有機相用水洗五次，用硫酸鎂干燥后濃縮。與異丙醚一起研制得1.35克晶體，熔點98℃。
b)2，3-二氫-2-乙基-4-甲基-2-(2-羥苯基)苯并噻嗪-3-酮1.35克(4.3毫克分子)實例130a)所得化合物與三溴化硼按例1e)中所述方法反應(yīng)。得1.1克無色晶體，熔點165～168℃。
c)2，3-二氫-2-乙基-4-甲基-2-[2-[4-[4-[2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]苯并噻嗪-3-酮二鹽酸鹽1.1克實例130b)所得化合物與2.38克1，4-二溴丁烷實例3c)所述方法反應(yīng)。得1.68克溴化物，可不經(jīng)純化接著反應(yīng)。取0.83克(1.91毫克分子)與0.8克2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基哌嗪和0.7克碳酸鉀按實例129f)所述方法反應(yīng)。得0.75克無色晶體，熔點220～230℃。
實例1312，3-二氫-2-乙基-4-甲基-2-[2-[4-[4-[2-(3，4，5-二甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]苯并噻嗪-3-酮二鹽酸鹽與實例130c)所述方法類似，將0.83克實例130b)所得化合物首先與1，4-二溴丁烷然后與0.72克(2.87毫克分子)2-(3，5-二甲氧苯基)乙基哌嗪反應(yīng)。得0.43克無色晶體，熔點216～218℃。
實例1322，3-二氫-2-異丙基-4-甲基-2-[2-[4-[4-[2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]苯并噻嗪-3-酮二鹽酸鹽a)2，3-二氫-2-異丙基-4-甲基-2-(2-甲氧苯基)苯并噻嗪-3-酮0.35克(7.6毫克分子)NaH(油中，50%)用己烷洗兩次后懸浮于15毫升二甲基甲酰胺中，加入1.55克2，3-二氫-4-甲基-2-(2-甲氧苯基)苯并噻嗪-3-酮。30分鐘后，室溫下加入1.29克(7.6毫克分子)2-碘丙烷，將混合物繼續(xù)攪拌3小時。下文分配在乙酸乙酯和水之間，有機相用水和飽和NaCl溶液洗滌5次后用MgSO4干燥。標(biāo)題化合物在與異丙醚研制時結(jié)晶出來，熔點121℃。
b)2，3-二氫-2-異丙基-4-甲基-2-(2-羥苯基)苯并噻嗪-3-酮1.35克實例132a)所得化合物溶于20毫升二氯乙烷中，滴加5毫升三溴化硼的己烷溶液(1M)，攪拌3小時后，混合物傾到150毫升水中，用CH2Cl2提取，MgSO4干燥。濃縮后剩余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得0.75克無色晶體，熔點189～192℃。
c)2，3-二氫-2-異丙基-4-甲基-2-[2-(4-溴代丁氧基)苯基]苯并噻嗪-3-酮0.83克實例132b)所得化合物與1.72克1，4-二溴丁烷和1克碳酸鉀一起于20毫升甲醚丙酮(即甲氧基丙酮)中加熱回流4小時，過濾后濃縮濾液，于異丙醚中重結(jié)晶，得1.19克無色晶體，熔點84～87℃。
d)2，3-二氫-2-異丙基-4-甲基-2-[2-[4-[4-[2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]苯并噻嗪-3-酮二鹽酸鹽已制得的例132c)化合物1.19克2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基哌嗪按實例128f)中所指明的類似步驟反應(yīng)，得無色晶體0.75克，熔點235～238℃。
實例1332，3-二氫-2，4-二甲基-2-[3-甲氧基-2-[4-[4-[2-(3，4，5-二甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]苯并噻嗪-3-酮二鹽酸鹽a)2-芐氧基-3-甲氧基苯甲醛50克(0.3克分子)3-甲氧基水楊醛與51.3克(0.3克分子)芐基溴和48.4克碳酸鉀一起于300毫升丙酮中加熱回流3小時。過濾后將濾液濃縮，得71.8克標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.78(s，3H);5.04(s，2H);6.5～7.3(m，3H);7.17(s，5H);10.0(s，1H)ppmb)2-芐氧基-3-甲氧基苯甲醛氰醇71.8克實例133a)所得化合物在蒸汽浴上與125毫升亞硫酸氫鈉溶液和15毫升乙醇一起加熱。加200毫升乙醇和200毫升丙醚至溶液中，將該混合物攪拌3小時。沉淀下來的亞硫酸氫鈉的加成化合物抽吸過濾后在空氣中干燥，再溶于200毫升水中后，在0℃并攪拌下滴加32.5克氰化鉀在125毫升水中的溶液。兩小時后，將固體抽吸過濾，用水洗滌，然后從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶。得51克無色晶體，溶點89-91℃。
c)2-芐氧基-3-甲氧基扁桃酸乙酯5毫升無水乙醇和50毫升HCl的飽和乙醚加到5克實例133b)所得化合物中，混合物在5℃靜置24小時。加水至黃色溶液中，所得混合物攪拌1小時，分離開來的乙醚相用MgSO4干燥，然后濃縮。在硅膠填充柱上用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶4)作流動相進行色譜分離，得油狀標(biāo)題化合物3.75克。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.05(t，3H);3.7(s，3H);4.05(q，3H);4.95(s，2H);5.3(s，1H);6.6～6.9(m，3H);7.0～7.5(m，5H)ppmd)2-芐氧基-3-甲氧基-0-甲磺酰扁桃酸乙酯3.75克實例133c)所得化合物與3.5毫升三乙胺一起溶于20毫升二氯甲烷中。在-10℃下滴加1.1毫升甲磺酰氯。加熱至室溫后將混合物繼續(xù)攪拌90分鐘然后傾入2N鹽酸中，將兩相分開，水相用二氯甲烷再提取一次，有機相用MgSO4干燥后濃縮，得油狀的本標(biāo)題化合物4.7克1H-NMR(CDCl3)δ＝1.1(t，3H);2.9(s，3H);4.1(q，2H);5.0(s，2H);6.17(s，1H);6.88(s，3H);7.0～7.4(m，5H)ppme)2，3-二氫-2-(2-芐氧基-3-甲氧苯基)苯并噻嗪-3-酮4.7克實例133d)所得的甲磺酸酯與1.53克2-氨基噻吩溶于30毫升二甲基甲酰胺中，室溫下攪拌18小時后在80℃攪拌2小時，產(chǎn)物傾到200毫升1N鹽酸中，混合物用乙酸乙酯提取所得有機相用水洗滌后，用MgSO4干燥后濃縮。標(biāo)題化合物從乙酸乙酯/乙醚中結(jié)晶出來得1.9克，熔點151～153℃。
f)2，3-二氫-2，4-二甲基-2-(2-芐氧基-3-甲氧苯基)苯并噻嗪-3-酮1.9克實例133e)所得化合物加到0.8克已用己烷洗過并懸浮于15毫升二甲基甲酰胺內(nèi)的氫化鈉中。攪拌30分鐘后，加入1.25毫升碘甲烷，混合物攪拌2小時后傾入1N鹽酸中，用乙酸乙酯提取，有機相用水洗滌后用MgSO4干燥，得黃色油狀本標(biāo)題化合物1.95克。
g)2，3-二氫-2，4-二甲基-2-(2-羥基-3-甲氧苯基)苯并噻嗪-3-酮1.95克實例133f)所得化合物溶于20毫升乙醇和3毫升2.5N HCl乙醇溶液中，在氫氣壓為1巴下用Pd/c催化加氫。在硅膠填充柱上用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶2)作流動相進行色譜分離，得0.35克本標(biāo)題化合物，熔點153℃。
h)2，3-二氫-2，4-二甲基-2-[3-甲氧基-2-[4-[4-[2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]苯并噻嗪-3-酮二鹽酸鹽0.35克實例133g)所得化合物按例130c)所述相類似的方法首先與0.48克1，4-二溴丁烷然后與0.84克2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基哌嗪反應(yīng)。得0.6克無色結(jié)晶本標(biāo)題化合物，溶點183～185℃。
實例1342，3-二氫-2，4-二甲基-2-[4-甲氧基-2-[4-[4-[2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]苯并噻嗪-3-酮二鹽酸鹽以4-甲氧基水楊醛為原料、按類似于實例133a)到133h)所述的方法制備。
1H-NMR(游離堿態(tài)，CDCl3)δ＝1.5～2.0(m，7H);2.3～2.9(m，14H);3.5(s，3H);3.7(s，3H);3.8(s，6H);3.9(t，3H);6.4(s，2H);6.4～7.4(m，9H)ppm實例1352，3-二氫-2，4-二甲基-2-[5-甲氧基-2-[4-[4-[2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]苯并噻嗪-3-酮二鹽酸鹽以5-甲氧基水楊醛為原料、按類似于實例133a)到133h)中所述的方法制得，熔點216℃。
1H-NMR(游離堿態(tài)，CDCl3)δ＝1.5～2.0(m，7H)2.3～2.9(m，14H);3.58(s，3H);3.67(s，3H);3.8(s，6H);3.9(t，3H);6.4(s，2H);6.4～7.4(m，9H)ppm。
實例1362，3-二氫-2，4-二甲基-2-[5-氯代-2-[4-[4-[2-(3，4，5-二甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]苯并噻嗪-3-酮二鹽酸鹽a)5-氯代水楊醛64.25克(0.5克分子)對-氯酚和5克(0.2克分子)三辛胺溶于100毫升甲苯中，在氮氣保護下，于0℃滴加13克四氯化錫。在室溫下20分鐘后，加入33克干燥的多聚甲醛?；旌衔镌?00℃加熱5小時。冷卻后將混合物傾入2.5升水中，混合物用鹽酸酸化至PH等于2后，用乙醚提取。乙醚相用飽和氯化鈉溶液洗滌并用Na2SO4干燥后加以濃縮。在硅膠填充柱上用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶6)進行色譜分離得24克本標(biāo)題化合物，熔點99℃。
b)5-氯代-2-甲氧基苯甲醛
4.3克5-氯代水楊醛與7.8克碘甲烷和5.7克碳酸鉀一起溶于100毫升丙酮中，加熱回流1小時。過濾后將濾液濃縮。得油狀的本標(biāo)題化合物4.6克。
c)5-氯代-2-甲氧基扁桃酸甲酯以4.6克5-氯代-2-甲氧基扁桃酸甲酯為原料，按例1a)中所述的方法制備，得無色油狀物2.8克。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.64(s，3H);3.74(s，2H);5.22(s，1H);6.6～7.2(m，3H)ppmd)5-氯代-2-甲氧基-0-甲磺酰扁桃酸甲酯從2.8克實例136c)所得化合物為原料，按實例133d)所述方法與1.37克甲磺酰氯反應(yīng)制備，得3.4克油狀本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.08(s，3H);3.7(s，3H);3.78(s，3H);6.1(s，1H);6.6～7.3(m，3H)ppme)2，3-二氫-2-(5-氯代-2-甲氧苯基)苯并噻嗪-3-酮以3.4克實例136d)所得化合物與1.56克2-氨基噻嗪配為原料，按實例133e)所述方法制得2.5克淺黃色結(jié)晶本標(biāo)題化合物。
f)2，3-二氫-2，4-二甲基-2-(5-氯代-2-甲氧苯基)苯并噻嗪-3-酮以2.5克實例136e)所得化合物與1.5毫升碘甲烷按實例1d)所述方法用烷基化方法進行制備。得熔點為96℃的無色結(jié)晶2.33克。
g)2，3-二氫-2，4-二甲基-2-(5-氯代-2-羥基苯基)苯并噻嗪-3-酮以2.33克實例136f)所得化合物為原料，按例1e)所述方法進行制備。得2.1克無色結(jié)晶的本標(biāo)題化合物，熔點211℃。
h)2，3-二氫-2，4-二甲基-2-[2-(4-溴代丁氧基)-5-氯代苯基]苯并噻嗪-3-酮以2.1克實例136g)所得化合物與1，4-二溴丁烷為原料按實例3c)所述方法進行制備。得淡黃色油狀本標(biāo)題化合物2.9克。
i)2，3-二氫-2，4-二甲基-2-[5-氯代-2-[4-[4-[2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]苯并噻嗪-3-酮二鹽酸鹽以1.5實例136h)所得化合物與1.01克2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基哌嗪為原料，按實例129d)所述方法進行制備，得熔點246℃的無色結(jié)晶1.37克。
實例1372，3-二氫-2，4-二甲基-2-[5-氯代-2-[4-[4-[2-(3，5-二甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]苯并噻嗪-3-酮二鹽酸鹽以1.4克實例136h)所得化合物與0.9克2-(3，5-二甲氧苯基)乙基哌嗪為原料按實例129d)所述方法進行制備，得熔點為208℃的無色結(jié)晶0.9克。
實例1382，3-二氫-2，4-二甲基-2-[5-甲基-2-[4-[4-[2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]苯并噻嗪-二鹽酸鹽以對-甲酚和適當(dāng)?shù)脑噭樵?，按類似于實?36a)到實例136i)所述方法進行制備，得無色結(jié)晶的本標(biāo)題化合物，熔點238℃(部分分解)。
實例1392，3-二氫-2，4-二甲基-2-[5-甲基-2-[4-[4-[2-(3，5-二甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]苯并噻嗪-3-酮二鹽酸鹽以對-甲酚和適當(dāng)?shù)脑噭樵?，按類似于實?36a)到實例136h)所述方法進行制備，得無色結(jié)晶的本標(biāo)題化合物，熔點228℃。
實例1402，3-二氫-2，4-二甲基-2-[5-氟代-2-[4-[4-[2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]苯并噻嗪-3-酮二鹽酸鹽以4-氟酚為原料，按類似于實例136a)到實例136i)中所述的方法制備。
實例1412，3-二氫-2，4-二甲基-2-[2-[4-[4-[2-(3，5-二甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]苯并噻嗪-3-酮二鹽酸鹽從1.5克(3.7毫克分子)2，3-二氫-2，4-二甲基-2-[2-(4-溴代丁氧基)苯基]苯并噻嗪-3-酮和1.1克2-(3，5-二甲氧苯基)乙基哌嗪為原料按實例129d)所述方法進行制備，得0.9克無色晶體，熔點234℃。
實例142(+)-2，3-二氫-2-乙基-4-甲基-2-[2-[4-[4-[2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]-苯并噻嗪-3-酮二鹽酸鹽a)2，3-二氫-2-乙基-4-甲基-2(2-羥苯基)苯并噻嗪-3-酮(1S)-莰-2-酮-1-羧酸酯以15.2克實例130b)所得化合物與14克(1S)-莰-2-酮-1-羧基酰氯為原料，按實例129a)中所述方法制備。在硅膠填充柱上用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶6)作流動相進行色譜分離后，得下述化合物異構(gòu)體1無色結(jié)晶，熔點197℃[α]20D＝+280度(C＝1，CH2Cl2中)7.1克異構(gòu)體2無色結(jié)晶，熔點144℃[α]20D＝-264度(C＝1，CH2Cl2中)6.9克b)(+)-2，3-二氫-2-乙基-4-甲基-2(2-羥苯基)苯并噻嗪-3-酮以例142a)異構(gòu)體1為原料按例129b)中所述方法進行制備，得熔點為187℃的無色結(jié)晶3.8克，[α]20D＝+270.6度(C＝1，CH2Cl2中)。
c)(+)-2，3-二氫-2-乙基-4-甲基-2-[2-[4-[2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]-苯并噻嗪-3-酮二鹽酸鹽以3.8克實例142b)所得化合物與7.2克2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基哌嗪為原料，按實例129c)所述方法進行制備，得2.8克無色晶體，熔點234℃，[α]20D＝+131度(C＝1，CH2Cl2中)。
實例143(-)-2，3-二氫-2-乙基-4-甲基-2-[2-[4-[4-[2-(2，4，5-三甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]-苯并噻嗪-3-酮二鹽酸鹽以實例142a)所得異構(gòu)體2為原料按實例142b)和實例142c)中所述方法制備，得2.4克無色晶體，熔點239℃，[α]20D＝-142.3度(C＝1，CH2Cl2中)。
實例144(+)-2，3-二氫-2-異丙基-4-甲基-2-[2-[4-[4-[2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]-苯并噻嗪-3-酮二鹽酸鹽a)2，3-二氫-2-異丙基-4-甲基-2(2-羥苯基)苯并噻嗪-3-酮(1S)-莰-2-酮-1-羧酸酯以14.7克實例132b)所得化合物與13克(1S)-莰-2-酮-1-羧基酰氯為原料按實例129a)所述方法進行制備。在硅膠填充柱上用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶6)作流動相進行色譜分離后，得下述化合物異構(gòu)體1無色結(jié)晶，熔點196℃[α]20D＝+241度(C＝1，CH2Cl2中)7.9克異構(gòu)體2無色結(jié)晶，熔點160℃[α]20D＝-213度(C＝1，CH2Cl2中)5.5克b)(+)-2，3-二氫-2-異丙基-4-甲基-2(2-羥苯基)苯并噻嗪-3-酮以實例144a)所得異構(gòu)體1為原料按例129b)所述方法進行制備，得無色結(jié)晶3.6克，熔點146℃，[α]20D＝+128度(C＝1，CH2Cl2中)。
c)(+)-2，3-二氫-2-異丙基-4-甲基-2-[2-[4-[4-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]-苯并噻嗪-3-酮二鹽酸鹽以5.1克實例144b)所得化合物與5.9克2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基哌嗪為原料，按實例129c)所述方法進行制備，得熔點240℃的無色結(jié)晶3.2克，[α]20D＝+115.3度(C＝1，CH2Cl2中)。
實例145(-)-2，3-二氫-2-異丙基-4-甲基-2-[2-[4-[4-[2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]-苯并噻嗪-3-酮二鹽酸鹽以實例144a)所得的異構(gòu)體2為原料按實例144b)和實例144c)中的方法制備，得1.9克無色結(jié)晶，熔點242℃;[α]20D＝-120.1度(C＝1，CH2Cl2中)。
權(quán)利要求
1.制備1式所示化合物的方法
式中R(1)，R(1)′和R(1)″可以相同，也可以不同，彼此互不相關(guān)，代表氫、C1-C4烷基，C1-C3烷氧基、囟素、硝基、羥基、乙酰氨基或氨基；R(2)代表氫、C1-C10的直鏈或支鏈烷基、C3-C10的直鏈或支鏈烯烴基、苯基(此苯環(huán)上可以有選擇地一個、兩個或三個下述取代基C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、囟素、C1-C2烯化二氧或硝基)、苯基取代的C1-C4烷基(該苯基上可帶一個、兩個或三個下述取代基C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、囟素、C1-C2烯化二氧或硝基)、C4-C8環(huán)烷基取代的C1-C4烷基以及C4-C8環(huán)烷基；R(3)代表氫、C1-C10的直鏈或支鏈烷基、C3-C10的直鏈或支鏈烯烴基、苯基取代的C1-C4烷基(此苯基上可帶一個、兩個或三個下述取代基C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、囟素、C1-C2烯化二氧或硝基)、C4-C8環(huán)烷基或C4-C8環(huán)烷基取代的C1-C4烷基；R(4)和R(4)′可以相同，也可以不同，彼此互不相關(guān)，代表氫、C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，囟素、硝基、羥基、乙酰氨基或氨基；R(5)代表氫或C1-C3烷基；R(6)代表下列基團中的任意一種結(jié)構(gòu)
其中R(7)和R(8)可以相同，彼此互不相關(guān)，代表氫、C1-C10烷基、C4-C8環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基取代的C1-C4烷基，苯基取代的C1-C6烷基(此苯基上可帶一個、兩個或三個下述取代基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2烯化二氧、囟素或羥基)，或者吡啶基取代的C1-C4烷基；R(9)代表氫，C1-C10的直鏈或支鏈烷基、苯基、苯基取代的C1-C4烷基(此苯基上可帶一個、兩個或三個下述取代基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2烯化二氧、囟素或羥基)，吡啶基、嘧啶基、C1-C5烷?；⒈交〈腃1-C4烷?；?此苯基上可帶一個、兩個或三個下述取代基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2烯化二氧、囟素或羥基)；R(10)代表氫、C1-C10烷基、苯基或苯基取代的C1-C4烷基，此苯基上可帶一個、兩個或三個下述取代基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2烯化二氧、囟素或羥基；R(11)代表氫、羥基、C1-C4烷氧基或與R(12)一起代表一個化學(xué)鍵；R(12)代表氫或R(11)一起代表一個化學(xué)鍵；另外I式中m代表1，2，3或4；n代表0或1；p代表0，1，2，3或4；X代表一個氧原子或兩個氫原子，其特征在于該方法包括1)在親核取代的反應(yīng)條件下，尤其是在極性有機溶劑中，在有或沒有用以中和反應(yīng)過程中所產(chǎn)生的酸的輔助堿存在的情況下，在0～160℃的溫度范圍內(nèi)使Ⅱ式所示的化合物與Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc或Ⅲd式所示的化合物中的一種化合物起反應(yīng)，
式(Ⅱ)中R(1)、R(1)′、R(2)″、R(2)、R(3)、R(4)、R(4)′、R(5)、X、m、n以及p的定義如上文所述相同，Y代表能起親核置換反應(yīng)的離去基團，特別是指囟原子或磺酸基，尤其是指甲磺?；交酋；?、甲苯磺酰基或三氟甲磺?；?，
在上面的四個式中，R(7)、R(8)、R(9)、R(10)、R(11)、R(12)的定義如上所述相同；2)既能在非質(zhì)子傳遞的極性溶劑中和在強堿的存在下于-40～+60℃的溫度范圍內(nèi)，又能在較弱的或適中強堿的質(zhì)子或非質(zhì)子傳遞極性有機溶劑的存在下于0到160℃的溫度范圍內(nèi)使Ⅳ式所示的化合物與Ⅴ式所示的化合物反應(yīng)，
在Ⅳ中，R(1)、R(1)′、R(1)″、R(2)、R(3)、R(4)、R(4)′以及X的定義如上文所述相同，在式(Ⅴ)中，Z的定義與1)中y的定義相同，R(5)、R(6)、R(7)、R(8)、R(9)、R(10)、R(11)、R(12)、m、n及p等的定義如上所述相同。
2.根據(jù)權(quán)項1所述方法，其中R(1)與R(1)′可以相同，也可以不同，彼此互不相關(guān)并代表氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯、溴、硝基或者乙酰氨基;R(1)″為氫R(2)代表氫、C1-C6的直鏈或支鏈烷基、苯甲基、苯乙基、烯丙基、苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、3，4，5-三甲氧基不僅、3，4-二甲氧基苯基、環(huán)己基甲基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、4-甲氧基苯甲基、3，4-二甲氧基苯甲基，3，4，5-三甲氧基苯甲基或者3，4-亞甲二氧基苯甲基;R(3)代表氫、C1-C6的直鏈或支鏈烷基、苯甲基、苯乙基、烯丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基;R(4)代表氫、甲基、甲氧基、乙氧基、氯、硝基、羥基、乙酰氨基或氨基;R(4)′為氫R(5)代表氫或甲基;R(6)代表下列基團中的任意一種結(jié)構(gòu)
其中R(7)代表氫、甲基、乙基、丙基或異丙基;R(8)代表氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基乙基、苯基取代的C1-C4烷基(此苯基上可帶一個、兩個或三個下述取代基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2烯化二氧基、囟素或羥基)，或者吡啶基取代的C1-C4烷基;R(10)代表苯基(苯環(huán)上可有選擇地帶一個、兩個或三個下述取代基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2烯化二氧基、囟素或羥基)，或者苯基取代的C1-C4烷基，(苯基上可帶一個、兩個或三個下述取代基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2烯化二氧、囟素或羥基);R(11)代表氫、羥基、甲氧基或者與R(12)一起代表一個化學(xué)鍵;R(12)為氫或與R(11)一起代表一個化學(xué)鍵;另外，(Ⅰ)式中m為1，2或3n為0或1p為1，2或3X代表一個氧原子或兩個氫原子。
3.根據(jù)權(quán)項2所述方法，其中R(1)代表氫、甲基、甲氧基、氟或氯;R(1)′及R(1)″為氫;R(2)代表氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、苯甲基、苯乙基，4-甲氧基苯基、3-甲氧苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基、環(huán)己基甲基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基，4-甲氧基苯甲基，3，4-二甲氧基苯甲基，3，4，5-三甲氧基苯甲基或3，4-亞甲二氧基苯甲基;R(3)代表氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、苯甲基、苯乙基，烯丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基;R(4)代表氫、甲氧基、甲基、氯、硝基或羥基;R(4)為氫;R(5)為氫;R(6)代表下列基團中任意一種結(jié)構(gòu)
其中R(7)代表氫或甲基;R(8)代表苯基取代的C1-C4烷基，苯基上又可帶一個、兩個或三個下述基團甲基、甲氧基、氯、亞甲二氧基或羥基;R(9)的定義同前;R(10)代表苯基，苯基上可帶一個、兩個或三個下述基團甲基、甲氧基、氯、亞甲二氧基或羥基;R(11)代表氫、羥基、甲氧基或與R(12)一起代表一個化學(xué)鍵;R(12)為氫或與R(11)一起代表一個化學(xué)鍵;另外，Ⅰ式中m為1，2或3n為0;p為0，1或2;X為氧。
4.根據(jù)權(quán)項3所述方法，其中R(2)代表氫、甲基、乙基、丙基、異丙基或苯基;R(3)可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基;R(4)可為氫、甲氧基、甲基或氯;R(6)可為下列兩基團中的任意一種結(jié)構(gòu)
其中R(7)為甲基;R(9)為苯基取代的C1-C4烷基，苯基上可帶一個、兩個或三個下述取代基C1-C2烷氧基、C1-C2烯化二氧基或羥基;m為3;p為0或1。
5.根據(jù)權(quán)項4所述方法，其中R(1)為氫;R(2)為甲基;R(3)可為甲基、乙基、異丙基、異丁基、仲丁基或環(huán)戊基;R(6)為
R(9)為苯基取代的C1-C3烷基，此苯環(huán)上可帶一個、兩個或三個甲氧基。
6.根據(jù)權(quán)項1所述方法，其中所制得的產(chǎn)品為2，3-二氫-2，4-二甲基-2-[2-[4-[4-[2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]苯并噻嗪-3-酮。
7.根據(jù)權(quán)項1所述方法，其中所制得的產(chǎn)品為2，3-二氫-2-乙基-4-甲基-2-[2-[4-[4-[2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]苯并噻嗪-3-酮。
8.根據(jù)權(quán)項1所述方法，其中所制得的產(chǎn)品為2，3-二氫-2-異丙基-4-甲基-2-[2-[4-[4-[2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]苯并噻嗪-3-酮。
9.根據(jù)權(quán)項1所述方法，其中所制得的產(chǎn)品為(+)-2，3-二氫-2-異丙基-4-甲基-2-[2-[4-[4-[2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基]哌嗪基]丁氧基]苯基]苯并噻嗪-3-酮。
10.根據(jù)權(quán)項1所述方法生產(chǎn)的Ⅰ式化合物的用途，其特征是用于治療溫血動物因鈣離子平衡失調(diào)而引起的各種生理病癥。
11.Ⅱ式所示化合物的用途，其特征是制備權(quán)項1所述的Ⅰ式化合物作為中間體。
專利摘要
本發(fā)明涉及I式所示的苯并噻唑衍生物，式中R(1)，R(1)′R(1)″，R(2)，R(3)，R(4)，R(4)′，R(5)，R(6)，m，n，p和x的定義如說明書所述。
文檔編號C07D417/12GK85101312SQ85101312
公開日1987年4月8日 申請日期1985年4月1日
發(fā)明者雷納·亨寧, 尤利爾徹·勒徹, 喬基姆·凱澤 申請人:赫徹斯特股份公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan