專利名稱:新1，2，4-噻二嗪的制備方法
本發(fā)明是關(guān)于新1、2、4-噻二嗪及其鹽的制備方法，通式如(Ⅰ)
此處R2代表氫原子、羥基、三氟甲基、C1-5烷基、烷氧基、烷硫基、C3-6環(huán)烷基(可由C1-6烷基任意取代)或代表式-NR1R2的基團(tuán)(此處R1和R2可相同或不同，每一個(gè)代表氫原子、C1-3烷基或者R1及R2同連接它們的氮原子一起代表含有4-8個(gè)碳原子和任意含有氧、硫或另一個(gè)氮原子的飽和雜環(huán)基，這里所說(shuō)的“另一個(gè)氮原子”，假如存在的話，可任意被C1-3烷基取代);
R5代表下式的基團(tuán)
(此處R4代表氫或鹵原子、C1-3烷基或烷氧基);
R6代表氫或鹵原子或C1-3烷基;
這里要附代說(shuō)明的，除非R3代表氫原子、羥基、C1-3烷基、烷氧基或C3-6環(huán)烷基(可由C1-6烷基任意取代)R6不可代表鹵原子。
本發(fā)明還關(guān)系到此化合物的酸加成鹽的制備方法。
通式(Ⅰ)化合物具有不對(duì)稱硫原子，因此以對(duì)映異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明既關(guān)系到兩種對(duì)映體各自的制備方法，也關(guān)系到這兩種混合物，即外消旋混合物的制備方法。
本發(fā)明特別提供式(Ⅰ)化合物中某些物質(zhì)的制備方法，這些物質(zhì)是R3代表氫原子、羥基、C1-3烷基、烷氧基或式-NR1R2(見(jiàn)前面定義)的基團(tuán);R5和R6如前面定義的化合物以及它們與有機(jī)無(wú)機(jī)酸加成的鹽。
在這里所用的“C1-6烷基”這一術(shù)語(yǔ)系特指甲基、乙基、丙基、異丙基。
這里所用“含有4-8個(gè)碳原子和任意氧、硫和另外的氮原子的飽和雜環(huán)基”這一術(shù)語(yǔ)包括比如吡咯烷基、
啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、
嗪-1-基或4-(C1-3烷基)-
嗪-1-基。
“C1-6烷氧基”這一術(shù)語(yǔ)特指甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
“C1-6烷硫基”這一術(shù)語(yǔ)包括比如甲硫基、乙硫基或丙硫基。
“由C1-3烷基任意取代的C3-6環(huán)烷基”這一術(shù)語(yǔ)包括比如由甲基、乙基、丙基或異丙基任意取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。
“鹵原子”這一術(shù)語(yǔ)包括比如氯或溴原子。
通式(Ⅰ)的某些化合物、特別R3代表-NR1R2的胺基時(shí)呈堿性，這些化合物的酸加成鹽，可以用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸制備、例如氯化氫、溴化氫、碘化氫、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、二羥乙酸、天冬氨酸、烷基磺酸(如甲磺酸)和芳基磺酸(如苯磺酸)。
由本發(fā)明的方法獲得的化合物中特別要提到的通式(Ⅰ)的化合物及其鹽是這樣一些類型R3代表氫原子、羥基、三氟甲基、C1-6烷基、烷氧基、烷硫基、C3-6環(huán)烷基(可由C1-6烷基任意取代)、氨基、一或二(C1-3烷基)氨基、吡咯烷基、
啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、
嗪-1-基或4-(C1-3烷基)-哌嗪-1-基;R5代表苯基、氯苯基、甲苯基或甲氧苯基;R6代表氫、溴原子或甲基。
由本發(fā)明的方法獲得的化合物中最特別給予描述的通式(Ⅰ)的化合物及其鹽是這樣一些類型R3代表氫原子、甲基、三氟甲基、羥基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、氨基、哌啶子基或4-甲基-哌嗪-1-基;R5代表苯、鄰-氯苯、對(duì)-甲苯或?qū)?甲氧基苯;R6代表氫或溴原子或甲基。
由本發(fā)明的方法獲得的化合物中下面這些是特別提到的1、5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪-1-氧化物1-氧化-1、5-二苯基-6-甲基-1H-1、2、4-噻二嗪，1-氧化-1、5-二苯基-3-甲基-1H-1、2、4-噻二嗪，1-氧化-6-溴代-1、5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪，1-氧化-1、5-二苯基-3-甲氧基-1H-1、2、4-噻二嗪，
(-)-1-氧化-1、5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪，(+)-1-氧化-3-甲氧基-1、5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪，以及它們的酸加成鹽。
本發(fā)明之主題，即制備通式(Ⅰ)化合物及其鹽的方法，其特征在于(A)為制備其中R3和R6如前面之定義，R6代表氫原子或C1-3烷基的化合物，通式(Ⅱ)化合物
(此處R6代表氫原子或C1-3烷基、R5定義同前)用通式(Ⅲ)化合物
(此處A、A′、A″可相同亦可不同，代表離去基團(tuán)例如乙氧基或二甲基氨基，而R′3代表氫原子或C1-3烷基)處理，得到式(ⅠA)化合物
(此處R′3、R5和R6定義同前)，將其離析出來(lái)根據(jù)需要，進(jìn)行成鹽化處理;
或者通式(Ⅱ)化合物用通式
(此處R″3代表三氟甲基、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基(可由C1-6烷基任意取代))的酰氯處理;或用通式
(此處R″3定義同前)的酸酐處理，得到式(ⅠB)化合物
(此處R5、R″3和R′6定義同前)，將其離析出，根據(jù)需要，進(jìn)行成鹽化處理;
通式(Ⅱ)化合物或用式(ⅢA)
N、N-羧基二咪唑處理得到式Ⅵ)化合物
(此處R5和R′6定義同前)將其離析出來(lái)，根據(jù)需要，再使之環(huán)化，得到式(ⅠC)化合物
(此處R5和R′6定義同前)，將其離析出并根據(jù)需要，進(jìn)行成鹽化處理，或?qū)⑵渫u化劑反應(yīng)得到式(Ⅴ)化合物
(此處Hal代表鹵原子、R5和R′6定義同前)再與下式的胺
(此處R1和R2定義同前)反應(yīng)，或同下式的醇
(此處AlK代表C1-6烷基)反應(yīng)，或同下式的硫醇AlK-SH(此處AlK定義同前)反應(yīng)，得到式(ⅠD)化合物
(此處R′″3代表-NR1R2基團(tuán)或C1-3烷氧基或烷硫基、R1、R2、R5、R′6定義同前)，將其離析出來(lái)，根據(jù)需要，進(jìn)行成鹽化處理;
(B)為制備其中R3代表氫原子、羥基、C1-6烷基、烷氧基或C3-6環(huán)烷基(可被C1-6烷基任意取代)、R6代表鹵原子的化合物，將通式(Ⅰ′A)化合物
(此處R′2和R5定義同前)鹵化，得到式(Ⅰ″A)化合物
(此處R′3和R5定義同前，R″6代表鹵原子)本發(fā)明的上述制備方法按如下方式完成則更為有效通式(Ⅱ)化合物同通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，優(yōu)化條件是在有機(jī)溶劑中(例如二甲基甲酰胺)在室溫和反應(yīng)混合物沸點(diǎn)之間進(jìn)行。
通式(Ⅱ)化合物同酰氯或酸酐反應(yīng)、優(yōu)化條件是在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)堿(如三乙胺)和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(如二氯甲烷)存在時(shí)進(jìn)行。
通式(Ⅱ)化合物同N-N′-羧基二咪唑反應(yīng)，優(yōu)化條件是在有機(jī)溶劑(如二氯甲烷)存在時(shí)進(jìn)行。
通式(Ⅳ)化合物環(huán)化反應(yīng)優(yōu)化條件是加熱反應(yīng)混合物至沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行。
通式(ⅠC)化合物的鹵化反應(yīng)優(yōu)化條件是用溴化劑或氯化劑(如亞磷酰氯)進(jìn)行。
通式(Ⅴ)化合物與胺
反應(yīng)優(yōu)化條件是在低分子量醇(如乙醇)存在下進(jìn)行。
通式(Ⅴ)化合物同C1-6烷醇反應(yīng)優(yōu)化條件是在堿存在下進(jìn)行、更為適合的堿是堿金屬(原文誤為堿土金屬-譯者)的碳酸鹽、例如碳酸鈉。
通式(Ⅴ)化合物同C1-6烷硫醇反應(yīng)優(yōu)化條件是在堿存在下進(jìn)行，更為適合的堿是堿金屬的氫化物例如氫化鈉，適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑例如二甲基甲酰胺或四氫呋喃。
通式(Ⅰ′A)化合物的鹵化優(yōu)化條件是與適當(dāng)?shù)柠u素，在有機(jī)溶劑(如氯仿)存在下反應(yīng)。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是制備其中R3代表氨基的通式(Ⅰ)化合物的方法它包括如前面定義的通式(Ⅱ)化合物同溴化氰反應(yīng)，根據(jù)需要離析出和/或成鹽化，獲得通式(Ⅰ)化合物。
此反應(yīng)優(yōu)化條件是在有機(jī)溶劑中(比如四氫呋喃)有氫化鈉存在下進(jìn)行。
按上面任何方法獲得的通式(Ⅰ)的初始化合物，根據(jù)需要，可轉(zhuǎn)化成它們的酸加成鹽，例如用一個(gè)常規(guī)的方法，將通式(Ⅰ)化合物作為堿，在適當(dāng)?shù)娜軇┲型岱磻?yīng)。更為恰當(dāng)?shù)氖峭ㄊ?Ⅰ)化合物與酸按等摩爾比例投料。根據(jù)需要最初獲得的通式(Ⅰ)化合物的酸加成鹽，隨后可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的通式(Ⅰ)化合物或它的不同的酸加成鹽。
根據(jù)需要，式(Ⅰ)化合物可以用上述方法使用相應(yīng)的通式(Ⅱ)旋光性原料獲得旋光性產(chǎn)物，或者按此領(lǐng)域已知常規(guī)方法分離從上述任一方法得到的式(Ⅰ)化合物的外消旋混合物。
通式(Ⅳ)和通式(Ⅴ)化合物正如前面定義是新的，它們有很有用的特性，特別是用作制備通式(Ⅰ)化合物及其酸加成鹽的中間產(chǎn)物。
正如前面定義的，用作制備通式(Ⅰ)化合物及其酸加成鹽的初始反應(yīng)原料的通式(Ⅱ)化合物是新的，它們可由通式如下的芳腈
(此處R5定義同前)與通式如下的烷基-苯基-硫代氧亞胺二價(jià)陰離子
(此處R′6定義同前)反應(yīng)制備。
本發(fā)明的化合物具有很有用的藥學(xué)性質(zhì)，特別是發(fā)現(xiàn)它們有顯著的解焦濾活性，因此將其用在醫(yī)藥上。為用作藥物，通式(Ⅰ)化合物的酸加成鹽將評(píng)價(jià)為生理上可接受的鹽，而別的鹽可用在制備通式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受鹽上。
通式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的酸加成鹽可用于治療人的精神憂慮癥。
在這一點(diǎn)上更為可取的化合物是R3代表氫原子、羥基、三氟甲基、C1-6烷基、烷氧基，烷硫基，C3-6環(huán)烷基(可由C1-6烷基任意取代)，氨基、一或二(C1-3烷基)氨基或吡咯烷基、哌啶-1-基、嗎啉代、硫嗎啉代、哌嗪-1-基或4-(C1-3烷基)-哌嗪代-1-基;R5代表苯基、氯苯基、甲苯基或甲氧苯基;而R6代表氫或溴原子或甲基的通式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
在這一點(diǎn)上，特別有效的是R3代表氫原子或甲基、三氟甲基、羥基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、氨基、哌啶子基或4-甲基哌嗪-1-基;R5代表苯基、鄰-氯苯基、對(duì)-甲苯基、對(duì)-甲氧基苯基;R6代表氫(或溴原子或甲基的通式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的酸加成鹽，特是下列這些化合物1-氧化-1、5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪，1-氧化-1、5-二苯基-6-甲基-1H-1、2、4-噻二嗪，1-氧化-1、5-二苯基-3-甲基-1H-1、2、4-噻二嗪，1-氧化6-溴-1、5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪，
1-氧化-3-甲氧基-1、5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪(-)1-氧化-1、5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪，(+)1-氧化-3-甲氧基-1、5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪以及上述化合物的生理上可接受的酸加成鹽。
這些化合物可用于治療如憂慮癥狀、伴有焦燥的慢性憂慮癥、易恕、尋釁、伴有失眠、肌肉緊張的憂慮癥和精神憂傷等。
通式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的酸加成鹽可用于制備藥物，此藥物至少含一種通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的酸加成鹽，混入一種或多種載體和/或賦形劑。
通式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的鹽可加進(jìn)口服或非口服組合物中服用、同別的活性配合劑任意結(jié)合。這些藥劑可制成人用醫(yī)藥上常規(guī)的固體或液體形式，例如片劑(包括單純的或有外衣的片劑)囊劑、膠囊劑、粒劑、栓劑、針劑等，按常規(guī)方法制備。
活性配合劑可以同慣用于藥物中的賦形劑結(jié)合使用，例如滑石、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可奶油、含水或不含水賦形劑、動(dòng)植物脂肪、石臘衍生物、乙二醇、各種潤(rùn)濕劑、分散劑、乳化劑和/或防腐劑。
可按劑量單位配制這些藥物，每單位含固定劑量的活性配合劑，日服劑量隨所使用的產(chǎn)物不同而異，但一般成人口服劑量在0.1-200mg/天范圍，服用劑量也隨治療的不同人而不同，也隨服用的程序和有關(guān)的疾病而有所變化。
以下就實(shí)際例子進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不限于此，下面是所用的縮略符號(hào)
EtoAC乙酸乙酯TMC四甲基硅烷PPm百萬(wàn)分之一IR紅外光譜AlK-OHC1-3烷基醇M、P熔點(diǎn)M、Wt分子量OEt乙氧基DMSO二甲亞砜DMFN、N-二甲基甲酰胺THF四氫呋喃制備1S-(2-氨基苯乙烯)-S-苯基-磺酰亞胺8、3g，0.053mole的甲基苯基磺酰亞胺在400ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液于0℃時(shí)加入丁基鋰的己烷溶液(1.4M，0.13mol)，得到一個(gè)清澄的黃色溶液而后加入苯基腈(15ml，0.172mole)并攪拌30分鐘，加入飽和氯化鈉溶液(100ml)，分離出有機(jī)層，干燥(用硫酸鎂)，然后蒸發(fā)成油狀。該原油首先用石油醚(40°-60℃)進(jìn)行研磨，然后在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離(先用CH2Cl2洗脫，然后用1∶1的CH2Cl2和EtOAC進(jìn)行洗脫)得到純的S-(2-氨基苯乙烯)-S-苯基-磺酰亞胺(8.8g，64%)、M、P95-96℃(取自醚)光譜，收率和熔點(diǎn)的數(shù)據(jù)列在表1中制備2-5
使用與制備1類似的方法，但初始反應(yīng)物用適當(dāng)?shù)幕酋啺泛捅诫嫒〈?，可以制備以下的化合?光譜、收率和熔點(diǎn)數(shù)據(jù)也列于表1中)制備2S-〔2-氨基-2-(4-甲基酚)-乙烯基〕-S-苯基-磺酰亞胺;
制備3S-〔2-氨基-2-(4-甲氧苯基)-乙烯基〕-S-苯基-磺酰亞胺;
制備4S-〔2-氨基-2-(2-氯苯基)-乙烯基〕-S-苯基-磺酰亞胺制備5S-(2-氨基-1-甲基苯乙烯)-S-苯基-磺酰亞胺制備6(+)-和(-)-S-甲基-S-苯基-磺酰亞胺(+)-S-甲基-S-苯基-磺酰亞胺是按照C、Johnson和C.Schroeck所描述的方法來(lái)制備(美國(guó)化學(xué)會(huì)志1973.95〔22〕，7418-23)可以得到光學(xué)純物質(zhì)〔α〕20D+36.70°(C＝4，丙酮)按類似的方法通過(guò)離析粗的(80-85%)(-)-S-甲基-S-苯基-磺酰亞胺來(lái)制取的，而該化合物是樟腦磺酸從丙酮中〔α〕20D-36.1°(C＝4.2，丙酮)再結(jié)晶時(shí)的付產(chǎn)品。
例11、5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪-1-氧化物二甲基甲酰胺(20ml)的S-(2-氨基苯乙苯)-S-苯基磺酰亞胺(2g，7.75mmole)的溶液中添加二甲基甲酰胺二甲基縮醛(1g，8.5mmol)，然后將混合物在80℃下加熱15分鐘，冷卻混合物，再用乙酸乙酯(100ml)稀釋，并用水沖洗三次，每次用75ml，干燥后(用硫酸鎂)，蒸發(fā)呈油狀物，再用醚/石油結(jié)晶，可以得到1、5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪-1-氧化物(1.67g，80%)，m、P110～111℃分析數(shù)據(jù)參見(jiàn)表Ⅱ例2-6使用類似于例1的方法，但初始反應(yīng)物使用式(Ⅱ)的化合物，這些化合物中的R5和R6的意義在以下的表Ⅱ中例出，可以制得以下的化合物(收率，熔點(diǎn)和分析數(shù)據(jù)見(jiàn)表Ⅱ)例21-氧化-1-苯基-5-(4-甲苯基)-1-苯基-1H-1、2、4-噻二嗪例31-氧化-5-(4-甲氧苯基)-1-苯基-1H-1、2、4-噻二嗪例41-氧化-5-(2-氯苯基)-1-苯基-1H-1、2、4-噻二嗪例51-氯化-1、5-二苯基-6-甲基-1H-1、2、4-噻二嗪例61-氯化-1.5-二苯基-3-甲基-1H-噻二嗪例71-氧化-3-羥基-1.5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪二氯甲烷(150mL)的S-(2-氨基苯乙烯)-S-苯基磺酰亞胺(12g，0.047mole)溶液中加入N，N′-羧基二咪唑(16.2g，0.1mole)在還原成油之前，該混合液在室溫下攪拌48分鐘。在硅膠柱上(用10%乙酸乙酯的氯仿作洗脫液)進(jìn)行色譜分離后，得到中間體脲(15.6g，95%)m、P170-171℃(取自氯仿)該脲(15.4g，0.046mole)在200℃下用道式載熱體A(60ml)加熱半小時(shí)，冷卻后用乙醚稀釋(300ml)產(chǎn)品在被過(guò)濾后，用乙醚洗滌，然后再用少量的氯仿洗，干燥后可得到1-氧化-3-羥基-1.5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪(12.1g-89%即全總量的84%)，m、P304-305℃(取自甲醇)分析數(shù)據(jù)在下面的表Ⅱ中列出例81-氧化-3-氨基-1.5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪S-(2-氨基苯乙烯)-S-苯基磺酰亞胺(2.58g，10mmole)的無(wú)水四氫呋喃溶液(100ml)中加入氫化鈉(300mg，10mmole，在油中80%分散物)，然后又加入溴化氰(1.06g，10mmole)，攪拌24小時(shí)后用氯化鈉水溶液洗滌二次，蒸發(fā)成油狀，在硅膠柱(先用CH2Cl2洗脫，再用1∶1的CH2Cl2和乙酸乙酯洗脫)色譜分離可得到1-氧化-3氨基-1.5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪(0.58g，21%)m.P169-170℃(取自乙酸乙酯)分析數(shù)據(jù)列于下列表Ⅱ中例91-氧化-3氨基-1.5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪A步驟1-氧化-3-氯-1.5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪將1-氧化-3-羥基-1.5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪(例7)(13.84g，0.049mole)的氯氧化磷溶液(50ml)迴流30分鐘，然后，在真空下蒸發(fā)出過(guò)剩的反應(yīng)物，其殘留物由氯仿處理，用水洗滌一次。干燥(使用硫酸鎂)，而后蒸發(fā)成油狀，此油用乙醇研制結(jié)晶后得到1-氧化-3-氯-1.5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪(10.8g，73%)m、P117-118℃B步驟1-氧化-3氨基-1.5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪飽和胺的醇溶液中(75ml)加入1-氧化-3氯-1.5-二苯基-1H-1、2、4噻二嗪(3g，0.01mole)，并在100℃條件的高壓鍋中加熱3小時(shí)，冷卻該混合液。傾倒入水中后過(guò)濾，再用水洗滌，干燥后得到1-氧化-3氨基-1.5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪(2.6g，93%)m，P169-170℃分析數(shù)據(jù)列于表Ⅱ中例10-12使用類似于例9B步驟的方法，但是初始反應(yīng)物用3-氯-1.5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪-1-氧化物和具有
分子式的適當(dāng)氨或具有AlK-OH分子式的醇(有堿存在)?？梢灾苽湟韵碌幕衔?。在與醇AlK-OH反應(yīng)時(shí)需要有堿存在。
例101-氧化-1.5-二苯基-3-(N-哌啶子基)-1H-1、2、4-噻二嗪例111-氧化-3-〔1-(4-甲基哌嗪基)〕-1.5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪例121-氧化-3-乙氧基-1.5-二甲基-1H-1、2、4-噻二嗪分析數(shù)據(jù)見(jiàn)以下表Ⅱ例131-氧化-6-溴-1.5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪在1-氧化-1.5-二甲基-1H-1、2、4-噻二嗪(例1)(4.5g，16mmOle)的氯仿(225mt溶液中，于20)分鐘內(nèi)加入溴(2.8g，7.5mmOle)的氯仿(25ml)溶液、加完后混合物被攪拌30分鐘，在還原成油之前，通過(guò)閃蒸色譜(硅膠柱，1∶1的汽油和氯仿作為洗脫液)可以得到1-氧化-6-溴-1.5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪(4.2g73%)m.P135-136℃(自乙酸乙酯)分析數(shù)據(jù)列于以下表Ⅱ中例141-氧化-1，5-二苯-3-甲氧基-1H-1、2、4-噻二嗪按例12方法制備，但是用甲醇作為溶劑/反應(yīng)物，堿用的是碳酸鈉。
例151-氧化-1、5-二苯基-3-甲硫基-1H-1、2、4-噻二嗪將一個(gè)用汽油洗過(guò)的氫化鈉在DMF中的懸浮液(80%分散在油中，1g，33.3mmOle)，鼓泡通入氣態(tài)甲硫醇，直到得到清徹的液體，向這種制備物中加入1-氧化-3-氯-1.5-二苯基-1-1H-1、2、4-噻二嗪(3g，10mmOle)的DMF溶液，并且在用乙酸乙酯稀釋和水洗之前，在室溫下對(duì)混合液攪拌一小時(shí)，蒸發(fā)出有機(jī)溶劑溶劑的油從二氯甲烷-乙醚中結(jié)晶出來(lái)，從而得到1-氧化1.5-二苯基-3-甲硫基-1H-1、2、4-噻二嗪(2.32g，74%)M.P.148-150℃(取自二氯甲烷-乙醚)例161-氧化-15-二苯基-3-乙硫基-1H-1、2、4-噻二嗪用與例15類似的方法，但是用THF作溶劑，乙硫醇作為反應(yīng)物例171-氧化-1，5-二苯基-3-三氟甲基-1H-1、2、4-噻二嗪在S-(2-氨基苯乙烯)-S-苯基-磺酰亞胺(3g，12mmOle)和三氟乙酸酐(2.77g，13mmOle)，然后在室溫下對(duì)該混合液攪拌2小時(shí)，在真空下除去溶劑，則將油狀生成物用甲苯處理(100ml)。加入1.5-二氮雙雜環(huán)〔4、3、0〕n On-5-烯(0.4g，3mmOle)，并且對(duì)混合物回流2小時(shí)。在真空下3除去溶劑，色譜分離(SiO2-汽油/二氯甲烷)，可得到1-氧化-1.5-二苯基-3-三氟甲基-1H-1、2、4-噻二嗪(1.6g，70%)，m.P.136-137℃取自乙醚-汽油)例181-氧化-(-)1，5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪使用制備S-(2-氨基苯乙烯)-S-苯基-磺酰亞胺(制備1和制備1-氧化1，5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪(例1)的方法，使(+)-S-甲基-S-苯基-磺酰亞胺(5.5g，35mmOle)轉(zhuǎn)換成1-氧化-(-)-1.5-二苯基-1H-12、4-噻二嗪(3.54g，37%，全量)，m、p、102-103℃(自乙醚)，〔α〕21D-120.7°(c＝4.1，丙酮)例191-氧化-(+)-1、5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪用與例18相似的方法，將(-)-S-甲基-S-苯基-磺酰亞胺轉(zhuǎn)換成(+)-1、5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪-1-氧化物，〔α〕21D+119.4°(C＝4.1丙酮)例201-氧-(+)-3-甲氧基-1.5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪使用以上斜述的制備S-(2-氧基苯乙烯)-S-苯基-磺酰亞胺的方法(制備1)將1-氧化-3-羥基1、5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪(例9，A步驟)和1-氧化-3-甲氧基-1.5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪(例14)，(+)-S-甲基-S-苯基-磺酰亞胺(8.5g，55mmOle)轉(zhuǎn)換成1-氧化-(+)-3-甲氧基-1、5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪(3.9g，20%全量)，m、P、134-135℃(取自乙醚)〔α〕20D＝+123，9°(c＝2，丙酮)
例21制備含有下列物質(zhì)的藥片-例1的化合物……25mg-一片中適量的賦形劑(乳糖、滑石粉、淀粉、硬脂酸鎂……150mg例22制備含有下列物質(zhì)的藥片-例5的化合物……25mg-一片中含的適量賦形劑(乳糖、滑石粉、淀粉、硬脂酸鎂…150mg例23制備含有下列物質(zhì)的藥片-例19的化合物……10mg-一片中含的適量賦形劑(乳糖、滑石粉、淀粉、硬脂酸鎂……150mg藥理活性能焦慮活性的篩選由Geller和Seifter沖實(shí)法修正來(lái)進(jìn)行表Ⅲ中的值是最小有效劑量，在此劑量下可觀察到一個(gè)明顯高于空白實(shí)驗(yàn)的休克。
續(xù)表2
續(xù)表2
續(xù)表2
＊除非已有說(shuō)明J在HZ中CDCl3溶劑。
表Ⅲ CPCH85613權(quán)利要求
1.通式(I)化合物及其酸加成鹽的制備方法
此處R3代表氫原子、羥基、三氟甲基、C1-6烷基、烷氧基、烷硫基、C3-6環(huán)烷基(可由C1-6烷基任意取代)或代表式-NR1R2的基團(tuán)(此處R1和R2可相同或不同、每一個(gè)代表氫原子、C1-3烷基，或者R1及R2同連接它們的氮原子一起代表含有4-8個(gè)碳原子和任意含有氧、硫或另一個(gè)氮原子的飽和雜環(huán)基，這里所說(shuō)的“另一個(gè)氮原子”；假如存在的話，可任意被C1-3烷基取代)；R5代表下式的基團(tuán)
(此處R4代表氫或鹵原子、C1-3烷基或烷氧基)；R6代表氫或鹵原子或C1-3烷基；)這里要附代說(shuō)明的，除非R3代表氫原子、羥基、C1-3烷基、烷氧基或C3-6環(huán)烷基(可由C1-6烷基任意取代)，否則R6不可代表鹵原子，其特征在于(A)為制備其中R3和R5如前面之定義，R6代表氫原子或C13烷基的化合物，通式(Ⅱ)化合物
(此處R6′代表氫原子或C1-3烷基、R5定義同前)用通式(Ⅲ)化合物
(此處A、A′、A″可相同亦可不同，代表乙氧基或二甲基氨基、而R3′代表氫原子或C1-3烷基)處理，得到式(IA)化合物
(此處R3′、R5和R6定義同前)，將其離析出來(lái)，根據(jù)需要，進(jìn)行成鹽化處理；或者通式(Ⅱ)化合物用如下通式的酰氯(此處R3″代表三氟甲基，C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基(可由C1-6烷基任意取代))處理；或者用下面通式的酸酐(此處R3″定義同前)處理，得到式(IB)化合物
(此處R5、R3″和R6′定義同前)，將其離析出來(lái)，根據(jù)需要，進(jìn)行成鹽化處理；或者通式(Ⅱ)化合物用式(Ⅲ)的N、N-羧基二咪唑
處理，得到式(Ⅳ)化合物
(此處R5′、R6′定義同前)，將其離板出來(lái)，根據(jù)需要，再使之環(huán)化，得到式(Ic)化合物
(此處R5、R6′定義同前)，將其離析出來(lái)，根據(jù)需要，進(jìn)行成鹽化處理，或?qū)⑵渫u化劑反應(yīng)得到式(V)化合物
(此處Hal代表鹵原子、R5和R′5定義同前)再與下式的胺
(此處R1、R2定義同前)反應(yīng)，或同下式的醇(此處Alk代表C1-5烷基)反應(yīng)，或同下式的硫醇(此處AlK定義同前)反應(yīng)得到式(ID)化合物
(此處R′″3代表-NR1R2基團(tuán)或C1-3烷氧基或烷硫基，R1、R2、R5、R′5定義同前)，離析出，根據(jù)需要，進(jìn)行成鹽化處理；(B)為制備其中R3代表氫原子、羥基、C1-6烷基、烷氧基或C3-5環(huán)烷基(可被C1-5烷基任意取代)，R5代表鹵素原子的化合物
(此處R′3和R5定義同前)鹵化，得到式(IA″)化合物
(此處R′3和R5定義同前，R″5代表鹵原子)。
2.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1的制備方法，制備R3代表氫原子，羥基，C1-3烷基、烷氧基或式-NR1R2(定義同權(quán)項(xiàng)1)基團(tuán)，R5和R6定義同權(quán)項(xiàng)1的通式(Ⅰ)(定義同權(quán)項(xiàng)1)化合物，其特征在于(A)為制備R3、R5定義同前，而R6代表氫原子或C1-3烷基的化合物，通式(Ⅱ)化合物
(此處R′6代表氫原子或C1-3烷基、R5定義同前)用式(Ⅲ)化合物
(此處A、A′和A″可相同亦可不同，代表離去基團(tuán)例如乙氧基、二甲基氨基，R′3代表氫原子或C1-3烷基)處理得到式(ⅠA)化合物
(此處R′3，R5和R6定義同前)，將其離析出來(lái)，根據(jù)需要，進(jìn)行成鹽化處理;或者通式(Ⅱ)化合物用式(ⅢA)的N、N-羰基二咪唑
處理，得到式(Ⅳ)化合物
(此處R5、R′6定義同前)，將其離析出，根據(jù)需要，再使其成環(huán)，得到式(ⅠC)化合物
(此處R5、R′6定義同前)，將其離析出來(lái)，根據(jù)需要，進(jìn)行成鹽化處理，或?qū)⑵渑c鹵化劑反應(yīng)得到式(Ⅴ)化合物
(此處Hal代表鹵原子，R5、R′6定義同前)此化合物再與下式的胺
(此處R1和R2定義同前)反應(yīng)或與下式的醇(此處AlK代表C1-3烷基)反應(yīng)，得到式(ⅠD)化合物
(此處R′″3代表-NR1R2基團(tuán)或C1-3烷氧基，R1、R2、R5、R′6定義同前)，離析出，根據(jù)需要進(jìn)行成鹽化處理;(B)為制備其中R3代表氫原子或C1-3烷基，R6代表鹵原子的化合物，將式(Ⅰ′A)化合物
(此處R′3、R5定義同前)鹵化，得到式(Ⅰ″A)化合物
(此處R′3、R5定義同前，R″6代表鹵原子)。
3.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1的制備方法，制備其中R3和R5如權(quán)項(xiàng)1所定義的，R6代表氫原子或C1-3烷基的式(Ⅰ)(定義同權(quán)項(xiàng)1)化合物，其特征在于通式(Ⅱ)化合物
(此處R′6代表氫原子或C1-3烷基，R5定義同前)用通式(Ⅲ)化合物
(此處A、A′、A″可相同亦可不同，代表離去基團(tuán)例如乙氧基或二甲基氨基、R′3代表氫原子或C1-3烷基)，得到式(ⅠA)化合物
(此處R′3、R5和R6定義同前)，將其離析出來(lái)，根據(jù)需要，進(jìn)行成鹽化處理;或者通式(Ⅱ)化合物用下式的酰氯(此處R″3代表三氟甲基、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基(可由C1-6烷基任意取代))處理，或者用下式的酸酐(此處R″3定義同前)處理，得到式(ⅠB)化合物
(此處R5、R″3和R16定義同前)，將其離析出來(lái)。根據(jù)需要，進(jìn)行成鹽化處理;或者式(Ⅱ)化合物用(ⅢA)的N、N-羰基二咪唑
處理，得到式(1V)化合物
(此處R5、R16定義同前)，將其離析出，并根據(jù)需要進(jìn)行成鹽化處理、或者與鹵化試劑反應(yīng)得到式(Ⅴ)化合物
(此處Hal代表鹵原子，R5和R16定義同前)此化合物再與下式的胺
(此處R1和R2定義同前)反應(yīng)，或與下式的醇(此處AlK代表C1-3烷基)反應(yīng)，或與下式的硫醇(此處AlK定義同前)反應(yīng)，得到式(ⅠD)化合物
(此處R′″3代表-NR1R2基團(tuán)或C1-3烷氧基，R1、R2、R5和R′6定義同前)，將其離析出來(lái)，根據(jù)需要，進(jìn)行成鹽化處理;
4.根據(jù)權(quán)項(xiàng)2的制備方法，制備其中R3代表氫原子、羥基、C1-6烷基，烷氧基或C3-6環(huán)烷基(可由C1-6烷基任意取代)，而R6代表鹵原子的通式(Ⅰ)化合物(定義同權(quán)項(xiàng)2)，其特征在于通式(Ⅰ′A)化合物
(此處R′3和R5定義同前)被鹵化得到式(Ⅱ″A)化合物
(此處R′3、R5定義同前，R″6代表鹵原子)。
5.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1的制備方法，其特征在于通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)在有機(jī)溶劑中，于室溫和反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行;通式(Ⅱ)化合物與三氟乙酸酐反應(yīng)在有機(jī)堿和有機(jī)溶劑存在時(shí)進(jìn)行;通式(Ⅱ)化合物與N、N′-羰基二咪唑反應(yīng)在有機(jī)溶劑存在時(shí)進(jìn)行;通式(1Ⅴ)化合物環(huán)化反應(yīng)在加熱反應(yīng)混合物至沸點(diǎn)條件下進(jìn)行;通式(ⅠC)化合物的鹵化反應(yīng)是用溴化劑或氯化劑來(lái)進(jìn)行;通式(Ⅴ)化合物與下式的胺
反應(yīng)是在低分子量醇存在時(shí)進(jìn)行;通式(Ⅴ)化合物同C1-6醇或硫醇反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行，若系與硫醇反應(yīng)還需在二甲基甲酰胺或四氫呋喃存在下進(jìn)行;(此處原文標(biāo)點(diǎn)符號(hào)有錯(cuò)、故意思不明確-譯者)通式(Ⅰ′A)化合物的鹵化反應(yīng)是用適當(dāng)?shù)柠u素，在有機(jī)溶劑存在時(shí)進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)項(xiàng)2的制備方法，為制備如權(quán)項(xiàng)2所定義的通式(Ⅰ)化合物，包括通式(Ⅱ)化合物同溴化氰反應(yīng)，根據(jù)需要，隨后可將獲得的通式化合物(Ⅰ)進(jìn)行分離或鹽化處理。
7.根據(jù)權(quán)項(xiàng)6的方法，反應(yīng)在氫化鈉和有機(jī)溶劑存在時(shí)進(jìn)行的。
8.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1-7中之一的方法，使用通式(Ⅱ)的旋光性初始原料，由此獲得旋光性的式(Ⅰ)化合物。
9.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1-7中之一的方法，最初獲得的通式(Ⅰ)(如權(quán)項(xiàng)1定義的)化合物的外消旋混合物，隨后分離，得到單獨(dú)的對(duì)映體。
10.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1的方法，獲得R3代表氫原子、羥基，三氟甲基、C1-6烷基，烷氧基，烷硫基，C3-6環(huán)烷基(可由C1-6烷基任意取代)，氨基、一或二C1-3烷基氨基、吡咯烷基、哌啶子基，嗎啉代，硫代嗎啉代、哌嗪-1-基或4-(C1-3烷基)-哌嗪-1-基;R代表苯基、氯苯基，甲苯基或甲氧苯基;R6代表氫原子溴原子或甲基的通式(Ⅰ)(定義同權(quán)項(xiàng)1)化合物及其酸加成鹽。
11.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1的方法，獲得R3代表氫原子、甲基、三氟甲基、羥基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、氨基、哌啶子基或4-甲基-哌嗪-1-基;R5代表苯基、鄰-氯苯基，對(duì)-甲苯基或?qū)?甲氧苯基，R6代表氫原子、溴原子或甲基的通式(Ⅰ)(定義同權(quán)項(xiàng)1)化合物及其酸加成鹽。
12.根據(jù)權(quán)項(xiàng)2的方法，獲得命名如下的任何一個(gè)式(Ⅰ)(定義同權(quán)項(xiàng)2)化合物及其酸加成鹽1-氧化-1、5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪1-氧化-1、5-二苯基6-甲基-1H-1、2、4-噻二嗪1-氧化-6-溴代-1、5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪1-氧化-1、5-二苯基3-甲氧基-1H-1、2、4-噻二嗪(-)-氧化-1、5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪(+)1-氧化-3-甲氧基1、5-二苯基-1H-1、2、4-噻二嗪。
專利摘要
本發(fā)明是關(guān)于通式(I)新1、2、4-噻二嗪及其酸式加成鹽的制備方法，式中R此種新化合物有重要的藥學(xué)性質(zhì)，特別對(duì)治療人的焦慮不安癥有效。
文檔編號(hào)A61K31/54GK85102077SQ85102077
公開(kāi)日1987年1月24日 申請(qǐng)日期1985年4月1日
發(fā)明者瓊斯, 肯韋尼爾, 塔利 申請(qǐng)人:魯索-艾克勒夫?qū)С鲆腂iBTeX, EndNote, RefMan