專利名稱:9a-氮雜-9a-高紅霉素衍生物的制作方法
本發(fā)明是關(guān)于新的具有抗菌活性的化合物的，此化合物用于哺乳動物細菌感染的化學(xué)治療。更具體地說，本發(fā)明的新抗菌劑是眾所周知的大環(huán)內(nèi)酯抗菌素紅霉素A，即如下化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物的衍生物
更詳細地說來，本發(fā)明的新抗菌劑是紅霉素的衍生物，在這里14元環(huán)的內(nèi)酯通過在9和10環(huán)節(jié)之間插入一個氮原子而擴展成15元環(huán)，而4″-α-羥基被通過氮原子(例如 氨基)鍵合到4″位的取代基取代。
這樣，本發(fā)明的抗菌劑可以看作是式(Ⅱ)化合物的衍生物
并且在本說明書中，結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)化學(xué)上命名為9a-氮雜-9a-高紅霉素A，也就是位次9a用于標(biāo)明內(nèi)酯環(huán)中增加的環(huán)節(jié)。
9a-氮雜-9a-高紅霉素A化合物在公開的英國專利申請No，2，094，293和美國專利No.4.328，334中已被公開，他們稱之為11-氮雜-10-脫氧化-10-二氫紅霉素A化合物。從美國專利Nos.4.150，220和4.180，654業(yè)已知4″-脫氧-4″-氨-紅霉素A和4″-脫氧-4″-酰氨基-紅霉素A抗菌劑。
本發(fā)明提供如下式的新的大環(huán)內(nèi)酯抗菌素
以及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中R1從氫和甲基組成的基團中選擇;
R2和R3每一個均選自氫，氨和酰氨基組成的一組基團。
倘若R2和R3之一總是氫，那么R2和R3不能二者同時是氫。
酰氨基團的例子如式NH-CO-R5和NH-SO2-R6的基團，其中(Ⅰ)R5選自如下的基團
此處Alk是1-8個碳原子的烷基;Ar1是噻吩基，異噁唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基;X1是氫，氟，氯，溴，羥基，氨基，硝基，三氟甲基，1-3個碳原子的烷基或1-3個碳原子的烷氧基;X2是氫、氟、氯或溴;n是O或1;m是0、1、2、3;
(Ⅱ)R6選自由Ar2和
組成的一組基團，這里Ar2是噻吩基或呋喃基，而X3是氫、氯、溴、碘。
此外，本發(fā)明還提供治療哺乳動物體細菌感染的方法，包括給所說的治療對象服用式(Ⅲ)化合物的有效抗菌量(式Ⅲ中R1、R2、R3定義同前);或者給服用含有式(Ⅲ)化合物(其中R1、R2和R3定義同前)的藥物組合物。
本發(fā)明的最佳一組化合物由R1是氫或甲基，R2是氫則R3是氨基，或者R2是氨基，則R3是氫的式(Ⅲ)化合物組成。
本發(fā)明的較優(yōu)一組化合物由這樣的一些式(Ⅲ)化合物組成R1是甲基、R2是氫，而R3是NH-CO-R5(此處R5是-(CH2)m
其中m和X1定義同前)。
本發(fā)明的第三較宜化合物由這樣的一些式Ⅲ化合物組成R1是甲基、R2是氫、而R3是NH-SO2-R6(其中R6是
，這里X3定義同前)較好的個別式(Ⅲ)化合物是9-脫氧代9a-甲基-4″-脫氧-α-氨-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(式(Ⅲ)化合物，其中R1是甲基、R2是氨基和R3是氫)9-9a-甲基-4″-脫氧-4″-β-氨基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(式(Ⅲ)化合物，其中R1是甲基、R2是氫而R3是氨基)而且，本發(fā)明還提供下式新化合物
以及它們的酸加鹽，此處R4選自由氫、乙?；；M成的一組基團。式(Ⅳ)化合物用作制備R1是甲基，R2和R3如前之定義的式(Ⅲ)抗菌劑的中間產(chǎn)物式(Ⅳ)的一個特別有用的中間產(chǎn)物是9-脫氧代-9a-甲基-4″-脫氧-4″-氧代-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(式(Ⅳ)化合物，其中R4是氫)。
本發(fā)明的式(Ⅲ)抗菌劑，其中R1是氫或甲基，R2是氫而R3是氨基，或者R2是氨基而R3是氫，可以容易而方便地從4″-脫氧-4″-氨基紅霉素A衍生物(如式(Ⅴ)制備
其中R2是氫而R3是氨基或者R2是氨基而R3是氫。僅應(yīng)按圖A進行，此圖中僅表明了部份結(jié)構(gòu)(見原文第7頁，請照原圖印制)在圖A的第一步，式(Ⅴ)的4″-脫氧-4″-氨基-紅霉素A化合物轉(zhuǎn)換成式(Ⅵ)的肟。通常將式(Ⅴ)化合物用過剩的羥胺處理，或者用羥胺的酸加成鹽處理(例如鹽酸的加成鹽)、反應(yīng)是在吡啶溶液中溫度20°-60℃中進行，反應(yīng)需若干小時，大概15-50小時達到完全。然后用水稀釋反應(yīng)混合物，離析出產(chǎn)物，并將其萃取入一種揮發(fā)的，不溶于水的有機溶劑比如乙醚、乙酸乙酯中。干燥有機溶劑并真空蒸發(fā)之回收產(chǎn)物。
在圖A的第二步，式(Ⅵ)的肟進行拜克曼重排得到環(huán)擴張的9a-氮雜-9a-高-酰氨的式Ⅶ化合物。環(huán)擴張反應(yīng)合宜地進行是用過剩的4-甲苯磺酰氯，在堿存在下，于室溫處理式(Ⅵ)的肟。一個方法是，肟被加入到含碳酸氫鈉的丙酮水溶液中，然后將4-甲苯磺酰氯加入且加入氫氧化鈉溶液維持PH于8左右。另一方法是，重排可在不溶于水的有機溶劑中進行，比如氯仿，加入稍過量的叔胺于肟和4-甲苯磺酰氯中。重排在室溫中進行相當(dāng)快，在實際操作中反應(yīng)可在無外部冷卻的條件下進行。在這些條件下反應(yīng)一般在1-2小時內(nèi)完成。如果使用丙酮水溶液作反應(yīng)溶劑，則反應(yīng)混合物用水稀釋、用揮發(fā)的，水不溶性有機溶劑于PH顯堿性時萃取反應(yīng)產(chǎn)物，接著將溶劑蒸發(fā)。假如用不溶于水的有機溶劑進行拜克曼重排，則用水在PH顯酸性時將反應(yīng)產(chǎn)物萃取入水相中。然后堿化水萃取液，并將產(chǎn)物再萃取入揮發(fā)性的不溶于水的有機溶液中，干燥此溶劑并真空蒸發(fā)之，得到所需之式(Ⅶ)的9a-氮雜-9a-高-酰胺。
式Ⅲ其中R1是氫，R2是氫而R3是氨基或者R2是氨基而R3是氫的化合物，可通過將式(Ⅶ)化合物的9、9a-酰氨類基團還原來制備，使用各種將酰氨還原為胺的已知還原劑均可，但在本例中特別適宜的還原劑是氫硼化鈉。若使用氫硼化鈉，低烷醇例如甲醇溶有原料酰氨的溶液用過剩的氫硼化鈉處理，溫度為0°-30℃，通常在室溫下進行。于室溫下反應(yīng)進行得順利而快速，正常情況下1-2小時可完成。然后用水和揮發(fā)性的、不溶于水的有機溶劑如乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物。將PH值提高到10左右，分除有機層并干燥之。將有機層蒸發(fā)后得到需要的式Ⅲ化合物。
式Ⅲ其中R1是甲基，R2是氫而R3是氨基或者R2是氨基而R3是氫的化合物，可將相應(yīng)的R1是氫的式Ⅲ化合物的N-9a位甲基化制備。然而，在N-9a甲基化以前，最好將C-4″上的氨基保護起來，因為此基也是易于甲基化的。這樣，轉(zhuǎn)化R1是氫的式Ⅲ化合物為相應(yīng)的R1是甲基的式Ⅲ化合物的較好方法包括保護C-4″上的氨基，接著在N-9a上甲基化，然后再去掉C-4″上的保護基團。
多種氨基保護基團可用于保護C-4″上的伯氨官能團，但特別適宜的基團是芐氧基羰基和4-硝基芐氧基羰基。這些基團被連到C-4″，并可按此領(lǐng)域已知的常規(guī)方法從C-4″介離。例如將所說的式Ⅲ化合物用稍微過量的芐氧基酰氯或4-硝基芐氧基酰氯處理，反應(yīng)在有吡啶、三乙胺這樣的叔胺存在下，于室溫，在惰性反應(yīng)溶劑中進行。反應(yīng)進行很快，通常在一小時內(nèi)完成。當(dāng)使用氯仿這樣的不溶于水的溶劑時，在酸性PH值下(例如PH＝2)將產(chǎn)物萃取進水中，然后在堿性PH值下(例如PH10)反萃取進揮發(fā)性的，不溶于水的有機溶劑中，將溶劑蒸發(fā)，得到C-4″氨保護基團化合物。當(dāng)使用不溶于水的溶劑時，可用水稀釋反應(yīng)混合物并用揮發(fā)性的，不溶于水的有機溶劑，在堿性PH值下(如PH10)萃取離析出反應(yīng)產(chǎn)物，然后將溶劑蒸發(fā)得到產(chǎn)物。
R1是氫C-4″帶氨保護基的式Ⅲ化合物的甲基化可用過量的甲醛或甲酸在惰有機溶劑中(例如氯仿)順利通行，反應(yīng)溫度通常維持60-100℃，通常需幾個小時，例如2-6小時趨于完全。反應(yīng)結(jié)束，將混合物冷卻，此R1是甲基，C-4″帶氨基保護的式Ⅲ化合物，按上面所述的分離R1是氫帶氨基保護的式Ⅲ化合物完全相同的方式分離。
按常規(guī)方法，芐氧基羰基或4-硝基芐氧基羰基保護基團可在冰醋酸中，使用鈀-碳催化劑進行氫介而除去。反應(yīng)溫度為室溫，氫壓1-10kg/cm2，反應(yīng)通常于幾個小時內(nèi)完成，例如4-10小時。然后過濾除去催化劑，在PH8-10小時，加入乙酸乙酯這類揮發(fā)性不溶于水的溶劑，這樣將產(chǎn)物的醋酸溶液于水和溶劑之間分開。將有機層分出、干燥并蒸發(fā)得到R1是甲基的式Ⅲ化合物。
式Ⅲ的新的9a-氮雜-9a高紅霉素A衍生物，其中R1是甲基、R2是氫而R3是氨基或者R2是氨基而R3是氫，也可以由式Ⅷ的已知9a-氮雜-9a-高紅霉素A衍生物制備
為制備式Ⅲ的此類化合物，即R1是甲基，R2是氫而R3是氨基或者反過來R2是氨基R3是氫，將式Ⅷ化合物首先轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的式(Ⅸ)的4″-酮基化合物
式Ⅷ化合物轉(zhuǎn)化成式Ⅸ化合物包括保護2′-羥基，然后將4″-羥基氧化成酮基，再將保護基團從2′-羥基上除去。
使用例如乙?；虮＿@類低烷?；Ｗo基團通常即可保護2′-羥基。將式Ⅷ化合物用稍過量的乙酸酐或丙酸酐在氯仿中處理以使乙?；虮；B到2′-羥基上，此反應(yīng)是按常規(guī)方法，于室溫下進行幾個小時。然后在堿存在下，用二甲基亞砜和碳化二亞胺處理則可氧化得到相應(yīng)的2′-0-乙酰-4″-脫氧-4″酮(或者它的2′-0-丙酰基類似物)。所用的碳二酰亞胺以N-乙基-N′-(N、N-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺為宜，而所用之堿以三氟乙酸吡啶-為好。最后以甲醇進行溶劑分介可除去2′-0-乙?；?′-0-丙酰基，此反應(yīng)在10-30℃，1-2天完成，然后真空蒸發(fā)除去甲醇。
為制備R1是甲基，R2是氨基而R3是氫的式Ⅲ化合物，將式Ⅸ化合物轉(zhuǎn)化成它的C-4″肟，然后用阮內(nèi)鎳催化劑以氫氣將此肟還原。
制備肟是將式Ⅸ酮在甲醇溶液中于室溫下用過量的鹽酸羥胺處理幾個小時。然后真空除去溶劑分離出肟。式Ⅸ化合物的C-4″肟還原則如下步驟于室溫，在阮內(nèi)鎳催化劑上，在低烷醇溶劑中(例如乙醇)，壓力1-10kg/cm2，4-5kg/cm2更好下用氫氣處理，過濾除去催化劑，然后蒸發(fā)溶劑回收產(chǎn)物。
為制備R1是甲基，R2是氫而R3是氨基的式Ⅲ化合物，可將式Ⅸ化合物還原胺化。可將式Ⅸ化合物與過量的乙酸銨反應(yīng)，以甲醇這類低烷醇作溶劑，然后用氰基硼氫化鈉還原生成的加合產(chǎn)物。實際上這樣生成的R1是甲基，R2是氫而R3是氨基的式Ⅲ化合物還包括它的C-4″差向異構(gòu)體。也形成某些相應(yīng)的C-4″羥基化合物(式Ⅷ化合物及其C-4″差向異構(gòu)體)。而C-4″羥基化合物經(jīng)加工中很容易除去。整個反應(yīng)產(chǎn)物于PH6時在乙酸乙酯與水之間分離開來，在此條件下C-4″-羥基化合物萃取進有機層，而C-4″氨基化合物保留在水相。在此，乙酸乙酯層分出棄之，將水層PH提高到9-10，然后可將4-C″氨基化合物萃取入有機相、分離，干燥并真空蒸發(fā)。通過色譜分離可將R1是甲基，R2是氫而R3是氨基的式Ⅲ化合物與其C-4″差向異構(gòu)體分離。
本發(fā)明式Ⅲ的化合物，其中R1是氫或甲基，R2是氫而R3是?；被蛘逺2是酰化氨基而R3是氫的抗菌劑從相應(yīng)的式Ⅲ化合物制備，此種式Ⅲ化合物的R1是氫或甲基，R2是氫而R3是氨基或者R2是氨基而R3是氫。因此，后加工包括將是氨基的R2或R3?；癁镹H-CO-R5或NH-SO2-R6，其中R5和R6同前之定義。
使用常規(guī)工藝可將是氨基的R2或R3?；?，例如，R2或R3是氨基的適當(dāng)?shù)氖舰蠡衔锟捎檬絉5-COOH或R6SO2OH的適當(dāng)?shù)乃岬幕罨苌锶珲Ｂ葋硖幚硎怪；?。反?yīng)通常這樣進行;將R2或R3是氨基的式Ⅱ化合物與1摩爾當(dāng)量或者稍過量的(比如1.0-1.3摩爾當(dāng)量)式R5-CO-OH或R6-SO2-OH酸的活化衍生物接觸，在惰性溶劑中，溫度范圍0-40℃、20-25℃則更宜。使用的普通溶劑為二氯甲烷和氯仿這樣的鹵代烴;二乙醚、四氫呋喃、二噁烷這類低分子量醚;丙酮和甲異丁酮這類低分子量酮;乙酸乙酯這類低分子量酯;以及它們的混合物。另外，當(dāng)酰氯用作活化衍生物時，通常較為合適的是加入1摩爾當(dāng)量的酸拮合劑，例如三乙胺、吡啶或N.N-二甲基苯胺。反應(yīng)進行相當(dāng)快，正常情況下在一短時間比如0.5-24小時即可完成。反應(yīng)結(jié)束，于PH2-4時，反應(yīng)混合物在不溶于水的有機溶劑和水中分開。將有機層分除不要，水相的PH值提高到6.5-10，將產(chǎn)物萃取進揮發(fā)性的，不溶于水的有機溶劑中，干燥并蒸發(fā)掉有機溶劑得到?；a(chǎn)物(Ⅲ，R2或R3是NH-CO-R5或NH-SO2-R6)為將R2或R3氨基轉(zhuǎn)換成R2或R3為NH-CO-R5的另一個方法是，可將式R5-COOH酸通過轉(zhuǎn)化成混合酸酐來活化。為此，式R5-CO-OH酸的羧酸鹽與一當(dāng)量的低烷氯甲酸酯反應(yīng)，反應(yīng)溫度-40-0℃而約-15℃更好。普通的羧酸鹽是胺鹽，例如三乙胺或N-甲基嗎啉鹽，制備混合酸酐與?；磻?yīng)使用同樣的溶劑，這樣不經(jīng)分離即可直接使用。
此外，為轉(zhuǎn)換R2或R3氨基為R2或R3代表NH-CO-R5，還可將式R5-CO-OH羧酸與某些此領(lǐng)域已知的可形成肽鍵的試劑反應(yīng)使其活化。這樣的試劑包括碳雙亞胺類，例如二環(huán)己基碳雙亞胺;乙氧基乙炔以及N-乙氧基羰基-α-乙氧基-1.2-二氫喹啉。
因而，式Ⅲ化合物，其中R1是甲基，R2是氫而R3是酰胺或者R2是酰胺而R3是氫的這類化合物可通過?；鄳?yīng)的，R1是甲基，R2是氫而R3是氨基或者R2是氨基而R3是氫的式Ⅲ化合物來制備然而前者也可以通過將與它相應(yīng)的R1是氫的式Ⅲ化合物甲基化來制備。甲基化可以用過量的甲醛和甲酸，在惰性溶劑中進行，正如前面甲基化N-9a所述。
若有必要，本發(fā)明的式Ⅲ抗菌劑以及式Ⅵ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅸ中間產(chǎn)物均可以用大環(huán)內(nèi)酯化合物的常規(guī)加工方法來提純。這些方法包括重結(jié)晶、柱色譜、制備薄層色譜以及逆流分配法等。
式Ⅲ抗菌化合物和式Ⅳ中間產(chǎn)物是堿性的，因此它們將形成酸加成鹽。所有這樣的鹽均在本發(fā)明范圍之內(nèi)，可用適于大環(huán)內(nèi)酯化合物的正規(guī)方法制備。式Ⅲ和Ⅳ化合物含有多個堿中心因而可制成單、二、三酸加成鹽。至于單、二、三酸加成鹽、其陰性反離子可相同亦可不同。總的來說，為制備酸加成鹽式Ⅲ或Ⅳ化合物與化學(xué)計算量的適當(dāng)?shù)乃嵩诙栊匀軇┲邢嘟Y(jié)合，然后蒸發(fā)溶劑回收鹽，假如自然沉淀出來則直接過濾，要么用非溶劑使之沉淀再過濾。可制備的一般的鹽包括硫酸鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、怕莫酸鹽(Pamoate)磺基水相酸鹽、甲基磺酸鹽、苯基磺酸鹽以及及4-甲苯磺酸鹽。
式Ⅴ初始原料，其中R2是羥基而R5是氨基或R2是氨基而R3是羥基可將4″-脫氧-4″-氧代-紅霉素A，即式Ⅹ化合物
進行還原胺化來制備。
為制備此種R2是氫而R3是氨基的式V化合物，于室溫下，將式X化合物與過量之乙酸銨在甲醇中的混合物氫化，壓力約為4 kg/cm2，用10％鋁－碳作催化劑。這樣主要得到C－4″－β－氨基化合物，并可在乙醚中研制得到純產(chǎn)品。
為制備R2是氨基而R3是氫的式V化合物，可將式X化合物和過剩的乙酸銨在甲醇中的混合物氫化，反應(yīng)于室溫下進行，氫氣壓力4 kg/cm2，使用阮內(nèi)鎳催化劑，這就主要行到C－4″－α－氨基化合物。可以在異丙醇這樣的溶劑中反復(fù)重結(jié)晶以提純。
4″－脫氧－4″－氧代－紅霉素A即式X化合物，可按美國專利No.4150220敘述的方法制備。
9－脫羰－9a－甲基－9a－氮雜－9a－高紅霉素A，即式Ⅷ化合物，可按照公開的英國專利申請No.2094,293的方法制備。請參見上述英國專利申請2094,293的例Ⅰ，其中化合物Ⅷ的命名為N－甲基－11－氮雜－10－脫羰－10－二氧化－紅霉素A.也請見美國專利No.4,328,344及西德公開說明書DE－OS 3,012,533。
式Ⅲ化合物，其中R1是氫或甲基，R2和R3每一個是氫、氨基，NH－CO－R3或NH－CO－R6，倘若R2和R3其中之一是氫則R2和R3不可兩者都是氫的這類化合物作為體內(nèi)或體外的抗菌劑使用，它們的活性范圍相似于紅霉素A。因而，它們可用于如紅霉素A相同的目的，相同的方式。總的來說，式Ⅲ化合物及其鹽這類抗菌素，表現(xiàn)出抗各種格蘭或陽性微生物的體外活性如抗金黃色葡萄球菌及化濃性鏈球菌，也能抗某些格蘭式陰性微生物，例如球形式橢圓型的這類微生物。通過在信倍連續(xù)稀釋技術(shù)的腦損傷感染介質(zhì)中抗各種微生物體外試驗很容易證明它們的活性。它們在體外的活性決定了它們主要的用途；可用于消毒，例如病房的器具；用作工業(yè)殺菌比如處理水，污泥控制，油漆和木材防腐。為體外的主要使用起見，通常將其制成藥學(xué)上的組合物較宜，其中，式Ⅲ化合物可與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑結(jié)合，例如軟骨和奶油狀物。用于此處適當(dāng)?shù)妮d體和稀釋劑包括礦務(wù)油和植物油，像水、醇、甘油這樣的溶劑以及它們的混合物。這這的藥學(xué)組合劑一般含有的藥學(xué)可接受載體和式Ⅲ化合物重量之比為41－14范圍。
式Ⅲ抗菌化合物及其藥學(xué)上可接受鹽在體內(nèi)除了對抗各種格蘭氏陽性微生物有活性例如對金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌外，也對某些格蘭氏陰性菌有活性，給動物包括人口服或非腸道用藥。對敏感的生物體來說，它們在體內(nèi)的活性比體外的活性更有限，這可用通常的方法來測定，即將一些體重大體相同的鼠使受所試驗微生物感染，然后以試驗的化合物給其口服或皮下注射治療。在實驗中，給10只老鼠體內(nèi)接種含大約1－10倍的LD
(使100％致死的最低細菌濃度)量的適當(dāng)?shù)南♂尲毦囵B(yǎng)物，接種較低稀釋細菌量的鼠的對照實驗也同時進行，用來作為一個試驗細菌可能的致病力變化的對照。實驗化合物在接種后0.5小時給藥，4、24、48小時后分別再給一次。最后治療以后四天尚存的老鼠算作存活老鼠，將其數(shù)記下。
在體內(nèi)治療哺乳動物特別是人的細菌感染，可單獨服用式Ⅲ化合物及其鹽，但較好的是服用含藥學(xué)上可接受載體或稀釋劑的藥學(xué)組合物形式。這樣的組合物可制成藥片、膠囊口服或者非腸道給藥，包括皮下和肌肉注射?？晒┧幱玫妮d體取決于用藥的方式，例如乳糖、檸檬酸鈉、磷酸鹽，連同崩介劑(例如淀粉)和潤滑劑(例如硬酯酸鎂、十二烷基磺酸鈉和滑石粉)可用作藥片的藥學(xué)上可接受載體。可用作膠囊的藥用載體是乳糖及高分子量聚乙二醇(即分子量2000－4000)，而用作非腸道藥則可制成消毒液或懸浮液，其中藥學(xué)上可接受的載體是水溶液(例如水，等滲壓鹽水和等滲壓葡萄糖溶液)或非水溶液(例如棉籽油或花生油這樣的植物脂肪油，或多醇如甘油或丙二醇)供體內(nèi)使用的式Ⅲ化合物及其鹽，其藥學(xué)組合物通常所含可供藥用載體和式Ⅲ化合物或蘭鹽重量之比為4∶1-1∶4。
當(dāng)體內(nèi)使用治療哺乳動物細菌感染，口服或者非腸道用藥，式Ⅲ抗菌化合物或其鹽的日劑量為5-100mg/每公斤體重，尤其10-50mg/每公斤體重更為常用，一次服下或分成幾劑。
下面的實施例和制備僅用于進一步說明本發(fā)明，質(zhì)子核磁共振光譜(′H-NMR譜)以氘氯仿(CDCl3)溶液測出，鑒定吸收峰位置每百萬(PPm)低磁場份數(shù)從內(nèi)四甲基硅烷中記錄。使用下面的縮寫表示峰形S-單-線bs-寬單一線，d-雙重線，m-多重線。
例19-脫氧代-9a-甲基-4″-脫氧-4″-β-氨基-9a-氮雜-9a高紅霉素AA. 9-脫氧代-4″-脫氧-4″-β-芐氧基甲酰胺基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A將0.15ml(1.0毫摩爾)芐氧基甲酰氯(芐基氯甲酸鹽)在5ml二氯甲烷中的溶液加入攪拌過的0.5克(0.68毫摩爾)9-脫氧代-4″-脫氧-4″-β-氨基-9a-氮雜-9a高紅霉素A和0.11ml(0.1毫摩爾)吡啶在20ml二氯甲烷中的溶液中。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌30分鐘，然后加入過量的水。將水相的PH值調(diào)到2，分離出有機層并將其廢棄。將水層PH值提高到5，然后用氯仿萃取水層并棄去氯仿萃取液。然后將水層PH值提高到8，再次用氯仿萃取。最后一次的氯仿萃取液用水洗滌，干燥并于真空中蒸發(fā)，得到0.43g4″-β-芐氧基甲酰胺衍生物。
B. 9-脫氧代-9a-甲基-4″-脫氧-4″-β-芐氧基甲酰胺-9a-氮雜-9a-高紅霉素A將A部分的產(chǎn)品(0.43g)，0.2ml37%的含水甲醛，0.05ml 98%的甲酸和30ml氯仿的混合物迴流加熱3.5小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻并用過量的水稀釋。將PH值調(diào)到9，用氯仿萃取混合物。用水洗滌氯仿萃取液，干燥、在真空中蒸發(fā)得到0.40g 9a-甲基衍生物。
C.9-脫氧代-9a-甲基-4″-脫氧-4″-β-氨基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A將B部分的產(chǎn)品(0.40g)溶于5ml冰醋酸中，然后在氮氣下加入100mg10%的鈀/碳催化劑。所得混合物在氫氣中振蕩5.5小時，壓力大約為4kg/cm2，然后用過濾的方法分離出催化劑。將醋酸乙酯和水加入濾液中，并將水相PH值調(diào)到9.5。分離出醋酸乙酯層，水層用另一份醋酸乙酯萃取。將醋酸乙酯溶液合并起來用水洗滌并干燥。蒸發(fā)干燥過的溶液，得到0.04g9-脫氧代-9a-甲基-4″-脫氧-4″-β-氨基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A。
產(chǎn)品的′H-核磁共振譜于2.13(寬單峰，9H)和3.28(單峰，3H)ppm顯出吸收。
例29-脫氧代-9a-甲基-4″-脫氧-4″-α-氨基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A標(biāo)題化合物可從9-脫氧代-4″-脫氧-4″-α-氨基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A制得，使用例1的A，B和C三部分的步驟，用9—脫氧代-4″-脫氧-4″-α-氨基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A與芐氧基甲酰氯反應(yīng)，接著與甲醛-甲酸反應(yīng)，接著用氫還原。
例39-脫氧代-4″-脫氧-4″-α-氨基-9a-氮雜-9a-高紅霉素AA. 4″-脫氧-4″-α-氨基-紅霉素A肟將6.4g(8.6毫摩爾)4″-脫氧-4″-α-氨基-紅霉素A，3.2g(4.6毫摩爾)鹽酸羥胺和65ml吡啶的混合物加熱至50℃，保持此溫度約18小時。然后將反應(yīng)混合物加入乙醚和水的混合物中并將水層的PH值調(diào)至10。將各層分離，水層進一步用乙醚萃取。用水洗滌合并起來的醚溶液，接著用飽和的氯化鈉溶液洗滌，然后將醚溶液干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)醚溶液得到一種泡沫狀物。往泡沫狀物中再加入乙醚，在蒸汽浴上加熱混合物，然后讓其冷卻。濾出固體物料，第一次得到所要求的肟(3.86g)。在真空中蒸發(fā)醚濾液，第二次得到所要求的肟(1.9g)。
B. 4″-脫氧-4″-α-氨基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A將1.5g(18毫摩爾)碳酸氫鈉加入A部分第二次所得的肟(1.9g;2.5毫摩爾)在40ml丙酮和30ml水的混合物中的溶液中，然后混合物冷至冰浴溫度。將1.0g(5.0毫摩爾)4-甲苯-磺酰氯在約10ml丙酮中的溶液于攪拌下在10分鐘期間一滴一滴加入所得混合物中。為保持PH值大約為8在滴加期間加入氫氧化鈉水溶液。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)混合物傾入水和二氯甲烷混合物中。將水層的PH值調(diào)到5，分離出二氯甲烷層。在PH值為6.0，6.5和10時用二氯甲烷萃取含水殘留物。真空下蒸發(fā)在PH值為10時萃取得來的二氯甲烷溶液，殘留物從乙醚中重結(jié)晶，第一次得到所期望的9a-氮雜-9a-高化合物。真空下蒸發(fā)在PH值為6.5時所萃取得來的二氯甲烷溶液，第二次得到所期望的9a-氮雜-9a-高化合物。真空下蒸發(fā)從乙醚重結(jié)晶的母液，第三次得到所期望的9a-氮雜-9a-高化合物。合并三次所得，得到1.0g所期望的9a-氮雜-9a-高化合物。
C. 9-脫氧代-4″-脫氧-4″-α-氨基-9a-肟雜-9a-高紅霉素A將B部分產(chǎn)品(1.0g;1.3毫摩爾)在40ml甲醇中的溶液冷卻至冰浴溫度，然后將2.0g氫硼化鈉在攪拌下分批加入。繼續(xù)攪拌1小時，然后用水和醋酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物。將PH值調(diào)到9，分離出醋酸乙酯層，用水洗滌并干燥。蒸發(fā)醋酸乙酯溶液，得到50 500mg 9a-脫氧代-9a-氮雜-9a-高化合物。
該9a-脫氧代-9a-氮雜-9a-高化合物與用類似方法制得的同樣的1.28克增補的化合物合并起來，使用柱層色譜分離法在硅膠上提純混合物，用氯仿/甲醇/氫氧化銨(9∶5∶0.05)作為洗提液。蒸發(fā)合適的餾份，得到600mg 9-脫氧代-4″-脫氧-4″-α-氨基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A。
產(chǎn)品的′H-核磁共振譜于2.29(單峰，6H)和3.33(單峰，3H)PPm顯出吸收。
例49-脫氧代-4″-脫氧-4″-β-氨基-9a-氮雜-9a-高紅霉素AA. 4″-脫氧-4″-β-氨基-紅霉素A50g(68毫摩爾)4″-脫氧-4″-β-氨基-紅霉素A，25g(360毫摩爾)鹽酸羥胺和250ml吡啶混合物于室溫下攪拌2天。將水和醋酸乙酯加入反應(yīng)混合物并將PH值調(diào)至10。分離出醋酸乙酯層，干燥，并于真空中蒸發(fā)得到泡沫狀物。泡沫狀物從乙醚中重結(jié)晶，得到14g所要求的肟。母液在真空中蒸發(fā)得到泡沫狀物，將其在石油醚下研制，然后以乙醚中重結(jié)晶，得到補加的6g所要求的肟。
蒸發(fā)經(jīng)第二次重結(jié)晶的母液，用在60ml吡啶中的15g鹽酸羥胺如同上述那樣處理殘留物，得到另外的4.5g所要求的肟。
B. 4″-脫氧-4″-β-氨基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A14.0g(18.7毫摩爾)由A部分得來的4″-脫氧-4″-β-氨基-紅霉素A，53g(28毫摩爾)4-甲苯磺酰氯，4.2ml(30毫摩爾)三乙基胺和100ml氯仿在攪拌下制成混合物將溫度升高到33℃，然后將反應(yīng)混合物用水浴冷至室溫。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后加入過量的水。用1N的鹽酸將水相的PH值調(diào)到5，分離出水層。將水層的PH值調(diào)到10，然后用醋酸乙酯萃取。將醋酸乙酯萃取液干燥并在真空中蒸發(fā)。殘留物從乙醚中重結(jié)晶得到7.0g所要求的9a-氮雜-9a-高化合物。
C 9-脫氧代-4″-脫氧-4″-β-氨基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A將從B部分得來的4″-脫氧-4″-β-氨基-9a-氮雜-9a-高紅霉素(7.0g;9.4毫摩爾)溶于300ml甲醇中并在冰浴中冷至10-15℃。在攪拌下，于大約20分鐘內(nèi)將7.5g((0.2摩爾)氫氧化鈉分批加入上述溶液。繼續(xù)攪拌3小時，然后加入過量的水。所得混合物用氯仿萃取幾次，干燥，在真空中蒸發(fā)萃取液。將殘留物(9.0g)溶于100ml丙酮和50ml水的混合物中并加入9.0(55毫摩爾)甘露糖醇，接著加入1.7g(20毫摩爾)碳酸氫鈉。所得混合物于室溫下攪拌18小時，然后用水稀釋并用用醋酸乙酯萃取。將醋酸乙酯溶液干燥并蒸發(fā)，第一次得到1.5克所要求的9-脫氧代-9a-氮雜-9a-高化合物。
進一步用氯仿萃取經(jīng)醋酸乙酯萃取后殘留的水相，將氯仿溶液干燥并蒸發(fā)得到4.5g殘留物。將殘留物溶于300ml氯仿，加入1150克硅膠。于室溫下攪拌該混合物18小時，然后將其過濾。用300ml氯仿洗滌硅膠，接著用500ml氯仿/甲醇/氫氧化銨(100∶1∶0.1)洗滌，再接著用500ml氯仿/甲醇/氫氧化銨(4∶1∶0.1)洗滌。除去硅膠后將先前的濾液和所有的硅膠洗液合并在一起并于真空下蒸發(fā)。殘留物與前面的第一次得來的所要求的9-脫氧代-9a-氮雜-9a-高化合物合并在一起，加到100ml水中。將PH值調(diào)到5，混合物于PH值為5時攪拌25分鐘。將PH值升到10，用二氯甲烷萃取水相。將二氯甲烷萃取液進行干燥并在真空下蒸發(fā)，得到4.3克9-脫氧代-4″-脫氧-4″-β-氨基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A。
產(chǎn)品的′H-核磁共振譜于2.24(單峰，6H)和3.28(單峰，3H)PPm顯出吸收。
例59-脫氧代-9a-甲基-4″-脫氧-4″-α-氨基-9a-氮雜-9a-高紅霉素AA 9-脫氧代-9a-甲基-4″-脫氧-4″-氧代-9a-氮雜-9a-高紅霉素A肟。
7.5g(9.5毫摩爾)9-脫氧代-9a-甲基-2′-0-乙酰基-4″-脫氧-4″-氧代-9a-氮雜-9a-高紅霉素在50ml甲醇中的溶液于室溫下貯存兩天，然后加入3.5g(50毫摩爾)鹽酸羥胺。所得混合物于室溫下攪拌3小時，然后在真空中蒸發(fā)除去溶劑。殘留物分布在醋酸乙酯和水之間，將水相PH值升至9。將各層分開，干燥有機層并于真空中進行蒸發(fā)。殘留物從乙醚中重結(jié)晶，得到4.4g所要求的肟。
B 9-脫氧代-9a-甲基-4″-脫氧-4″-α-氨基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A從A部分得到的4.4g(5.8毫摩爾)肟和大約4g阮內(nèi)鎳在100ml乙醇中的混合物在氫氣下振蕩約75小時，壓力為4.5kg/cm2。然后將混合物過濾，在真空下蒸發(fā)濾液，得到泡沫狀物。將泡沫狀物溶于二異丙基醚中，讓溶劑慢慢蒸發(fā)。24小時后將沉淀出的白色固體收集起來，得到2.2g9-脫氧-9a-甲基-4″-脫氧-4″-α-氨基-9a-氮雜-高紅霉素A。
產(chǎn)品的′H-核磁共振譜于2.31(單峰，6H)，2.35(單峰，3H)和3.31(單峰，3H)PPH顯出吸收。
例69-脫氧代-9a-甲基-4″-脫氧-4″-β-氨基-9a-氮雜-9a-高紅霉素AA. 9-脫氧代-9a-甲基-4″-脫氧-4″-氧代-9a-氮雜-9a高紅霉素A0.93g(1.2毫摩爾)9-脫氧代-9a-甲基-2′-0-乙酰基-4″-脫氧-4″-氧代-9a-氮雜-9a-高紅霉素A在50ml甲醇中的溶液于室溫下貯存20小時，然后用真空中蒸發(fā)的方法除去溶劑。這樣得到0.74g所要求的脫去乙酰基的物質(zhì)。
產(chǎn)品的′H-核磁共振譜于2.30(單峰，6H)，2.38(單峰，3H)和3.35(單峰，3H)PPm顯出吸收。
B. 9-脫氧代-9a-甲基-4″-脫氧-4″-β-氨基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A制備0.50g(0.67毫摩爾)9-脫氧代-9a-甲基-4″-脫氧-4″-氧代-9a-氮雜-9a-高紅霉素A和0.54g(6.7毫摩爾醋酸銨在50ml甲烷中的溶液，然后在攪拌下加入7滴醋酸將PH值調(diào)到6。繼續(xù)攪拌1小時，然后將0.13g(2.1毫摩爾)氰基氫硼化鈉分批加入。繼續(xù)補充攪拌2.5小時，然后將反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)。殘留物分布在氯和水之間，將水層的PH值調(diào)到2。分離水層，將PH值調(diào)到6.2。在PH為6.2的情況下萃取水層以分離出4″-羥基產(chǎn)物，棄去萃取液。然后將水層PH值升到9.5并進一步用氯仿萃取水層。干燥氯仿萃取液并在真空中蒸發(fā)。在PH值為2的情況下將殘留物重新溶介于水。這樣得到的水溶液于PH2PH6.2和PH9.5下用氯仿萃取。干燥、蒸發(fā)于PH9.5時萃取來的氯仿溶液，并于PH2下重新溶于水中。這后一種水溶液于PH2PH6.2和PH9.5時用氯仿萃取。將在PH9.5下萃取來的氯仿溶液干燥并在真空中蒸發(fā)，得到0.18g9-脫氧代-9a-甲基-4″-脫氧-4″-β-氨基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A和它的4″-α-差向異構(gòu)體的1∶1的混合物。
例79-脫氧代-9a-甲基-2′-0-乙酰基-4″-脫氧-4″-氧代-9a-氮雜-9a-高紅霉素AA. 9-脫氧代-9a-甲基-2′-0-乙?；?9a-氮雜-9a—高紅霉素A將由1.0g(1.3毫摩爾)9-脫氧代-9a-甲基-9a-氮雜-9a高紅霉素A和0.13ml(1.4毫摩爾)醋酐在15ml氯仿中制得的溶液于室溫下攪拌數(shù)小時。向溶液中加過量的水，保持PH值為9繼續(xù)攪拌30分鐘。然后分離出機相，干燥并蒸發(fā)，得到1.0g所要求的2′-0-乙?；衔铩?br>B. 9-脫氧代-9a-甲基-2′-0-乙?；?4″-脫氧-4″-氧代-9a-氮雜-9a-高紅霉素A將7.5g(9.5毫摩爾)9-脫氧代-9a-甲基-2′-0-乙乙?；?9a-氮雜-9a-高紅霉素A，5.5g(28毫摩爾)N-乙基-N′-(N，N-二乙基-胺基丙基)碳化＝亞胺和6.7ml(95毫摩爾)二甲基亞砜在75ml二氯甲烷中制成混合物。在攪拌下，于3分鐘內(nèi)，將5.5g(28毫摩爾)三氟醋酸吡啶鎓一滴一滴加入此混合物。升溫至39℃然后降到室溫。繼續(xù)攪拌2小時，然后加入過量的水并將水層的PH值調(diào)到9。分離出有機層，干燥并在真空下蒸發(fā)，得到7.5g9-脫氧代-9a-甲基-2′-0-乙?；?4″-脫氧-4″-氧代-9a-氮雜-9a-高紅霉素A。
產(chǎn)品的′H-核磁共振譜于2.05(單峰，3H)，2.26(單峰，6H)，2.33(單峰，3H)和3.33(單峰，3H)PPm顯出吸收。
例89-脫氧代-9a-甲基-2′-0-丙?；?4″-脫氧-4″-氧代-9a-氮雜-9a-高紅霉素A標(biāo)題化合物可以由重復(fù)例7制得，但在A部分中使用的醋酐由等克分子量的丙酐代替。
例99-脫氧代-4″-脫氧-4″-β-(4-甲氧基甲酰胺基)-9a-氮雜-9a-高紅霉素A將0.20ml(約2毫摩爾)三乙基胺加入攪拌過的730mg(1毫摩爾)9-脫氧代-4″-脫氧-4″-β-氨基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A在15ml二氯乙烷中的溶液中，接著在攪拌下，于室溫一滴一滴加入0.17ml(約1毫摩爾)4-甲氧基苯甲酰氯在5ml二氯甲烷中的溶液。于室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘。然后將氯仿和水加入反應(yīng)混合物中，并將PH值調(diào)到4.5。將各層分離，棄去有機層，將水相的PH值升至7.5，然后用氯仿萃取水相。將萃取液干燥并在真空中蒸發(fā)，得到610mg(70%產(chǎn)率標(biāo)題產(chǎn)品。
產(chǎn)品的′H-核磁共振譜于2.25(單峰，6H)kg3.35(單峰，3H)，3.85(單峰，3H)，6.95(雙峰，2H，J＝5H2)和7.85(雙峰，2H，J＝5H2)PPm顯出吸收。
例11基本上按照例9的步驟用芐基氯甲酸酯(反應(yīng)時間0.75小時)和苯磺酰氯(反應(yīng)時間16小時)酰化9-脫氧代-4″-脫氧-4″-α-氨基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A，分別得到下面的化合物9-脫氧代-4″-脫氧-4″-α-芐氧基甲酰氨基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(84%產(chǎn)率)和9-脫氧代-4″-脫氧-4″-α-苯磺酰胺撐-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(24%產(chǎn)率)。
例129-脫氧代-4″-脫氧-4″-β(2-〔4-甲氧基苯基〕-乙酰胺基)-9a-氮雜-9a-高紅霉素A將730mg(1毫摩爾)9-脫氧代-4″-脫氧-4″-β-氨基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A，500mg(3毫摩爾)2-(4-甲氧基-苯基)乙酸和800mg(4毫摩爾)二環(huán)己基碳化二亞胺加入50ml二氯甲烷，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時。然后將水加入反應(yīng)混合物，將水層的PH值調(diào)到4。分離各層后，用氯仿于PH值為4時進一步萃取水層。將二氯甲烷層和氯仿層萃取液棄去。將水層的PH值升至6.5，然后用氯仿萃取3次。將后面的三次萃取液進行干燥并在真空中蒸發(fā)，得到650mg(74%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
產(chǎn)品的′H-核磁共振譜于2.25(單峰，6H)，3.25(單峰，3H)，3.75(單峰，3H)，6.90(雙峰，2H，J＝5H2)和7.15(雙峰，2H，J＝5Hz)PPm顯出吸收。
例149-脫氧代-4″-脫氧-4″-β-12-〔4-羥基苯基〕-乙酰氨基)-9a-氮雜-9a-高紅霉素A。
將攪拌過的含120mg(0.82毫摩爾)2-(4-羥基苯基)乙酸和0.15ml(1.8毫摩爾)N-甲基嗎啉的30ml二氯甲烷溶液冷至-15℃，然后加入0.18ml(1.3毫摩爾)異丁基氯甲酸酯。將所得混合物于-15℃至-10℃攪拌30分鐘，然后將含600mg(0.82毫摩爾)9-脫氧代-4″-脫氧-4″-β-氨基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A在10ml二氯甲烷溶液加入所得混合物。于-10℃繼續(xù)攪拌30分鐘，于-5℃繼續(xù)攪拌30分鐘，00℃繼續(xù)攪拌30分鐘。然后將水加入反應(yīng)混合物，將水層PH值調(diào)至4。將各層分離，用氯仿于PH4時進一步萃取水層。棄去二氯甲烷和氯仿萃取液。將水層PH值升至6.5，然后再用氯仿萃取三次。合并后面的三次萃取液，干燥，并于真空下蒸發(fā)，得到470mg(66%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
實例159-脫氧代-4″-脫氧-4″-β-(2-〔4-氨基苯基〕-乙酰氨基)-9a-氮雜-9a-高紅霉素A。
制備產(chǎn)率為40%的標(biāo)題產(chǎn)物，通過9-脫氧代-4″-脫氧-4″-β-氨基-9a-痰雜-9a-高紅霉素A與由2-(4-氨基苯基)乙酸和氯甲酸異丁酯反應(yīng)制得的混酸酐進行反應(yīng)。采用實例14的步驟。
該產(chǎn)品的′H-核磁共振譜在2.25(單峰，6H)和7.15(單峰，4H)PPm處顯示吸收。
實例169-脫氧代-9a-甲基-4″-脫氧-4″-β-(4-氯苯基亞磺酰氨基)-9a-氮雜-9a-高紅霉素A將200mg(0.22mmol)的9-脫氧代-4″-脫氧-4″-β-(4-氯苯基亞磺酰氨基)-9a-氮雜-9a-高紅霉素A，0.03ml的37%甲醛水溶液，0.01的98%甲酸和10ml氯仿的混合物回流下加熱16小時。待反應(yīng)混合物冷卻后，加入水，將水相的PH值調(diào)到9.6，液相分層。用水洗滌有機層，然后干燥并在真空下蒸發(fā)，得到200mg(產(chǎn)率為94%)的標(biāo)題產(chǎn)物。
該產(chǎn)品的′H-核磁共振譜在2.25(單峰，6H)，3.30(單峰，3H)7.35(雙峰，2H，J＝5H2)和7.80(雙峰，2H，J＝5H2)。PPm處顯示吸收。
實例17按照實例16的步驟，合適的9-脫氧代-4″-脫氧-4″-β-(酰氨基)-9a-氮雜-9a-高紅霉素A化合物與甲醛和甲酸進行甲基化，得到下列化合物。
例17(續(xù))R3反應(yīng)時間產(chǎn)率 ′H-核磁共振譜(小時) (%) (PPm)苯基亞磺酰氨基 16 75實例18根據(jù)實例16的步驟，9-脫氧代-4″-脫氧-4″-α-氧基羰基氨基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A和9-脫氧代-4″-脫氧-4″-α-苯基亞磺酰氨基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A用甲醛和甲酸進行甲基化，分別得到下列化合物9-脫氧代-9a-甲基-4″-脫氧-4″-α-芐氧基羰基氨基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(產(chǎn)率100%)和9-脫氧代-9a-甲基-4″-脫氧-4″-α-苯基亞磺酰氨基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(產(chǎn)率70%)。
制備14″-脫氧-4″-α-氨基-紅霉素A將10.0g(13.6mmole)的4″-脫氧-4″-氧代-紅霉素A，10.5g乙酸銨和150ml含有10.0g阮內(nèi)鎳的甲醇的混合物在初始壓力為大約4kg/cm2的氫氣壓力下，在室溫下?lián)u動一夜，然后再加入10.5g的乙酸銨和10.0g的阮內(nèi)鎳，將混合物再在初始壓力為大約4kg/cm2的氫氣壓力下，在室溫下?lián)u動一夜后，過濾除去催化劑，濾液在真空下濃縮至大約50ml，然后，將濃縮的濾液攪拌著倒入250ml水和200ml氯仿的混合物中，將水層的PH值調(diào)至5.4，除去有機層并棄去，在PH值為5.4時，用氯仿進一步萃取水層，將這個萃取液棄去，水相的PH值調(diào)至9.6，然后用氯仿萃取水相，后得到的萃取液用Na2So4干燥，然后在真空下濃縮，得到5.74g的白色泡沫，將它溶解在35ml的熱異丙醇中，攪拌著將溶液冷卻到室溫，過濾并干燥回收形成的固體，得到3.54g4″-脫氧-4″-α-氨基-紅霉素A，其中含有5～10%的它的4″-差向立體異構(gòu)體雜質(zhì)。
通過從異丙醇中連續(xù)的重結(jié)晶可減少4″-β-氨基差向立體異構(gòu)體的量。
制備24″-脫氧-4″-β-氨基-紅霉素A將20g4″-脫氧-4″-氧代-紅霉素A，31.6g乙酸銨和200ml含有10g10%的鈀-碳催化劑的甲醇溶液，在室溫下，初始壓力為大約4kg/cm2的氫氣壓力下，搖動一夜后，濾去廢催化劑，濾液在真空下濃縮至干，剩余物在PH值為5.5時，在水-氯仿之間分配，將水層分離出來，PH值調(diào)至9.6，加入氯仿，有機層分離出來，用硫酸鈉干燥，減壓下濃縮至干，室溫下，用150ml乙醚研制剩余的白色泡沫(19g)30分鐘，過濾并干燥產(chǎn)生的固體，得到9.45g的4″-脫氧-4″-β-氨基-紅霉素A。
權(quán)利要求
1.制備下式大環(huán)內(nèi)酯抗菌化合物或其可供藥用的酸加成鹽的方法
式中R1是氫或甲基；和R2和R3各是氫，氨基，-NH-CO-R5或-NH-SO2-R6；如果R2和R3中的一個是氫，則R2和R3兩者不能都是氫；式中
其中ALK是有1至8個碳的烷基；Ar1是噻嗯基，呋喃基，異噁唑基，吡啶基，吡嗪基或嘧啶基；X1是氫，氟，氯，溴，羥基，氨基，硝基，三氟甲基，有1至3個碳的烷基或有1至3個碳的烷氧基；X2是氫，氟，氯或溴；n是0或1；而m是0，1，2或3；和甲酸在N-9a上甲基化，并從R2或R3中除去保護基；(ⅱ)用式R5-CO-OH或R6-SO2-OH的一種酸的活化了的衍生物?；前被腞2或R3；或者(B)，為制備R′是甲基，R2是氨基，NH-CO-R5或NH-SO2-R6，而R3是氫的那些式Ⅲ化合物，用過量的鹽酸羥氨與下式化合物反應(yīng)
接著用氣態(tài)氫將其在阮來鎳催化劑上還原；如果需要，其后接著用式R5-CO-OH或R6-SO2-OH的一種酸的活化衍生物?；换蛘?C)，為制備式中R1是甲基，R2是氫而R3是氨基，NH-CO-R5或NH-SO2-R6的那些式Ⅲ化合物，用過量的醋酸銨和氰基氫硼化鈉與下式化合物反應(yīng)
如果需要，接著用式R5-CO-OH或R6-SO2-OH的一種酸的活化衍生物將其?；?。
2.根據(jù)權(quán)項1的方法，其中R2和R3各自是氫或氨基。
3.根據(jù)權(quán)項1(A)的方法，其中R2和R3各自是氫或氨基，其特征在于能將酰胺還原為胺的試劑是氫硼化鈉。
4.根據(jù)權(quán)項3的方法，其中R1是氫用氫硼化鈉進行還原溫度0°至30℃，溶劑為低鏈烷醇。
5.根據(jù)權(quán)項3的方法，其中R1是甲基，溫度0°至30℃，溶劑為在低鏈烷醇，用氫硼化鈉進行還原;接著將芐氧基羰基或4-硝基芐氧基羰基保護基接到是氨基的R2或R3上，在N-9a上甲基化，并用氫解的方法除去保護基。
6.根據(jù)權(quán)項1(B)的方法，其中R2是氨基，其特征在于，與鹽酸羥胺的反應(yīng)是在甲醇溶液中于室溫下進行的;接著在室溫下，在阮內(nèi)鎳催化劑上，在低鏈烷醇溶劑中，于1-10kg/cm2壓力范圍內(nèi)用氫處理。
7.根據(jù)權(quán)項1(C)的方法，其中R3是氨基，其特征在于與過量的醋酸銨和氰基氫硼化物進行反應(yīng)是在室溫下，在低鏈烷醇溶劑中。(ⅱ)R6從Ar2和
的一組基團中選擇，其中Ar2是噻嗯基或呋喃基，X3是氫，氯，溴或碘;其特征在于或者(A)下式化合物
被能將酰胺還原為胺的試劑還原，得到下式化合物
當(dāng)需要時，接著進行一步或兩步下面的轉(zhuǎn)變(ⅰ)將一個保護基接到是氨基的R2或R3上，用過量的甲醛和
專利摘要
某些新的9-脫羰-4″-脫氧-4″-氨基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A衍生物；使用新的紅霉素A衍生物抬療哺乳動物細菌感染的方法；含新紅霉素A衍生物的藥學(xué)組合物；以及制備新紅霉素A衍生物的中間體和方法。
文檔編號C07H17/00GK85103264SQ85103264
公開日1987年1月14日 申請日期1985年4月27日
發(fā)明者J·R·豪斯克, A·A內(nèi)格爾 申請人:美國輝瑞有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan