專(zhuān)利名稱:制備新藥及其制劑的制作方法
本發(fā)明涉及一種新藥及其制劑，它主要是一種單胺氧化酶-B(MAO-B)的選擇性抑制劑，抑制生體中生物胺和酪胺的攝取。
本發(fā)明所指的是式(Ⅰ)生物活性化合物及其鹽以及此有效成分和含此
有效成分或其鹽的藥物制劑的制備過(guò)程。
本說(shuō)明書(shū)所標(biāo)出的取代基其含義為R1代表甲基或丙炔基或能轉(zhuǎn)換成甲基或丙炔基的基團(tuán)，R2代表氟或能轉(zhuǎn)換成氟的基團(tuán)，以及當(dāng)A和B相互反應(yīng)時(shí)能形成如下式的二價(jià)基團(tuán)或包含它的基團(tuán)
R3代表硝基、氨基或重氮基，R4代表氫或能被鹵原子取代的C3飽和或不飽和脂族烴基，R5代表氫或甲基，X代表鹵原子或磺酸酯基。
154，060和154，655號(hào)匈牙利書(shū)公開(kāi)了苯基異丙胺衍生物及其旋光衍生物的制備過(guò)程，154，060號(hào)匈牙利書(shū)揭示了該化和物的冠脈擴(kuò)張、致幻、抑制、安定、鎮(zhèn)痛和減食慾活性而在匈牙利說(shuō)明書(shū)No.154，655中證實(shí)了其旋光衍生物有單胺氧化酶(MAO)抑制活性。
本發(fā)明所涉及的是N-〔2-(4-氟苯基)-1-甲基〕-乙基-N-甲基-N-丙炔基胺、其異構(gòu)體和鹽，這些化合物文獻(xiàn)上均未記載。
根據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，式(Ⅰ)化合物及其異構(gòu)體和鹽類(lèi)均為優(yōu)異的單胺氧化酶抑制劑，它們的選擇性MAO-B阻滯作用好，并且有長(zhǎng)效的催欲作用，毒性也極弱，十分重要的是除這些性質(zhì)外，化合物還具有抑制生物胺和酪胺攝取的活性。
由于上述性質(zhì)本發(fā)明產(chǎn)物特別適宜于老年人的治療，老年人服用式(Ⅰ)化合物后，心境會(huì)變好，能增強(qiáng)性活力，持續(xù)服用本化合物可以阻止運(yùn)動(dòng)功能變化，可以改善老年人的生命質(zhì)量。本產(chǎn)品可作藥用以對(duì)抗腦中多巴胺濃度隨年齡遞減所產(chǎn)生的后果，它有利于腦中多巴胺能的調(diào)節(jié)而對(duì)突觸后多巴胺受體無(wú)作用，常年服用效果不變，并且基本上無(wú)副作用。
除非特別指明某一異構(gòu)體或鹽，否則本書(shū)所提到的產(chǎn)品應(yīng)包括式(Ⅰ)的所有異構(gòu)體和鹽類(lèi)。
本發(fā)明基于這樣一種認(rèn)識(shí)，即在這組N-烷基-N-苯基烷胺類(lèi)化合物中苯環(huán)上取代基的位置及取代基的性質(zhì)對(duì)分子的性質(zhì)有很大影響。因此，任何一般性的歸納都會(huì)產(chǎn)生謬誤。
因而，不能期望從已有技術(shù)中已知的和已經(jīng)明確公開(kāi)過(guò)的化合物身上找到本發(fā)明化合物的特殊生物活性。
本發(fā)明的另一個(gè)內(nèi)容是提供一個(gè)N-〔2-(4-氟苯基)-1-甲基〕-乙基-N-甲基-N-丙炔胺、其異構(gòu)體和其鹽的制備過(guò)程，該過(guò)程包括通式(Ⅱ)的2-苯基-異丙基衍生物
與通式Ⅲ的化合物反應(yīng)B-R1Ⅲ其中R1代表甲基或丙炔基或可轉(zhuǎn)換成甲基或丙炔基的基團(tuán)，R2代表氟或可轉(zhuǎn)換成氟的基團(tuán)，A和B代表在它們相互反應(yīng)時(shí)能生成的通式如下的二價(jià)基團(tuán)
或者包括所述二價(jià)基團(tuán)此時(shí)A可以單鍵或雙鍵與碳原子相連，后一種情況時(shí)A不可能帶氫。
如果需要，可將所得通式(Ⅴ)胺中
的R2基轉(zhuǎn)換成氟，和/或如果需要，可將所得通式Ⅳ的胺經(jīng)一步或數(shù)步反應(yīng)轉(zhuǎn)變成丙炔基;
和/或?qū)⑼ㄊ?ⅩⅢ)的化合物N-甲基化
其中R2具有如上所述的含義;
該方法中后三步反應(yīng)可按任意次序進(jìn)行;如需要可將所得的式(Ⅰ)丙炔胺轉(zhuǎn)換成由無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽或從其鹽復(fù)原為游離堿。
根據(jù)本發(fā)明過(guò)程的實(shí)施方案將通式Ⅷ的胺，
(其中R4代表氫或有三個(gè)碳原子的可被鹵素取代的，飽和或不飽和脂族烴基，R5是氫或甲基)與通式Ⅸ的苯丙酮衍生物反應(yīng)，其中R2與上述含義相同。
在這一反應(yīng)中生成相應(yīng)的酮亞胺或羥基胺中間體，然后還原。還原反應(yīng)按照本身是已知的方法進(jìn)行可采用催化氫化或初生氫。如果需要，將所得化合物中的R4基轉(zhuǎn)換成丙炔基和/或?qū)5基轉(zhuǎn)換成甲基，所述反應(yīng)可按任意選擇的次序進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明過(guò)程的另一實(shí)施方案將通過(guò)Ⅷ的胺與通式Ⅹ的苯基異丙基衍生物反應(yīng)
其中R2與上述含義相同，Ⅹ代表鹵原子或磺酸酯基。Ⅹ為鹵原子時(shí)最好是氯，溴或碘。Ⅹ為磺酸酯基時(shí)最好是烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基)或芳基磺酰氧基(最好是苯磺酰氧基對(duì)甲苯磺酰氧基或?qū)︿寤酋Ｑ趸?。反應(yīng)最好在酸結(jié)合劑存在下進(jìn)行。如果需要，所得化合物中的R2可轉(zhuǎn)換成氟和/或R4轉(zhuǎn)換成丙炔基，和/或R6轉(zhuǎn)換成甲基，上述反應(yīng)可按任意選擇的次序進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明過(guò)程更進(jìn)一步的實(shí)施方案將通式Ⅺ的胺，
(其中R2與上述含義相同)，進(jìn)行甲基化及丙炔基化反應(yīng)，所述反應(yīng)可按任意選擇的次序進(jìn)行。
丙炔基化可分步完成，首先在分子中引入鹵代丙基或鹵代丙烯基。因而可將通式Ⅺ的胺與1，2-二溴-丙烯反應(yīng)，隨后脫去溴氫酸即可將所得的2-溴-丙烯衍生物轉(zhuǎn)換成所需的丙炔基衍生物。這一反應(yīng)可用2-溴-丙烯衍生物與堿反應(yīng)或?qū)⑸鲜龌衔镞M(jìn)行熱解的方法進(jìn)行。
依照本發(fā)明甲基化反應(yīng)可通過(guò)通式ⅩⅢ的胺(其中R2具有上述含義)與甲醛和甲酸反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。也可通過(guò)通式ⅩⅢ的胺與甲酯反應(yīng)進(jìn)行。用作甲基化試劑的有鹵代甲烷(例如溴甲烷)硫酸二甲酯、0-甲基硫酸或磷酸三甲酯。
依照本發(fā)明的另一實(shí)施方案，可在合成過(guò)程任一適宜階段將氟原子引入此不含氟的化合物中也可用通式Ⅵ或Ⅻ的化合物為起始原料來(lái)進(jìn)行。
其中R3代表硝基，氨基或重氮基，R4和R6與上述含義相同。將硝基還原成氨基，重氮基并將重氮基轉(zhuǎn)為雙重氮基氟硼酸鹽，后者即可轉(zhuǎn)變成氟取代基。
本發(fā)明的過(guò)程包括通式Ⅰ化合物外消旋體及旋光體的制備。如果要制備旋光相等的對(duì)映體，則在合成過(guò)程任一適宜階段均可進(jìn)行拆分。也可在合成的初始階段先將起始原料進(jìn)行拆分。此時(shí)可用通式(Ⅱ)，(Ⅳ)，(Ⅴ)，(Ⅶ)或(ⅩⅢ)的左旋或右旋起始原料進(jìn)行合成。
〔C.A.14(1920)745;匈牙利書(shū)(Hungarian patent specifications Nos 154，635和169，844)154，635號(hào)和169，844號(hào)。〕也可將通式Ⅰ或Ⅵ的化合物進(jìn)行拆分。這一反應(yīng)可采用已知的方法利用一適宜的旋光酸(例如酒石酸或二苯甲?；剖?與其形成一對(duì)非對(duì)映體的鹽來(lái)進(jìn)行。
依照本發(fā)明這種油狀的脂溶性化合物可轉(zhuǎn)換為水溶性鹽或從其鹽復(fù)原為游離堿。并可與下列的酸制成各種鹽，這些酸是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲酸、馬來(lái)酸、酒石酸、乳酸、3，5-二硝基苯甲酸、檸檬酸、草酸。其可供藥用的鹽或游離堿均可用作人用藥。
本發(fā)明除了提供結(jié)構(gòu)式和Ⅰ的化合物外，還包括含此化合物及其鹽的藥物制劑。
藥物可按已知的方法制成片、糖丸、栓劑、膠囊、溶液、乳劑、針劑并可以加入添加劑、載體、潤(rùn)滑劑和填料。
部分起始原料主要是氟取代衍生物尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，所以這些化合物的制備在實(shí)施例中予以簡(jiǎn)述。
依照本發(fā)明供成人服用的藥物制劑其劑量如下用作老年人藥物1～5毫克，用作攝取抑制的抗抑郁藥20～50毫克以及用作抗帕金森氏癥5～10毫克。
實(shí)施例18.28克(0.0495克分子)(±)-N-甲基-〔2-(4-氟-苯基)-1-甲基〕-乙胺(J.Am.Chem，Soc.68 1009～1011)溶于45毫升甲苯中。加入0.078克芐基三乙基氯化銨，于攪拌下在5分鐘內(nèi)同時(shí)將6.48克(0.0545克分子)炔丙基溴和2，17克(0.0543克分子)氫氧化鈉的7.5毫升水溶液滴加到上述溶液中，反應(yīng)混合物的溫度從23℃升至26℃。然后在26～28℃下攪拌20小時(shí)，分層，甲苯層用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。殘留物減壓蒸餾(80～82℃/0.1mmHg)。得5.05克(±)-N-甲基-N-丙炔基-〔2-(4-氟苯基)-1-甲基〕-乙胺。n20D＝1.5050。其鹽酸鹽的熔點(diǎn)為132～133℃(乙醇和乙醚)。
元素分析分子式為C13H17NClF計(jì)算值C%＝65.59，H%＝7.09，N%＝5.79，Cl%＝14.66，F(xiàn)%＝7.85;
實(shí)驗(yàn)值C%＝65.00，H%＝6.97，N%＝5.95，Cl%＝14.90，F(xiàn)%＝8.01。
實(shí)施例23.38克(0.022克分子)(±)-N-甲基-〔2-(4-氟-苯基)-1-甲基〕-乙胺溶于35毫升丙酮中，加入19克(0.14克分子)碳酸鉀，于攪拌下在10分鐘內(nèi)滴加2.95克(0.025克分子)經(jīng)蒸餾的炔丙基溴?；旌衔锏臏囟葟?2℃升至23℃。然后加熱至55℃攪拌3小時(shí)半，放置過(guò)夜，過(guò)濾，用丙酮洗三次，每次25毫升，蒸發(fā)丙酮濾液，殘留物在2Hgmm下減壓蒸餾。得2.28克(±)-N-甲基-N-丙炔基-〔2-(4-氟苯基)-1-甲基〕-乙胺。收率51.7%。沸點(diǎn)120～122℃/2Hgmm，n20D＝1，5050。
實(shí)施例330.97克(0.197克分子)(±)-N-甲基-〔2-(4-氟苯基)-1-甲基〕-乙胺溶于310毫升丙酮中，加入174.5克(1.26克分子)碳酸鉀于攪拌下在20分鐘內(nèi)滴加炔丙基溴(39.7克，0.227克分子)的68%甲苯溶液?；旌衔锏臏囟葟?6℃升至40℃，然后加熱至55℃攪拌6小時(shí)，過(guò)濾，用丙酮洗，蒸發(fā)丙酮濾液，殘留物在0.6Hgmm。下減壓蒸餾。得16.25克(±)-N-甲基-N-丙炔基-〔2-(4-氟苯基)-1-甲基)-乙胺，收率41，2%。沸點(diǎn)90～92℃。
實(shí)施例47.4克(0.0443克分子)(-)-N-甲基-〔2-(4-氟苯基)-1-甲基〕-乙胺(〔α〕20D＝-3.44°，乙醇)溶于60毫升丙酮中，加入28.9克(0.21克分子)碳酸鉀，于攪拌下滴入60%的炔丙基溴(7.56克，0.045克分子)甲苯溶液。反應(yīng)混合物在35～40℃下攪拌3～4小時(shí)，過(guò)濾，用丙酮洗，蒸發(fā)丙酮濾液，殘留物在2Hgmm下減壓蒸餾。得3.3克(-)-N-甲基-N-丙炔基-〔2-(4-氟苯基)-1-甲基)-乙胺。沸點(diǎn)120～122℃，n20D＝1.5052。其鹽酸鹽的溶點(diǎn)169～171℃。〔α〕20D＝-6.2°(乙醇，C＝2.4);〔α〕20D＝-6.2°(乙醇，C＝2.4);〔α〕20D＝-10.98°(水，C＝2.9)。
實(shí)施例5
用40%氫氧化鈉水溶液(PH12～13)將10克(0.028克分子)(-)-N-甲基-〔2-(4-氟苯基)-1-甲基〕-乙胺(+)-酒石酸鹽-二水合物的水溶液堿化，然后用二氯甲烷提取二氯甲烷提取液用硫酸鈉干燥。
在上述二氯甲烷溶液中加入22.5克(0.16克分子)碳酸鉀再滴入60%的炔丙基溴(5.96克)甲苯溶液。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾，濾液首先用20%乙酸提取四次每次25毫升，然后用10%鹽酸提取四次每次25毫升。鹽酸提取液用40%氫氧化鈉水溶液堿化，用二氯甲烷提取，二氯甲烷溶液干燥，通入氯化氫氣體。在加入石油醚后得2.38克(-)-N-甲基-N-丙炔基-〔2-(4-氟苯基)-1-甲基〕-乙胺鹽酸鹽。熔點(diǎn)168～170℃?！拨痢?0D＝-10.89°(水，C＝2.5)。
收率47.1%。
實(shí)施例6按實(shí)施例5的方法將10克(0.028克分子)(-)-N-甲基-〔2-(4-氟苯基)-1-甲基〕-乙胺-(+)-酒石酸鹽二水合物游離，蒸發(fā)二氯甲烷溶液后，殘留物溶于60毫升丙酮中，加入22.5克(0.16克分子)碳酸鉀，滴加60%的炔丙基溴(5.96克)甲苯溶液。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時(shí)，過(guò)濾，蒸發(fā)。殘留物溶于甲苯中，用10%鹽酸提取，然后用40%氫氧化鉀溶液將酸性水提取液堿化至PH12～13，再用甲苯提取。甲苯溶液干燥，用31%鹽酸乙醇將其酸化至PH3。過(guò)濾結(jié)晶沉淀物，用冷丙酮洗滌，干燥。得2.05克產(chǎn)物，該物與按實(shí)施例5制備的化合相同。收率40.6%。
實(shí)施例7按實(shí)施5的方法將7.5克氫氧化鈉的25毫升水溶液及17毫升甲苯加入到10克(0.028克分子)(-)-N-甲基-〔2-(4-氟苯基)-1-甲基〕-乙胺(+)-酒石酸鹽-二水合物中?；旌衔飻嚢?0分鐘，分層，水層用甲苯提取三次，每次6毫升。
所得甲苯溶液加到1.37克氫氧化鈉，0.04克芐基三乙基氯化銨和5毫升水的混合物中。然后滴加4.1克炔丙基溴，于室溫下攪拌15小時(shí)。分層，甲苯層用5%乙酸提取兩次，每次7毫升，再用10%鹽酸提取兩次每次10毫升。酸性水提取液用40%氫氧化鈉堿化然后用甲苯提取。甲苯溶液干燥后用31%鹽酸乙醇酸化至PH3。過(guò)濾結(jié)晶產(chǎn)物，用冷丙酮洗，干燥，得2.72克產(chǎn)物(與按實(shí)施例5制備的化合物相同。)實(shí)施例8按實(shí)施例7的方法將10克(0.028克分子)(-)-N-甲基-〔2-(4-氟苯基)-1-甲基〕-乙胺(+)-酒石酸鹽二水合物游離。于干燥的甲苯溶液中加入24.7克(0.17克分子)碳酸鉀，再滴加60%的(3.66克，0.03克分子)炔丙基溴甲苯溶液。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌，過(guò)濾。甲苯濾液用5%乙酸提取兩次每次7毫升，然后用10%鹽酸提取兩次每次10毫升。酸性水提取液按實(shí)施例7的方法進(jìn)行處理。得2.6克產(chǎn)物，該產(chǎn)物與按實(shí)施例5的方法制備的化合物一致。
實(shí)施例9在8.3克(0.05克分子)(±)-N-甲基-〔2-(4-氟苯基)-1-甲基〕-乙胺的溶液中，于20～30℃下分次加入5.4克(0.1克分子)炔丙基醛，100毫升96%乙醇以及用氯化汞活化的鋁箔。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌24小時(shí)，過(guò)濾，將濾液蒸發(fā)。殘留物溶于10%鹽酸中，用苯提取后，用40%氫氧化鈉溶液堿化，然后再用苯提取，苯提取液干燥后蒸發(fā)。殘留物于2Hgmm下真空蒸餾，得5.6克(±)-N-甲基-N-丙炔基-〔2-(4-氟苯基)-1-甲基〕-乙胺。沸點(diǎn)120～123℃/2Hgmm，n20D＝1，5055。其鹽酸鹽的熔點(diǎn)為130～132℃。
實(shí)施例10將10克(0.065克分子)4-氟-苯丙酮和5.3克(0.097克分子)炔丙基胺溶于55毫升96%的乙醇中，溶液于60℃下攪拌半小時(shí)。加入1.75克氯化汞活化的鋁箔。反應(yīng)混合物放置過(guò)夜，加入15毫升40%氫氧化鈉液，將乙醇蒸去，殘留物用苯提取，苯溶液用10%鹽酸提取，將酸性水層堿化再用苯提取。苯提取液干燥后，將苯蒸去，殘留物真空蒸餾，得4.9克(±)-N-丙炔基-〔2-(4-氟苯基)-1-甲基〕-乙胺，收率36%。沸點(diǎn)134～140℃/17Hgmm，n20D＝1.5031。
將4克上述化合物溶于25毫升丙酮中，加入4克碳酸鉀和4克碘甲烷，反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，過(guò)濾，蒸發(fā)。殘留物溶于10%鹽酸中，澄清，過(guò)濾，用40%氫氧化鈉溶液將其堿化。甲苯提取，干燥后，用鹽酸乙醇酸化，過(guò)濾沉淀產(chǎn)物，干燥。得3.1克(±)-N-甲基-N-丙炔基-〔2-(4-氟苯基)-1-甲基〕-乙胺鹽酸鹽，融點(diǎn)131～133℃。
實(shí)施例11于6.0克(0.036克分子)(±)-N-甲基-〔2-(4-氟苯基)-1-甲基〕-乙胺和60毫升丙酮的溶液中加入33.6克(0.24克分子)碳酸鉀，然后在攪拌下于25～30℃，20～25分鐘內(nèi)滴入7.45克(0.037克分子)2.3-二溴-丙烷。反應(yīng)混合物加熱回流6小時(shí)，過(guò)濾，蒸發(fā)。殘留物在4-5Hgmm，下真空蒸餾。得6.52克(±)-N-甲基-N-〔2-溴-丙烯基-3)-〔2-(4-氟苯基)-1-甲基〕-乙胺，收率63.3%。沸點(diǎn)142～143℃，n20D＝1.5234。
將2.5克上述產(chǎn)物溶于35毫升乙醇中，加入5毫升50%氫氧化鉀溶液。反應(yīng)混合物加熱回流16小時(shí)，蒸發(fā)。殘留物用水溶解，苯提取。經(jīng)干燥后苯溶液用鹽酸乙醇酸化。過(guò)濾沉淀產(chǎn)物并干燥。得2.2克(±)-N-甲基-N-丙炔基-〔2-(4-氟苯基)-1-甲基〕-乙胺鹽酸鹽。熔點(diǎn)131～133℃。
藥理試驗(yàn)采用下列代號(hào)IA＝(±)-N-甲基-N-〔(2-丙炔基)-2-(4-氟苯基)-1-甲基〕-乙胺鹽酸鹽。
IB＝(-)-N-甲基-N-〔(2-丙炔基)-2-(4-氟苯基)-1-甲基〕-乙胺鹽酸鹽。
PClP＝(±)-N-甲基-N-〔(2-丙炔基)-2-(4-氯苯基)-1-甲基〕-乙胺鹽酸鹽。
PBrP＝(±)-N-甲基-N-〔(2-丙炔基)-2-(4-溴苯基)-1-甲基〕-乙胺鹽酸鹽。
1、單胺氧化酶(MAO)抑制活性，1.1體外試驗(yàn)1.用大鼠腦及無(wú)核肝細(xì)胞勻漿測(cè)定方法生化.藥理學(xué)(Biochem.Pharmacol)1963，12，14171978，27，1739作用物MAO-B14C-苯乙胺0.2毫克分子，比活性0.5(微居里/毫升)MAO-A14C-5羥色胺5.0毫克分子，比活性0.25
(微居里/毫升)結(jié)果
選擇性指數(shù)＝ (IC50MAO－A)/(IC50MAO－B)1.1.2 用大鼠腦線粒體測(cè)定方法體重200～250克雄性CFY大鼠的腦線粒體制備方法如下斷頭術(shù)后在0.25克分子蔗糖中制備組織勻漿，將上述勻漿在1000g的加速下離心分離10分鐘，然后上清層在9000g的加速下離心分離15分鐘，沉降物用0.25克分子蔗糖溶解。
作用物MAO-A6×10-4克分子 5-羥色胺MAO-B2×10-5克分子苯乙胺結(jié)果IC50值(克分子)(化合物ⅠA)MAO-A5×10-5
MAO-B3×10-81.2體內(nèi)試驗(yàn)用大鼠腦和肝無(wú)核細(xì)胞勻漿方法將不同劑量的受試物皮下給予大鼠，給藥4小時(shí)后，取出器官，按1.1.1的方法測(cè)定單胺氧化酶(MAO)活性。
選擇性指數(shù)＝ (ID50MAO－A)/(ID50MAO－B)持續(xù)21天給藥后(每天劑量為0.25毫克/公斤S.C.IA)，MAO-B抑制值以對(duì)照組的%表示為92～94%，MAO-A抑制值為0%。
2、抑制兔肺動(dòng)脈攝取酪胺的活性實(shí)驗(yàn)用體重2～4公斤兩種性別的兔子。動(dòng)物被猛擊頸處死后，立即取出心臟放入通氧的克雷伯氏(KREBS)溶液中，克雷伯氏溶液的組分為(毫克分子/升)NaCl111，KCl4.7，CaCl22.52，MgSO1.64，MaHCO325，KH2PO41，2，葡萄糖11。將血管從相連的組織中剝離并切成1.5毫米寬螺旋形血管條，將所得的血管段放入盛有克來(lái)伯氏(Krebs)溶液的5毫升器管槽中。并通入含有95%O2+5%CO2的混合氣體，浴溫控制在37℃。機(jī)械活性用1克預(yù)載負(fù)荷記錄在Semi-isometric compensograpf上IB化合物抑制上述標(biāo)本攝取酪胺，這種抑制作用與劑量有關(guān)IC50＝4.5×10-5克分子。
3、生物胺攝取的抑制方法(J.Pharm.EXP.Ther.1969.165，78-86)
NA3H-去甲腎上腺素5HT3H-5-羥色胺DA3H-多巴胺4、興奮體外苯乙胺活性的作用(體內(nèi)MAO-B)4.1刺激非麻醉貓瞬膜的作用靜脈給藥后瞬膜的收縮與所給的PEA劑量有關(guān)。苯乙胺(PEA)收縮作用曲線(與劑量有關(guān))在靜脈注射劑量0.1或0.25毫克/公斤的IA化合物后移向左側(cè)。
4.2增強(qiáng)苯乙胺誘發(fā)的刻板行為。
方法藥物研究〔Arzneimittel(Drug Researeh)〕22，1178(1972)結(jié)果
40毫克/公斤苯乙胺(PEA)的作用被皮下給予劑量為0.05～0.25毫克/公斤的IA化合物增強(qiáng)，其程度與劑量有關(guān)。
5、中樞神經(jīng)系統(tǒng)試驗(yàn)5.1 改進(jìn)的跳躍試驗(yàn)(MST)IA化合物在15毫克/公斤的劑量下不抑制大鼠的逃避反射。(方法諾爾(Knoll)1963)。
5.2 代謝試驗(yàn)IA化合物在5毫克/公斤劑量時(shí)不增加鼠的新陳代謝。(方法Issekutz 1942)。
5.3 對(duì)進(jìn)食的影響試驗(yàn)在大鼠禁食96小時(shí)后進(jìn)行(n＝10-13)當(dāng)皮下給藥劑量為5毫克/公斤的IA化合物時(shí)，僅1小時(shí)取食量顯著降低，當(dāng)用更高的劑量時(shí)(10-15毫克/公斤)則5小時(shí)取食量都明顯降低。
5.4 對(duì)僵住癥的作用3毫克/kg丁苯喹嗪誘發(fā)的緊張癥能被IA和IB抑制，其程度與劑量有關(guān)。
6、對(duì)雄鼠性活力的影響在呆滯的雄鼠上IA化合物證明是一種強(qiáng)的長(zhǎng)效興奮劑。與對(duì)照組比較，在分別給予一次劑量(0.1毫克/公斤和0.25毫克/公斤)的IA后其壯陽(yáng)作用使24小時(shí)內(nèi)和2～3和4周內(nèi)的射精次數(shù)都顯著增加。
7、毒性試驗(yàn)用100～120克重的CFY雄性和雌性albino大鼠身上進(jìn)行，化合物由靜脈注入，然后對(duì)動(dòng)物觀察48小時(shí)。
藥物制劑實(shí)施例1采用下列組分10克(±)-N-甲基-N-炔丙基-〔2-(4-氟苯基)-1-甲基〕乙胺-鹽酸鹽6克滑石粉6克硬脂酸鎂20克Polyvidone90克玉米淀粉160克乳糖將組分?jǐn)噭?，混合物壓?000片劑。
實(shí)施例2混合下列組分110克(-)N-甲基-N-炔丙基-〔2-(4-氟苯基)-1-甲基〕-乙胺-鹽酸鹽
7克滑石粉5克硬脂酸鎂20克Polyvidone100克土豆淀粉150克乳糖將組分?jǐn)噭?，混合物壓?000片劑。
其它化學(xué)合成實(shí)施例實(shí)施例12將16.7克(±)-N-甲基-〔2-(4-氟苯基)-1-甲基〕-乙胺溶于150毫升丙酮中，于攪拌下加入69.2克碳酸鈉，在加入13.3克烯丙基溴后反應(yīng)混合物加熱回流8小時(shí)，冷卻，過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)并真空蒸餾。得15.2克(±)-N-甲基-N-(2-丙炔基)-〔2-(4-氟苯基)-1-甲基〕-乙胺。產(chǎn)物溶于100毫升四氯化碳，然后滴加11.8克溴，攪拌8小時(shí)后，溶液蒸發(fā)，殘留物溶于400毫升乙醇中。加入100毫升50%氫氧化鈉水溶液，反應(yīng)混合物加熱回流20小時(shí)。將乙醇蒸去，加入水，混合物用苯提取。苯溶液用2N鹽酸提取，鹽酸提取液加入氫氧化鈉溶液堿化后再用苯提取。苯提取液用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。殘留物真空蒸餾，得5.6克(±)-N-甲基-N-(2-丙炔基)-〔2-(4-氟苯基)-1-甲基〕-乙胺。沸點(diǎn)(0.6Hgmm)90～93℃。
實(shí)施例1310克4-氟苯丙酮和6.9克N-甲基-炔丙基胺溶于60毫升96%的乙醇中，于60℃下加入1.8克鋁片(用氯化汞活化)，混合物攪拌10小時(shí)，過(guò)濾，蒸發(fā)。殘留物溶于10%鹽酸中，用苯提取。水層堿化用苯提取，合
苯提取液，干燥，蒸發(fā)。殘留物真空蒸餾，得5.1克(±)-N-甲基-N-(2-丙炔基)-(2-(4-氟苯基)-1-甲基〕-乙胺。
沸點(diǎn)(2Hgmm)＝120～123℃。n20D＝1.5058實(shí)施例14將1.72克1-(4-氟苯基)-2-氯丙烷(Acta Chim Acad.Sci.Hung.79(1973)433〕及1.4克N-甲基-炔丙基胺在封管中加熱5小時(shí)。反應(yīng)混合物溶于含鹽酸的30%乙醇水溶液，蒸發(fā)。從殘留物中得0.35克(±)-N-甲基-N-(2-丙炔基)-〔2-(4-氟苯基)-1-甲基)〕-乙胺鹽酸鹽。熔點(diǎn)130～132℃。
實(shí)施例158.2克(0.05克分子)(±)-N-甲基-2-(4-氨苯基)-1-甲基-乙胺(HU-PS154.060)的30毫升56%氟硼酸溶液和3.5克(0.051克分子)亞硝酸鈉的25毫升水溶液在攪拌下，同時(shí)滴入到100毫升56%氟硼酸中，滴加溫度為-5-(-7)℃，這樣在滴加過(guò)程中使反應(yīng)混合液可以保持亞硝酸鹽溶液稍微過(guò)量。在-5-(-7)℃再繼續(xù)攪拌30分鐘，然后將新鮮制備的氯化(碘)銅2.5克分小批加入，混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，再在80～90℃下攪拌2小時(shí)。冷卻后，用乙醚提取，酸性水層用濃氫氧化銨堿化、苯提取，苯提取液經(jīng)干燥后蒸發(fā)，殘留物在10mmHg下蒸餾。得5.6克主餾份(±)-N-甲基-(4-氟苯基)-1-甲基-乙胺(沸點(diǎn)87～90℃/10mmHg)。按實(shí)施例2將其與炔丙基溴反應(yīng)并按實(shí)施例2的方法操作，得3.8克(±)-N-甲基-N-丙炔基-2-(4-氟苯基)-1-甲基-乙胺。沸點(diǎn)120～123℃/2mmHg，n20D＝1.5054。
實(shí)施例16于7.65克(0.05克分子)(±)-2-(4-氟苯基)-1-甲基-乙胺(BE-PS609630)的25毫升苯溶液中，加入5.3克(0.05克分子)經(jīng)蒸餾的苯甲醛，溶液放置過(guò)夜并干燥之。于干燥的溶液內(nèi)加入6.3克(0.05克分子)硫酸二甲酯，混合物加熱至沸，回流三小時(shí)，冷卻后于攪拌下加入2毫升濃鹽酸的50毫升水溶液。攪拌1小時(shí)后分層，酸性水層用氫氧化鈉堿化，苯提取。苯提取液干燥，蒸發(fā)，殘留物真空蒸餾，將主餾分(4.15克，沸點(diǎn)87-90℃/10mmHg)溶于40毫升甲苯中，加入23.5克(0.17克分子)碳酸鉀后于攪拌下滴入3.65克(0.031克分子)炔丙基溴的60%甲苯溶液，上述混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。然后將混合物過(guò)濾，濾液用31%鹽酸乙醇酸化至PH＝3。過(guò)濾結(jié)晶產(chǎn)物，經(jīng)乙醇和乙醚混合溶劑重結(jié)晶。得2.1克(±)-N-甲基-N-丙炔基-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1-乙胺鹽酸鹽。熔點(diǎn)130-132℃。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)化合物和其異構(gòu)體或其鹽的制備方法，
該方法包括將通式Ⅱ的2-苯基-異丙基衍生物
與通式ⅢB-R1的化合物反應(yīng)其中R1代表甲基或丙炔基或一個(gè)可轉(zhuǎn)換成甲基或丙炔基的基團(tuán)；R2為氟或一個(gè)可轉(zhuǎn)換成氟的基團(tuán)；A和B代表相互反應(yīng)時(shí)能形成如下式的二價(jià)基團(tuán)或包括所述的二價(jià)基團(tuán)，
但A可以單鍵或雙鍵與碳原子相連，在后一種情況下它不能帶氫。如果需要，可將所得通式(Ⅴ)胺中
的R2基轉(zhuǎn)換成氟，和/或如果需要，可將所得通式Ⅳ的胺經(jīng)一步或數(shù)步反應(yīng)轉(zhuǎn)變成丙炔基；
和/或?qū)⑼ㄊ舰蟮幕衔锛谆?br>其中R2具有與上述相同的含義；該方法2中后三步可按任意選擇的次序進(jìn)行；如果需要可將所得的式(Ⅰ)丙炔胺與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成鹽或從其鹽復(fù)原為游離堿。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，該方法包括將通式Ⅷ的胺
(其中R4代表氫或可被鹵素取代的三碳飽和或不飽和脂族烴基，R5是氫或甲基)與通式Ⅸ的苯丙酮衍生物反應(yīng)，
(其中R2與上述含義相同)還原所得酮亞胺或羥胺如果需要將R4基轉(zhuǎn)變成丙炔基和/或?qū)5基轉(zhuǎn)換或甲基，所述反應(yīng)可按任意選擇的次序進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，該方法包括將通式Ⅷ的胺
(其中R4和R5與上述含義相同)與通式Ⅹ的苯基異丙基衍生物反應(yīng)
(其中R2與上述含義相同，Ⅹ代表鹵素或磺酸酯基)如果需要將R2基轉(zhuǎn)變成氟和/或R4轉(zhuǎn)變成丙炔基，和/或R5基轉(zhuǎn)換成甲基，上述三步反應(yīng)可按任意選擇的次序進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，該方法包括將通式Ⅺ的胺甲基化和丙炔基化
(其中R2與上述含義相同)，所述兩反應(yīng)可按任意選擇的次序進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求
4所述的方法，該方法包括將通式Ⅳ的胺(其中R2與上述含義相同)與甲醛和乙炔反應(yīng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求
4所述的方法，該方法包括丙炔基化可分別通過(guò)相應(yīng)的鹵代丙烷或鹵代丙烯衍生物分步進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求
6所述的方法，該方法包括將通式Ⅺ的胺
(其中R2與上述含義相同)與1.2-溴丙烯反應(yīng)，并將所得的2-溴丙烯衍生物進(jìn)行熱處理或堿處理以得所需的丙炔衍生物。
8.根據(jù)權(quán)利要求
4所述的方法，該方法包括將通式ⅩⅢ的胺(其中R2與上述含義相同)與甲酯或甲醛和甲酸反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求
8所述的方法，該方法包括用硫酸二甲酯、鹵代甲烷或O-甲基硫酸進(jìn)行甲基化。
10.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，該方法包括將通式Ⅵ或Ⅻ中的R3基，
(其中R3代表硝基、氨基或重氮基)通過(guò)將硝基轉(zhuǎn)換成氨基，再將氨基轉(zhuǎn)換為重氮基氟硼酸鹽的方法轉(zhuǎn)換成氟。
11.根據(jù)權(quán)利要求
1-10任一項(xiàng)所述的方法，該方法包括用通式Ⅱ，Ⅳ，Ⅴ，Ⅶ，Ⅹ或ⅩⅢ的旋光化合物作為起始原料。
12.根據(jù)權(quán)利要求
1-10任一項(xiàng)所述的方法，該方法包括將通式Ⅰ或Ⅵ的化合物進(jìn)行拆分。
13.根據(jù)權(quán)利要求
12所述的方法，該方法包括采用已知方法用旋光酸進(jìn)行反應(yīng)形成一對(duì)非對(duì)映體鹽進(jìn)行拆分。
14.根據(jù)權(quán)利要求
1-10任一項(xiàng)所述的方法，該方法包括用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)換成鹽，最好用鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲酸、馬來(lái)酸、酒石酸、乳酸、3.5-二硝基-苯甲酸、檸檬酸和草酸。
15.一種包含有化合物Ⅰ或其鹽為活性成分并可含可供藥用的賦形劑的藥物制劑的制備方法。
16.用式Ⅰ化合物或其鹽為活性成分制備能抑制與年令有關(guān)的變化并具有選擇性MAO-B阻滯活性并同時(shí)抑制多巴胺和絡(luò)胺的攝取的藥物學(xué)或生理學(xué)制劑的方法。
專(zhuān)利摘要
本發(fā)明涉及新的通式如(I)的N-〔2-(4-氟苯基)-1-甲基〕-乙基-N-甲基-N-丙炔基胺，其異構(gòu)體及其鹽。
文檔編號(hào)A61K31/135GK85104166SQ85104166
公開(kāi)日1986年11月26日 申請(qǐng)日期1985年5月31日
發(fā)明者佐爾坦·埃克塞里, 喬茨塞佛·克諾爾, 埃瓦·索姆法, 佐爾坦·托羅克, 埃瓦·斯茨恩尼, 卡羅利·莫茨索利克斯 申請(qǐng)人:奇諾英藥物化學(xué)工廠有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan