專利名稱:化學(xué)化合物的制作方法
本發(fā)明是敘述有關(guān)吲哚衍生物及其制備的方法，它所含藥物的成分以及它在醫(yī)學(xué)上的用處，特別是用在治療偏頭痛的化合物和成分。
偏頭痛，疼痛的原因被認(rèn)為是原發(fā)于血管，即由于顱血管過度地擴張。已知的治療偏頭痛的方法是使用具有血管收縮作用的化合物，如麥角胺。然而麥角胺是沒有選擇性的血管收縮劑，并且有不需要的和潛在的危險的付作用。偏頭痛也可以用止痛劑進行治療，通常用抗催吐劑合并使用，但是這些治療方法的價值是有限的。
為此，需要有一種安全和有效的藥物來治療偏頭痛，而且要求這種藥物能用在預(yù)防或減輕已產(chǎn)生的頭痛，而具有選擇性的血管收縮效能的化合物能起到這個作用。
我們現(xiàn)在找到具有有效能和選擇性的血管收縮效能的一組吲哚衍生物。
本發(fā)明提供通式(Ⅰ)的吲哚
式中R1代表一個氫原子或者一個C1-3烷基;
R2代表一個氫原子或者一個C1-3烷基;
R3和R4可以同樣或異樣，每一個代表一個氫原子或一個甲基或乙基;
n代表2或3，和生理上可以被接受的鹽和它的溶劑化物(例如水合物)。
在公式(1)的化合物中，C1-3烷基可以為甲基，乙基，丙基或異丙基。
R2代表一個氫原子為好。
R3和R4的碳原子的總數(shù)最好不超過二，而R3和R4每一個最好代表一個甲基。
通式(Ⅰ)中的吲哚適合生理上被接受的鹽，包括與有機酸或無機酸，形成的酸性加成鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，延胡索酸鹽，順于烯二酸鹽和琥珀酸鹽。其它的鹽在制備通式(Ⅰ)的化合物是有用的，例如，肌酸酐硫酸鹽加合物和草酸鹽。
認(rèn)識到本項發(fā)明可擴大到其它與本發(fā)現(xiàn)的化合物相當(dāng)?shù)脑谏砩夏鼙唤邮艿幕衔?，即，在生理上接受在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為母化合物的化合物，這類相當(dāng)?shù)幕衔锏睦影ㄉ砩夏鼙唤邮艿牟环€(wěn)定的N-酰基衍生物，例如N-乙?；苌?。
本發(fā)明的化合物(雖然對血壓的作用很小)但有選擇性地使被麻醉的狗的頸動脈收縮。本發(fā)明的化合物的選擇性血管收縮作用在體外已被證實。
本發(fā)明的化合物在治療顱血管擴張引起的疼痛，特別是偏頭痛和串頭痛是有用的。
特別是式(Ⅰ)的化合物(式中R2是代表一個氫原子)。可迅速地通過胃腸道吸收，適于口服或直腸投藥。在鼠每公斤體重給藥達6毫克的劑量時沒有毒性或不良作用。這些化合物治療偏頭痛而出現(xiàn)效果所使用的劑量對血壓和心率沒有顯著的作用，對肺也沒有顯著的支氣管收縮作用。
因此，本發(fā)明也提供一種適用在醫(yī)學(xué)上的藥物成分，這種藥物成分至少是由式(Ⅰ)的一個化合物、或生理上可以被接受的鹽或它的溶劑化物(例如水合物)組成，而且這些化合物可以通過任何方便的途徑投藥。這些成分可用常規(guī)的方法配制，使用一種或幾種能被接受的藥物載體或賦形劑。
因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以配制成為通過口腔，頰部，胃腸外或直腸投藥的形式通過吸入或吹入的適當(dāng)形式投藥。上述化合物以口服投藥為好。
上述成為可以使用常規(guī)的方式配制，例如按英國發(fā)表的第2124210專利申請書中所描述的那樣。
口服藥的藥物成分可以采取片劑、膠囊、粉劑、溶液或懸浮液的形式，用常規(guī)的方法進行配制。
頰部投藥可以采用片劑或錠劑的形式，按常規(guī)的方法進行配制。
本發(fā)明的化合物可配制或適用于胃腸外注射投藥，例如通過一次注射或連續(xù)輸注。
本發(fā)明的化合物也可以配制成直腸投藥成分，例如制成栓劑或保留灌腸劑。
采取吸入投藥時，本發(fā)明化合物可以很方便地以氣溶膠噴霧形式從噴霧器中或從應(yīng)用推進劑，例如二氯二氟甲烷，三氯一氟甲烷，二氯四氟甲烷，二氧化碳或其它適當(dāng)?shù)臍怏w的增壓袋中噴出。
本發(fā)明化合物用于口服，胃腸外直腸或頰部投藥治療時，成人(平均體重約70公斤)偏頭痛的建議劑量是每單位劑量含有效成分0.1至100毫克。例如可一天投藥一至四次。應(yīng)根據(jù)病人的年齡和體重以及病情的嚴(yán)重程度對劑量按常規(guī)進行調(diào)整。
口服藥的單位劑量所含的有效成分以2到50毫克為好。胃腸投藥的單位劑量所含的有效成分以0.2到5毫克為好。
配制噴霧的配方時要注意一個問題，即從壓縮的氣溶膠噴出的每一次計量劑量以含0.2到2毫克的本發(fā)明的化合物為好。而通過膠囊和吹入器或吸入器的藥筒投藥的每一次劑量含0.2毫克至100毫克。投藥法可以一天數(shù)次，例如2至8次，每次投藥可以1，2或3個劑量。
如果需要，本發(fā)明的化合物可以和其它一個或幾個藥物，例如止痛劑，抗炎藥物和抗惡心藥物配合用藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面通式(Ⅰ)的化合物和其生理上可以接受的鹽和溶劑化物(例如水合物)，可用以下略述的一般方法進行配制。在下列配制過程中的R1、R2、R3、R4和n與通式(Ⅰ)的解釋相同，除非另行說明。
根據(jù)一般制備過程(A)，通式(Ⅰ)的化合物可以通過環(huán)化通式(Ⅱ)的化合物來制備
式中Q是NR3R4基或它的被護衍生物或一個離去基團，例如一個囟素原子(氯或溴)，或可以由羧酸或磺酸得來的酰氧基，例如乙酸基，氯乙酸基，二氯乙酸基，三氯乙酸基，P-硝基苯酰氧基，P-甲苯磺酰氧基或甲基磺酰氧基。
以上化學(xué)反應(yīng)可以很方便地在含水或非水反應(yīng)介質(zhì)中進行，溫度由20℃至200℃，以50℃至125℃為好。
現(xiàn)將特別方便的具體配制過程敘述如下。
當(dāng)Q為NR3R4基(或它的被護衍生物)時，過程最好是在含有多磷酸酯的反應(yīng)介質(zhì)中進行，此反應(yīng)介質(zhì)可以由一個或一個以上的有機溶劑組成，最好的囟化烴，例如氯仿，二氯甲基，二氯乙烷，二氯二氟甲烷，或它們的混合液。多磷酸酯是幾和酯的混合物，可根據(jù)“有機合成的試劑”(Fieser and Fieser，John Wiley and son 1967)所敘述的方法用五氧化二磷、乙醚和氯仿進行制備。
另一方面，環(huán)化過程可以在有酸催化劑的反應(yīng)介質(zhì)或非水反應(yīng)介質(zhì)中進行。如果采用水介質(zhì)，可以使用含水有機溶劑，例如含水醇(例如甲醇，乙醇或異丙醇)或含水醚(例如二噁烷，四氫呋喃)以及這些溶劑的混合液，而所使用的酸催化劑，可以是一種無機酸，例如濃鹽酸或硫酸，或一種有機酸，例如乙酸。(在某些情況下酸催化劑也可以起反應(yīng)溶劑的作用)。在一種無水反應(yīng)介質(zhì)中，此種介質(zhì)可以由一種或幾種醇或醚(例如以上所述)或幾種酯(例如乙酸乙酯)，酸性催化劑通常為路易斯酸，例如三氯化硼，氯化鋅或氯化鎂。
當(dāng)Q是一個離去基團時，例如氯或溴原子，反應(yīng)可以在含水有機溶劑中進行，例如一種含水醇(例如甲醇，乙醇或異丙醇)或一種含水醚(例如二噁烷，四氫呋喃)，不用無機酸催化劑，溫度由20℃至200℃，以50℃至125℃為好。此過程的反應(yīng)產(chǎn)物是通式(Ⅰ)的化合物，式中R3和R4均為氫原子。
根據(jù)此過程的特殊具體情況，通式(Ⅰ)的化合物可以直接由通式(Ⅲ)的化合物
或它的鹽(例如鹽酸)與式(Ⅳ)一種化合物反應(yīng)直接制備
(式中的Q與以上所解釋的相同)
或它的鹽或被護衍生物(例如一種乙縮醛，象二烷基或環(huán)狀縮醛是和適當(dāng)?shù)耐榛姿狨セ蚨夹纬傻?，或?dāng)做亞硫酸氫鹽加成復(fù)合物而被護)，使用上述環(huán)化通式(Ⅱ)的一種化合物的適當(dāng)條件(Fischer-Ind-ole Synthesis，B.Robinson，P488-Wiley 1982)。在此具體過程中，通式(Ⅱ)的化合物可以作為中間產(chǎn)物形成，它們可以在環(huán)化以前進行分離，也可以在原位形成所需要的通式(Ⅰ)的化合物。
如果需要，通式(Ⅱ)的化合物可以做為中間產(chǎn)物而分離出來。方法是將式(Ⅲ)的一種化合物或它的一種鹽或被護衍生物與式(Ⅳ)的一種化合物或它的一種鹽或被護衍生物，在一種適宜的滓劑中，例如一種含水醇(例如甲醇)或一種含水醚(例如二噁烷)在溫度20至30℃下進行反應(yīng)。如果使用式(Ⅳ)化合物中的一種乙縮醛，則反應(yīng)必須在有酸(例如乙酸或鹽酸)的情況下進行。
通式(Ⅲ)的化合物是新的化合物，為本發(fā)明的另一方面。通式(Ⅲ)的化合物可以使用制備聯(lián)氨的常規(guī)方法進行制備，例如將相應(yīng)的硝基化合物通過催化氫化作用還原形成氨基衍生物，然后在有無機酸(例如鹽酸)存在的情況下與亞硝酸鈉進行反應(yīng)形成重氮鹽，然后將重氮鹽用氯化亞錫進行還原，形成式(Ⅲ)中所需要的聯(lián)氨。
制備通式(Ⅰ)的化合物的另一種一般制備過程(B)是將通式(Ⅴ)的一種化合物
(式中Y是一種很容易排代的基團)或它的一種被護衍生物，與化學(xué)式R3R4NH的一種化合物進行反應(yīng)。
這種排代反應(yīng)可以很容易地在通(Ⅴ)的化合物上進行。式中的取代基Y是一個囟原子(如氯、溴或碘);一個OR5基，此時OR5例如是一個酰氧基(可由羧酸或磺酸得來)，譬如乙酸基，氯乙酸基，二氯乙酸基，三氟乙酸基，或P-硝基苯酰氧基，P-甲苯磺酰氧基或甲基磺酰氧基，或一個
R′R″R′″
基團，其中R′，R″和R′″可以同樣或異樣，每一個符號代表一個C1-3烷基，而
代表象鹵化物離子那樣的陰離子，例如氯，溴或碘離子。
這種排代反應(yīng)可以很容易地在一種惰性的有機溶劑(可選擇在有水的情況下)中進行，有機溶劑的例子包括醇類，例如乙醇，環(huán)狀醚類，例如二烷或四氫呋喃;無環(huán)的醚類，例如二乙醚;酯類例如乙酸乙酯;酰胺類，例如N，N-二甲基甲酰胺;和酮類，例如丙酮，甲基.乙基酮或甲基.異丁基酮。此過程可以在例如-10℃至+150℃的溫度下進行，以20℃至50℃為好。
式(Ⅴ)的化合物(式中Y是一個鹵原子)，可通過式(Ⅲ)的一種聯(lián)氨與式(Ⅳ)(式中Q是一個鹵原子)的一種醛(或它的被護衍生物)在含有酸(例如乙酸或鹽酸)的含水醇(如甲醇)或含水醚(例如二噁烷)中進行反應(yīng)來制備。也可以將通式(Ⅴ)的一種化合物(式中Y是一個羥基)與適宜的三鹵化磷或與在四氫呋喃中的N-溴丁二酰亞胺和三苯膦進行反應(yīng)。所產(chǎn)生的中間物醇(其中Y是一個羥基)也可以用來制備式(Ⅴ)的化合物(其中Y是一個OR5基)。方法是用常規(guī)的技術(shù)用適宜的活化的物種(如一種酐或磺酰氯)進行酰化作用。在標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下，通過式(Ⅱ)的一種化合物，式中Q是一個羥基(或它的被護衍生物)的環(huán)化作用可以制備中間物的醇。
式(Ⅴ)的化合物(式中Y代表一個
R′R″R′″
基團)可由相應(yīng)的叔胺與一種烷基化劑進行反應(yīng)來制備，例如按下文所述的一般制備過程(E)。
通式(Ⅰ)的化合物也可以用另外一種一般制備過程(C)來進行制備，即把通式(Ⅵ)一種化合物
式中的W是能夠還原以產(chǎn)生所需要的(CH2)2NR3R4基或產(chǎn)生(CH2)2NR3R4基的被護衍生物，而A代表前述的(CH)n基或一個能被還原形成(CH2)n基的基，或它的一種鹽或被護衍生物進行還原。
可以被還原生成所需要的(CH2)n基的A基，包括相應(yīng)的不飽和的基，例如C2-或C3-鏈烯基。
在3-部位所需要的(CH2)2和NR3R4基可以通過還步驟來形成，這些步驟可分別發(fā)生或以任何適當(dāng)?shù)男问酵瑫r發(fā)生。
在3-部位可以被還原為(CH2)2的基包括相應(yīng)的不飽和的基和含有一個或幾個羥基或羰基管能的相應(yīng)的基。
可以還原成NR3R4基的基包括硝基，疊氮基，肟基，腈和酰胺基。
因此，由取代基W代表的基的例子包括(CH2)2NO2，-CH＝CHNO2，(CH2)2N3，(CH2)2NR3COR′4，-COCONR3R4;CH2CN，CH2COZ，CH2CH＝NOH，CH(OH)CH2NR3R4;COCH2Z，其中(Z是疊氮基N3或NR3R4基或它的被護衍生物，而R′4是一個氫原子或一個使CH2R′4為R4基的基，或R′4為ORc基，其中Rc是一個烷基或一個芳烷基)。
能被還原形成NR3R4基的基(其中R3和R4都是氫)包括硝基，疊氮基，肟基和腈基。腈基進行還原后產(chǎn)生CH2NH2基，因此提供(CH2)2一部分的亞甲基。
通式(Ⅰ)的一種化合物(式中R4是一個氫原子)也可以通過還原通式(Ⅰ)(式中R4是芐基)的一種相應(yīng)化合物來制備，例如在有催化劑(披10%鈀的木碳)的情況下和氫起反應(yīng)。
所需要的NR3R4基(其中R3和/或R4不是氫)可通過在有胺，R3R4NH存在的情況下將一種腈CH2CN或醛CH CHO還原來制備。
一種特別適用于制備式(Ⅰ)(其中R3和/或R4不是氫)的化合物的方法是在有合適的還原劑的情況下，用一種適當(dāng)?shù)娜┗蛲?如甲醛或丙酮)將相應(yīng)的化合物(其中R3和/或R4代表氫)進行還原烷基化。在有些情況中(例如在引入R4基，此時R4為甲基)，醛(如甲醛)可以和伯胺縮合，而產(chǎn)生的中間物接著可以用合適的還原劑進行還原。
所需要的NR3R4基(其中R3和/或R4不是氫)也可以通過還原一種相應(yīng)的胺，例如(CH2)2NR3COR′4(其中R′4與上述解釋相同)來制備。
還原反應(yīng)可以用慣用的方法來進行，例如通過催化加氫或使用一種還原劑，例如堿金屬或堿土金屬氫硼化物或氰基氫硼化物或一種金屬氫化物。還原作用可以很方便地在含一種多種多溶劑的有機反應(yīng)介質(zhì)中來進行。合適的溶劑包括醇，如乙醇，丙醇;環(huán)狀醚，如二烷或四氫呋喃，無環(huán)醚，如二乙醚，酰胺，例如二甲基甲酰胺;和酯，例如乙酸乙酯，和腈，如乙腈。還原劑和反應(yīng)條件的選擇取決于W和A基的性質(zhì)。
可應(yīng)用于上述還原式(Ⅵ)的化合物(其中W，例如代表(CH2)2NO2，-CH＝CHNO2，(CH2)2N3，CH2CN，CH2CH＝NOH，或CH(OH)CH2NR3R4基)的合適的還原劑是在有金屬催化劑在存在情況下的氫，例如阮內(nèi)鎳催化劑或貴金屬催化劑，譬如鉑，氧化鉑，鈀或銠，這些催化劑可用炭，硅藻土或氧化鋁作為載體。在使用阮內(nèi)鎳催化劑的情況下，肼亦可作為氫的來源。此過程可以很方便地在一種溶劑中進行，例如一種醇，如乙醇;一種醚，如二噁烷或四氫呋喃;一種酰胺，如二甲基甲酰胺;或一種酯，如乙酸乙酯;溫度由-10℃至+50℃，以-5℃至+30℃為好。
此還原過程也可以用在通式(Ⅵ)的化合物上，其中W，例如，代表(CH2)2NO2，-CH＝CHNO2，CH(OH)CH2NR3R4或COCH2Z(其中Z如上解釋)，使用一種堿金屬或堿土金屬，氫硼化物或氰基氫硼化物，如氫硼化鈉，或氫硼化鈣或氰基氫硼化鈉或氰基氫硼化鈣，此過程可以很方便地在一種醇，如丙醇或乙醇，或一種腈，如乙腈中進行，溫度由10℃至100℃，以50℃至100℃為好。在有些情況下，使用氫硼化物時，還原反應(yīng)可以在有二氯化鈷情況下進行。
通式(Ⅵ)的化合物〔其中W代表例如，(CH2)2NO2，-CH＝CHNO2，(CH2)2N3，(CH2)2NR3COR′4，CH2COZ，CH2CH＝NOH，CH(OH)CH2-NR3R4，-COCONR3R4和COCH2Z基(其中R′4和Z如前解釋)也可以使用乙硼烷或一種金屬氫化物例如氫化鋁鋰來進行還原。此過程可以在一種溶劑中很方便地進行，例如四氫呋喃醚，溫度由-10℃至100℃，以50℃至100℃為好。
一般制備過程(C)的特別具體表現(xiàn)是通式(Ⅵ)一種化合物的還原作用，式中W是CH2CN基，例如可在一種象炭為載體的鈀，或氧化鋁為載體的銠，在這樣的催化劑存在的情況下，用氫進行催化還原。也可以選擇在有一種胺HNR3R4存在的情況下或產(chǎn)生一種R3和R4均為氫的化合物，在沒有胺的情況下使用氫化鋁鋰來進行還原。
可用于A基還原作用的合適的還原劑包括在有一種金屬催化劑存在情況下的氫。適用于反應(yīng)過程的金屬催化劑條件與在描述W基的還原過程相同。
通式(Ⅵ)的起始材料或中間化合物可用英國發(fā)表的第2035310專利申請書和“雜環(huán)化合物化學(xué)-吲哚第二部分”的第六章(W.J.Hou-lihan主編(1972)。Wiley Interscience，紐約)中所描述的類似的方法來制備。
通式(Ⅳ)的一種化合物〔式中W是(CH2)2NHCOR′4基〕可用慣用的技術(shù)環(huán)化相應(yīng)的未取代的胺來制備。
配制通式(Ⅵ)的一種化合物〔式中W是CH2CN或(CH2)2NO2基〕可以用慣用方法采用費希爾吲哚環(huán)化過程。
式(Ⅵ)的一種化合物(式中A是鏈烯基)可用通式(Ⅶ)的相應(yīng)5-鹵吲哚
式中W與通式(Ⅵ)之解釋相同，而Hal是一種囟原子，例如溴或碘，與合適的化學(xué)式為R1R2NSO2(CH2)pCH＝CH2烯烴(其中P代表0或1)，在有象鈀(Ⅱ)鹽那樣的催化劑，例如乙酸鈀和膦，例如三苯基膦或三鄰甲苯膦以及叔氮堿，例如三乙胺或三正丁胺存在的情況下起反應(yīng)來制備。反應(yīng)過程可以很方便地在一種溶劑，例如乙腈，甲醇或二甲基甲酰胺中進行，溫度由75℃至160℃。另一方面，式(Ⅵ)的化合物可以通過通式(Ⅷ)適當(dāng)?shù)倪胚?5-醛
(式中W與通式(Ⅵ)之解釋相同，而q是0或1)，在標(biāo)準(zhǔn)將態(tài)下，與例如，一種合適的膦酸二烷酯進行反應(yīng)來制備。
通式(Ⅰ)的化合物可以用另一種的般制備過程(D)來進行制備，即將通式(Ⅸ)的一種吲哚
式中X代表一個離去基團與通式(Ⅹ)的一種胺
通式(Ⅸ)的化合物中的合適的離去基團的例子包括一個鹵原子(例如氟，氯或溴原子)或一個OR5基，其中R5代表一個象芳基那樣的烴基，例如苯基。芳基可以被1個或幾個取代基所取代，也可以不被取代，這些取代基有鹵原子，或硝基，氰基;氨基;烷基，如甲基;烷氧基，例如甲氧基;?；缫阴；?和烷氧基羰基，如乙氧基羰基，X表示離去基團以苯氧基為好。
反應(yīng)過程可以很方便地在一種溶劑劑中進行，并且可以在含水或非水反應(yīng)介質(zhì)中完成。
反應(yīng)介質(zhì)可含一種或幾種有機溶劑，象酯類，例如二噁烷或四氫呋喃;酰胺類，例如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基-吡咯烷酮;醇類，例如甲醇或乙醇;酯類，例如乙酸酯酯;腈類，例如乙腈;鹵代烴類，例如二氯甲烷;和叔胺類，例如三乙胺或吡啶，可選擇的在有水存在下。在一些情況下，式(Ⅹ)的胺本身可以起溶劑的作用。
如果需要，氨解作用可以在有下列堿的情況下完成，即叔胺(例如三乙胺或吡啶);一種醇鹽物(例如t-丁醇鈉)或一種氫化物(如氫化鈉)。
反應(yīng)可以很方便地在-20℃至+150℃的溫度下完成。
通式(Ⅸ)的化合物是新的化合物，構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。這些化合物具有潛在地和選擇性地收縮血管的效能，如以上在討論通式(Ⅰ)的化合物時所述。
通式(Ⅸ)的起始材料(式中Ⅹ表示一個OR5基)，例如可還原通式(Ⅸ)的一種化合物。
(式中W與通式(Ⅵ)的解釋同)或它的一種鹽或被護衍生物來制備。
還原反應(yīng)用類似于一般制備過程(C)的方法來進行，而適宜的W基的例子和反應(yīng)條件的細(xì)節(jié)已在討論一般制備過程(C)時闡述。
式(Ⅸ)的一種化合物(式中Ⅹ表示一個鹵原子)可用相應(yīng)的磺酸衍生物或它的鹽與一種鹵化劑，例如鹵化磷或鹵氧化磷，在一種惰性有機溶劑中，例如五氯化磷在二氯甲烷中進行反應(yīng)來制備。式(Ⅸ)的磺酸(式中的X是OH)可以通過例如式(Ⅸ)(即一種其中X代表OR5基的化合物)的一種酯的酸或堿催化水解作用來制備。
通式(Ⅸ)的化合物可用英國發(fā)表的第2035310專利申請書，和“雜環(huán)化合物化學(xué)一吲哚第二部”，第二章，(W.J.Hamilton主編(1972)，Wiley Inter-sciencl，紐約)以及英國發(fā)表的第2124210專利申請書中所敘述的類似的方法來制備。
根據(jù)另一種一般制備過程(E)，本發(fā)明的式(Ⅰ)的一種化合物，或它一種鹽或被護衍生物，應(yīng)用慣用的步驟，可轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的另一種化合物。
例如，通式(Ⅰ)的一種化合物(式中R1，R2，R3和R4中有一個或一個以上是烷基)可以用相應(yīng)的式(Ⅰ)的化合物(式中R1，R2，R3和R4中的一個或一個以上代表氫原子)與適當(dāng)?shù)耐榛瘎├缁瘜W(xué)式為RxL的化合物(式中Rx代表所需要的R1，R2，R3或R4基，L代表一個離去基團，例如一個鹵原子或一個甲苯磺酸酯基或一個硫酸鹽(Rx)2SO4〕進行反應(yīng)來制備。因此，烷基化劑可以是例如一種烷基鹵(如，甲基或乙基碘)，對甲苯基硫酸鹽(如對甲苯磺酸甲基酯)或二烷硫酸鹽(如二甲基硫酸鹽)。烷基化反應(yīng)可以很方便地在一種惰性的有機溶劑中進行，例如一種酰胺(如二甲基甲酰胺)一種醚(如四氫呋喃)或一種芳香烴(如甲苯)，反應(yīng)最好在有堿的情況下進行。合適的堿包括的堿包括，例如，堿金屬氫化物，譬如氫化鈉或氫化鉀，堿金屬氨化物，譬如氨基化鈉、堿金屬碳酸鹽，譬如堿金屬碳酸鈉和堿金屬醇鹽，譬如甲醇鈉或甲醇鉀，乙醇鈉，乙醇鉀或t-丁醇鈉，t-丁醇鉀。當(dāng)采用烷基鹵作為烷基化劑時，反應(yīng)過程也可以在有象丙烯或環(huán)氧乙烷那樣的酸凈化劑的情況下來進行。也可以使用象氟四丁銨那樣的催化劑。反應(yīng)可以很方便地在-20℃至+100℃的溫度下完成。
根據(jù)另一種一般制備過程(F)，可使通式(Ⅰ)的一種被護衍生物，或它的一種鹽起反應(yīng)以除去保護基來制備本發(fā)明的式(Ⅰ)的一種化合物或它的鹽。
因此，在制備通式(Ⅰ)的一種化合物(或它的鹽)的反應(yīng)過程的初期階段，可能已經(jīng)必須或最好是保護分子中的一個或幾個敏感基，以避免不需要的付反應(yīng)。例如，可能需要通過質(zhì)子化作用或用在反應(yīng)過程結(jié)束時很容易除去的基來保護NR3R4基(其中R3和(或)R4代表氫)這樣的基可包括例如，象芐基，二苯甲基或三苯甲基那樣的芳烷基;或象N-苯氧碳?；騮-丁氧碳?；蜞彵蕉柞Ｄ菢拥孽；?br>在有些情況下，也可能最好是用，象芐基那樣的芳烷基來保護吲哚氮。
隨后可用慣用的方法使保護基分裂。因此象芐基那樣的芳烷基可以在有催化劑(如鈀在炭載體中)或鈉和液態(tài)氨存在的情況下通過氫作用除去，或例如通過催化加氫作用而還原除去。鄰苯二甲?；梢酝ㄟ^肼解作用(例如用水合肼來處理)，或用伯胺處理(如甲基胺)而分裂。
認(rèn)識到在上述某些一般制備過程(A)至(E)中，可能需要或最好是如上述保護分子中的任何敏感基。因此，涉及通式(Ⅰ)的被護衍生物或它的鹽的去保護反應(yīng)步驟，可以在前述任何反應(yīng)過程(A)至(E)之后接著進行。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，在必要時和(或)需要時，在任何(A)至(E)過程之后可按任何適當(dāng)?shù)拇涡騺磉M行下列反應(yīng)(G)(ⅰ)除去任何保護基;
(ⅱ)將通式(Ⅰ)的一種化合物或它的鹽轉(zhuǎn)化為一種生理上能接受的鹽或它的溶劑化物(如水合物)。
在需要把本發(fā)明的一種化合物作為生理上能接受的鹽分離出來的場合，例如作為一種酸性加成鹽，那么可以通過處理通式(Ⅰ)的游離堿而取得。方法是用適當(dāng)?shù)乃?如琥珀酸或鹽酸)，最好以同等量的酸放在一種適宜的溶劑(如含水乙醇)中。
制備本發(fā)明的化合物所用的起始材料或中間化合物可用類似于英國發(fā)表的2035310號專利申請書中所敘述的慣用的方法來制備。
上述制備本發(fā)明的化合物所使用的一般方法，除在制備程序中用作最后的主要步驟外，也可以在制備所需要的化合物的中階段，用來引入所需要的基。因此，例如，在5部位的所需要的基團可以在環(huán)化形成吲哚核前或后引入。因此，應(yīng)認(rèn)識在這樣的多階段的備制過程中，為了使最終產(chǎn)物中分子中存在的基不受反應(yīng)條件的影響，應(yīng)選擇好反應(yīng)的順序。
現(xiàn)用以下例子進一步說明本發(fā)明的情況。所有的溫度都是0℃，′Hyflo″是助過濾器。反應(yīng)管形瓶是4毫升的玻璃管形瓶，壁很堅固，帶有螺旋蓋和聚四氟乙烯面圓盤，為英國Pierce和Wrriner有限公司的產(chǎn)品?？捎贸Ｒ?guī)的方法，用硅膠進行色譜法(Merck，Kiselge 160，Art 7734)，或在二氧化硅(Merck 9383)上進行“閃光”色譜法(W.C.Still，M.Kahnand A.Mitra，J.org.chem.2923.43，1978)和在二氧化硅上進行薄層色譜法(t.l.c)，除非另外說明。下列縮寫詞表示色譜法和薄層色譜法所用的洗脫液(A)二氯甲烷-乙醇-0.88 氨50∶8∶1(B)二氯甲烷-乙醇-0.88 氨100∶8∶1(C)二氯甲烷-乙醇-0.88 氨60∶8∶1(D)二氯甲烷-乙醇-0.88 氨25∶8∶1(E)乙醚(F)二氯甲烷-乙醇-0.88 氨75，8∶1(G)乙酸異丙酯(H)乙酸乙酯-乙醚 1∶1(I)二氯甲烷-乙醇-0.88 氨83.5∶15∶1.5(J)乙酸-乙酸乙酯 1∶99
(K)乙酸乙酯-環(huán)巳烷 1∶1(L)氯仿-甲醇 50∶1(M)氯仿-甲醇 19∶1(N)二氯甲烷-乙醇-0.88 氨89∶10∶1應(yīng)用薄層色譜法對中間產(chǎn)物的純度進行常規(guī)檢驗，使用紫外線進行檢測和象高錳酸酸鉀那樣的噴霧試劑。此外，用噴含水硫酸高鈰的方法來檢測吲哚中間產(chǎn)物和用噴碘鉑酸(IPA)溶液或硫酸高鈰的方法來檢測色胺。
質(zhì)子(1H)核磁共振(n、m、r)譜可在90兆赫下使用Varian EM390儀器，或在250兆赫下使用Bruker AM或WM250儀器來獲得。S＝單峰，d＝雙峰t＝三重峰，g＝四重峰，m＝多重峰。
制備1N-甲基-4硝基苯乙烷氨磺酰水合物(4∶1)將50毫升二氯甲烷中含有6.5克4硝基苯乙烷磺酰氯的溶液，在0.25小時內(nèi)，逐滴加入迅速攪拌的20毫升二氯甲烷中含有4毫升40%含水甲胺的冰冷的混合液中。在0℃下，將以上懸浮液再攪拌1小時和0.5小時后分別加入1毫升40%含水甲胺。然后在0℃下將懸浮液再攪拌0.5小時，在減壓下使其蒸發(fā)前獲得固體(約7.0克)。將此材料用100毫升水研成扮并過濾以收集固體。用石油醚洗滌(沸點.60-/80°)(50毫升)，干燥，即可提供粉狀形式的上述題目的化合物，(5.46克)熔點，126-129°。
分析發(fā)現(xiàn)C，43，35;H，4.9;N，11.1C9H12N2O4S，0.25H2O要求C，43.45，H，5.1;N，11.3%。
制備24-氨基-N-甲基苯乙烷氨磺酰，將150毫升乙醇和10毫升二甲基甲酰胺中含有制備(1)的產(chǎn)物7.9克的溶液，加入預(yù)先還原的炭中披10%氧化鈀(1.0克50%含水糊)和50毫升乙醇的懸浮液中，并在大氣壓下進行氫化。2.75小時后，再加入1.0克催化劑，再繼續(xù)氫化2小時，總計吸收了氫2.14升。通過過濾和旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，分別除去催化劑和溶劑，用沸騰的乙酸乙酯(3×50毫升)提取剩余的固體(8克)。將此材料用石油醚(沸點.60-80°)研磨，即可提供粉狀形式的上述題目的化合物。(5.2克)熔點.101-105°。
制備34-肼基-N-甲基苯乙烷氨磺鹽酸鹽。
將懸浮于6毫升水中的制備2的產(chǎn)物(1.0克)，用濃鹽酸(10毫升)進行處理，沉淀出鹽酸鹽。然后將混合物冷卻至-5°并用2毫升水中有0.38克亞硝酸鈉的溶液進行處理，攪拌50分鐘，溫度保持低于-5°。迅速過濾懸浮液以除去未起反應(yīng)的起始材料，將濾液緩慢地加入-5°的含5.0克氯化亞錫的10毫升濃鹽酸中。在劇烈攪拌下令溶液溫度升至20℃，收集形成的沉淀，用50毫升乙醚洗滌，即可提供粉狀形式的上述題目的化合物(1.2克，純度為66%)薄層色譜法(A)Rf0.8(IPA)。
制備44-〔2-(3-氰亞丙基)肼基〕-N-甲基基乙烷氨磺酰。
在制備3產(chǎn)物(0.6克，純度67%)以及13毫升水和稀鹽酸(2N，0.25毫升)的過濾液中加入3-氰基丙醛，二甲基乙縮醛(0.23克)，在室溫下攪拌24小時，過濾除去沉淀的固體，用2×30毫升水，乙醚(50毫升)洗滌，使其干燥，即可提供粉狀的上述題目的化合物的(0.3克熔點.96-97°。
制備53-(氰甲基)-N-甲基-1H-吲哚-5-乙烷氨磺酰將制備4的產(chǎn)物(0.25克)與2.5克多磷酸酯和5毫升氯仿組成的懸浮液，回流加熱5分鐘然后倒在冰上。將所產(chǎn)生的懸浮液攪拌20分鐘，然后用氯仿(4×10毫升)提取。用8%碳酸氫鈉10毫升和水10毫升洗滌提取物，干燥，過濾和蒸發(fā)，以產(chǎn)生一種油(0.35克)。將此種油進行色層分離(E)，即可提供油狀形式的上述題目的化合物(0.06克)。T.l.C.(E)Rf0.5(u.V.)例13-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-乙烷氨磺酰半琥珀酸鹽琥珀酸鹽將制備3的產(chǎn)物(1.019克)與甲醇(25毫升)和水(5毫升)組成的溶液在50℃進行攪拌，并加入4-氯代丁醛二甲基乙縮醛0.117克)。在50℃攪拌0.75小時后，再加入4-氯代丁醛二甲基乙縮醛(0.117克)。在50℃繼續(xù)攪拌0.75小時。加入乙酸銨(0.3克)將溶液調(diào)節(jié)至pH為4，并回流5小時。在減壓下蒸發(fā)除去溶劑。將留下來的產(chǎn)物用飽和的含水碳酸鉀(15毫升)處理，再用乙酸乙酯(4×50毫升)提取。將提取物干燥(MgSO4)并濃縮成膠狀(0.69克)。將這個材料進行色層分離(B)、(C)，以獲得膠狀的色胺的自由堿，(0.072克)。此色胺的自由堿是在熱的異丙醇(2毫升)中提取。并用熱異丙醇(0.5毫升)中在琥珀酸(0.0151克)的熱溶液進行處理。在沸騰的混合物中加入無水乙醇(約1.0毫升)后，令溶液冷卻。通過過濾收集結(jié)晶出來的固體，用無水乙醚洗滌并干燥即可提供粉狀形式的上述題目的化合物(0.046克)熔點133-138℃。
分析發(fā)現(xiàn)C，50.8;H，6.1;N，11.4C13H19N3O2S.O，5C4H6O4.O，1C3H8O，O，75H2O要求C，51.1;H，6.8;N，11.7%，N.m.r.δ(CD3SOCD3)2，65(3H，S，MeNHSO2)2.7-3.4(8H，m，NHSO2CH2CH2和CH2CH2NH2)，6.8-7.5(4H，m，芳族的)。
例23-〔2-(2甲氨基)乙基〕-N-甲基1H-吲哚-5-乙烷氨磺酰(ⅰ)苯4-硝基苯乙烷磺酸酯在4-硝基苯乙烷磺酰氯(14.4克)與200毫升苯和5毫升四氫呋喃(THF)組成的溶液中，加入在20毫升四氫呋喃中的5.5克酚和8.5毫升三乙胺，用冰冷卻，并將所形成的懸浮液在室溫下攪拌一小時。然后將所形成的混合物用稀鹽酸(2×20毫升)洗滌，干燥(MgSO4)和濃縮成油，此油在放置時可固化。將此固體用乙醚(400毫升)洗滌，并風(fēng)干1小時，以獲得磺酸苯酯(11.45克)。用20毫升乙醇將400克磺酸苯酯重結(jié)晶，即可提供固體形式的上述題目的化合物(250毫克)熔點90-91℃。
(ⅱ)苯-4-氨基苯乙烷磺酸酯鹽酸鹽在預(yù)先還原的10%氧化鈀(2克，50%有水的糊)和乙醇(50毫升)中加入11克(ⅰ)階段產(chǎn)品在100毫升乙醇和200毫升乙酸乙酯中的懸浮液。在大氣壓力和環(huán)境溫度下氫化2大時。氫的吸收為1.9公升。過濾除去催化劑(Hyflo)，用更多的乙醇洗滌(250毫升)，將溶劑蒸發(fā)，并將剩余的油溶于氯仿中(200毫升)。在溶液中加乙醇鹽酸，將pH調(diào)到1，上述題目的化合物即以固體的形式沉淀出來(3.1克)。薄層色譜法，二氯甲烷Rf0.25(CeⅣ)。
(ⅲ)苯4-肼基苯乙烷磺酸酯鹽酸鹽在1克，(ⅱ)階段產(chǎn)物和濃鹽酸(10毫升)與水(10毫升)組成的懸浮液中，在-5℃(冰鹽浴)下加入在2毫升水中的亞硝酸鈉(0.46克)。再加20毫升水，過濾所形成的懸浮液并將濾液加入溫度為-5℃的氯化亞錫(6.6克)和濃鹽酸(10毫升)形成的溶液中。在室溫攪拌上述混合物16小時。將最后形成的固體過濾除去，用乙醚(50毫升)洗滌，并風(fēng)干30分鐘，即可提供有無機物污染的上述題目的化合物(0.51克)。此化合物可用于下一步而不必純化。薄層色譜法(A)R0.75，(ⅳ)苯4-〔2-〔4(二甲氨基)亞丁基〕肼基〕苯乙烷磺酸鹽將(ⅲ)階段的產(chǎn)物(0.5克)和10毫升水中有4，4-二甲氧基-N，N-二甲基丁胺(0.5克)，以及稀鹽酸(2N;5毫升，pH＝1)形成的懸浮液，在室溫下攪拌2小時。加碳酸鉀使其飽和，再用乙酸乙酯(4×20毫升)提取。將提取物干燥和蒸發(fā)，便可獲得油狀的上述題目的化合物(0.33克)，此化合物可用于下一步而不用純化。薄層色譜法(A)Rf0.5(CeⅣ，IPA)。
(ⅴ)苯3-〔2-(二甲氨基)乙基〕-1H-吲哚-5-乙烷磺酸鹽取(4)階段的產(chǎn)物(0.33克)放入多磷酸(3.3克)和氯仿(8毫升)中，回流加熱10分鐘，倒在冰上(20克)，用固體的碳酸鉀使液體變成中性。用氯仿(4×15毫升)提取含水層，收集提取物，用鹽水(2×10毫升)洗滌。進行干燥和蒸發(fā)。將剩余物進行色層分離(B)，即可得到稍微不純的油狀產(chǎn)物。取少量的樣品(15毫升)用制層色層分離(F20×20cm 2m.m)進行再純化，即可得到純的油狀(7毫克)的題目化合物。薄層色譜法(A)Rf0.5(CeⅣ，IPA)。
(ⅵ)3-〔2-(二甲氨基)乙基〕-N-甲基-1H-吲哚-5-乙烷氨磺酰取(5)階段的產(chǎn)物(70毫克)放入由甲胺和吡啶(4毫升)組成的飽和液中，在一反應(yīng)管形瓶中在100℃下加熱1.5小時。將混合物進行濃縮。剩余的油，用柱色譜法提純(B)，即可獲得油狀的上述題目的化合物(7毫克)，核磁共振和薄層色譜，(B，Rf0.3)均證實它和例4，方法(Ⅰ)的產(chǎn)物是一樣的。
例33-〔2-(二甲氨基)乙基〕-1H-吲哚-5-乙烷氨磺酰草酸鹽將例2第5階段的產(chǎn)物(70毫克)在液氨(15毫升)中的混合物，在110℃下在高壓釜中加熱3小時，然后在175℃下再加熱2小時。冷卻到室溫，令氨蒸發(fā)，在高壓釜中再加入吡啶(2毫升)和液氨(15毫升)。在155℃，加熱14小時后，將高壓釜降到室溫，使剩下的氨蒸發(fā)。將混合物在真空中進行濃縮，用閃光色譜法將最后得到膠狀物進行純化，即可提供玻璃狀的產(chǎn)物(15.3毫克)，將此產(chǎn)物用乙醇(0.25毫升)提取、過濾并加入草酸(4.6毫克)和乙醇(0.5毫升)的溶液中。在真空中濃縮，將沉淀下來的固體過濾，用乙醚洗滌，并在真空中干燥一個晚上，即可提供上述題目的化合物(5毫升)。
薄層色譜法(A)Rf0.23(IPA，KMnO4)，核磁共振δ(CD3SOCD3)2.83(6H，s，NMe2)，3.0-3.4(8H，m，CH2CH2-NMe2和CH2CH2SO2)，6.92(2H，br，SO2NH2)，7.0-7.6(4H，m，芳族的)。
例43-〔2-(二甲氨基)乙基〕-N-甲基-1H-吲哚-5-乙烷氨磺酰鹽酸鹽方法Ⅰ把披10%氧化鈀的木炭(14克，50%有水的糊劑)在乙醇(100毫升)中的懸浮液進行預(yù)氫化20分鐘。將制備5的產(chǎn)物(8克)在乙醇二甲胺(33%W/V，400毫升)的混合液加入上述懸浮液中。在20℃，將最后得到懸浮液在氫氣霧中攪拌18小時。通過HyfO過濾懸浮液，然后蒸發(fā)以獲得一種油狀物8.4克)，將此種油狀物用閃光色譜法(8厘米，直徑柱)純化，以獲得油狀的色胺(6.0克)。用乙醚(2公斤)和乙酸乙酯(200毫升)提取油狀產(chǎn)物，而留下被拋棄的殘渣(0.5克)，收集有機提取物，在真空中蒸發(fā)，并溶于純凈的乙酸乙酯(300毫升)。在迅速攪拌下逐滴加入含醚鹽酸。通過過濾，收集產(chǎn)生的結(jié)晶，用乙醚(100毫升)洗滌，在60°干燥6小時，以獲得上述題目的化合物(5.5克)熔點137-139°。
分析結(jié)果C，51.8;H，6.7;N，11.9，C15H23N3O2S，HCL要求C，52.1，H，7.0，N，12.15。核磁共振(CD3SOCD3)2.65(3H，d，MeNHSO2)，2.84(6H.S.NMe2)，3.0-3.45(8H，m，CH2CH2NMe2和NHSO2CH2CH2)，7.0-7.6(5H，m，芳香的+NHSO2)方法Ⅱ(ⅰ)5-〔2-〔(甲氨基)磺?！骋一?1H-吲哚-3-乙酸將制備5的產(chǎn)物(0.3克)與乙醇(15毫升)和含有氫氧化鉀(1.5毫克的水(15毫升)組成的溶液回流加熱18小時，冷卻，在真空中將乙醇蒸發(fā)。將剩余物在鹽酸(2N，50毫升)和乙酸乙酯(2×50毫伶)之間進行分配。將收集的提取物干燥(Na2SO4)和在真空中蒸發(fā)。用閃光色譜法(G，3公分直徑柱)純化剩余物，即可獲得油狀的上述題目的化合物，此油狀化合物在放置時即可結(jié)晶析出。(0.1克)熔點123-125℃。
(ⅱ)3-(2-羥乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-乙烷氨磺酰將第(ⅰ)階段的產(chǎn)物(1.0克)，和含有氫化鋁鋰(1.0克)的干四氫呋喃(50毫升)組成的溶液，在氮氣霧中回流加熱6小時。將最后得到的混合物冷卻，加入過量的10%的含水的四氫呋喃，使過多的還原劑分解。將最后得到的混合物在碳酸鈉(2N，50毫升)和乙酸乙酯(2×50毫升)之間進行分配。將收集的提取物進行干燥(Na2SO4)和在真空中蒸發(fā)以產(chǎn)生一種油，然后將此種油用閃光色譜法純化(H，直徑4厘米柱)以產(chǎn)生油狀的上述題目的化合物(0.35克)。
薄層色譜法(N)Rf0.4(CeⅣ)(ⅲ)3-〔2-(二甲氨基)乙基〕-N-甲基-1H-吲哚-5-乙烷氨磺酰鹽酸鹽將三苯基膦(0.44克)和四氫呋喃(3毫升)的溶液一次加入N-溴代丁二酰亞胺(0.3克)和四氫呋喃(5毫升)的溶液中，同時產(chǎn)生一種沉淀。然后加入階段(2)的產(chǎn)物(0.39克)和四氫呋喃(10毫升)的溶液，在室溫下將此混合物攪拌18小時，然后加入二甲胺溶劑(33%W/V在乙醇中，20毫升)，將所產(chǎn)生的溶液在室溫下攪拌三天，然后在真空中蒸發(fā)。將剩余物在鹽酸(2N，25毫升)和乙酸乙酯(2×25毫升)之間進行分配。將含水層堿化(Na2CO3)并用乙酸乙酯(2×25毫升)提取。將收集的提取物進行干燥(Na2SO4)并在真空中蒸發(fā)以獲得一種油提取物，然后通過閃光色譜(A，直徑4厘米柱)將其純化以提供油狀形式的純游離堿(0.08克)。將此種油溶解于由含醚鹽酸酸化的無水乙醇(5毫升)，并用干醚稀釋以沉淀出一種收濕性固體形式的上述題目的化合物。核磁共振和薄層色譜(A.Rf0.4)均證明它和方法(1)的產(chǎn)物是一樣的。
方法Ⅲ(1)4-〔2-(二甲胺基)亞丁基〕肼基〕-N-甲基苯乙烷氨磺酰將4，4-二甲氧-N-二甲基丁胺(0.87克)加入制備3的產(chǎn)物((2.0克，純度約65%)，水(40毫升)的溶液中，加入2N鹽酸(2.2毫升)，將混合物(pH-1.5)在室溫和有氮的情況下攪拌4小時，再加入乙縮醛(160毫克)，和室溫下繼續(xù)攪拌1小時。將混合物用8%含水碳酸氫鈉(20毫升)堿化并用氯仿(3×70毫升)提取;用氯化鈉使含水層飽和，然后再用氯仿(3×120毫升)提取。將收集的有機層干燥，(MgSO4)和蒸發(fā)以提供一種油(2.25克)，將上述油的樣品(113毫克)用閃光色譜純化(N，直徑2厘米柱)以供給一種油狀的上述題目的化合物(71毫克)。薄層色譜法(N)Rf0.4(IPA)。
(ⅱ)3-〔2-(二甲胺基)乙基〕-N-甲基-1H-吲哚-5-乙烷氨磺酰鹽酸鹽將階段(ⅰ)的產(chǎn)物和多磷酸酯(10.5克)放在氯仿(40毫升)中，回流加熱，在氮氣霧中攪拌8分鐘。將混合物倒在冰上，攪拌1.7小時，用2N碳酸鈉(100毫升)堿化，并用氯仿(3×256毫升)提取。將有機層干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)以提供一種油(1.96克)，用閃光色譜法進行局部純化(1.3公分直徑柱)提供一種油(0.726克);用短道的色譜進行再純化可提供純的也是油的形式(0.56克)的游離堿。將油用純凈的乙酸乙酯(30毫升)加熱，將溶液的一部分(12毫升)過濾。用含醚鹽酸酸化(至pH＝2)。將所產(chǎn)生的沉淀物用潷析的方法用干醚進行洗滌，然后在真空中進行干燥(60°，17小時)，以提供吸濕固體形式的上述化合物(129克)，核磁共振和薄層色譜(I，Rf0.25)均顯示它和方法(Ⅰ)的產(chǎn)物是一樣的。
方法Ⅳ(1)N，N-二甲基-5-〔2-〔(甲氨基磺?！骋一?1H-吲哚-3-乙酰胺將N，N-羰基-二咪唑(0.75克)和方法(Ⅱ)的階段(1)的產(chǎn)物(0.9克)在新蒸餾的四氫呋喃(25毫升)中的混合物，在室溫下攪拌1小時。然后將混合物冷卻到0℃并加入二甲基胺(2毫升)。在0℃攪拌2小時后，將溶劑在減壓下除去。將剩余產(chǎn)物進行色層分離(J)，以提供一種油狀的，上述題目的化合物(0.53克)。
薄層色譜法(J)Rf0.25(CeⅣ)。
(ⅱ)3-〔2-(二甲氨基)-乙基〕-N-甲基1H-吲哚-5-乙烷氨磺酰鹽酸鹽將階段(1)的產(chǎn)物(0.35克)，和新蒸餾的四氫呋喃(5毫升)溶液，在氮氣霧中加入冷(0℃)的氫化鋁鋰(87毫克)與新蒸餾的四氫呋喃(10毫升)組成的懸浮液。把混合物回流加熱2小時。將冷卻后的混合物倒入飽和的碳酸鉀(15毫升)以分離有機相。用乙醇(20毫升)提取水相，在減壓下蒸發(fā)混合的有機相，即可產(chǎn)生一種油，將這種油溶于無水酒精(1毫升)并同時加入含醚鹽酸溶液(2毫升)。在減壓下進行蒸發(fā)以除去溶劑，將剩余產(chǎn)物用乙酸乙酯-環(huán)己烷1∶1進行研磨，以提供上述題目的化合物(0.1克)熔點132-134°，薄層色譜(B，Rf0.1)和核磁共振均顯示它和方法(Ⅰ)產(chǎn)物是一樣的。
方法Ⅴ(1)(E)-2-(1H-吲哚-5-某基)-N-甲基乙烷氨磺酰將溴化吲哚(6.6克)，N-甲基-乙烷氨磺酰(5.1克)，乙酸鈀(Ⅱ)(75毫克)，三鄰甲苯膦(0.2克)，三乙胺(12毫升)，和乙腈(5毫升)的混合物在100℃下在高壓釜中加熱3小時，將反應(yīng)混合物冷卻，并在鹽酸(1N，300毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)之間將混合液進行分配。將收集的提取物干燥，(Na2SO4)，并在真空中進行蒸發(fā)以提供一種油，將這種油用閃光色譜法(K.7公分直徑柱)純化，便可產(chǎn)生上述題的固體化合物(2.3克)熔點164-166°。
薄層色譜法(K)Rf0.25(CeⅣ)。
(ⅱ)N-甲基-1H-吲哚-5-乙烷氨磺酰將乙酸乙酯(30毫升)和甲醇(15毫升)混合物，與階段(1)產(chǎn)物(2.3克)形成的溶液，在室溫和大氣壓力下以及在披10%氧化鈀的木炭(50%水糊0.2克)上氫化4小時，直至氫停止吸收(240毫升)。將催化劑過濾除去，在真空中將濾液蒸發(fā)，以產(chǎn)生一種油，將此種油從乙酸乙酯中結(jié)晶析出，即可產(chǎn)生固體的上述題目的化合物(1.8克)熔點122-124°，薄層色譜法(L)Rf0.4(CeⅣ)。
(ⅲ)N.N.二甲基-5-〔2-〔(二甲氨基)磺?！骋一?α氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺將草酰氯(0.3毫升)，在氮氣霧中逐滴加入不斷攪拌的步驟(11)的產(chǎn)品(0.7克)和四氫呋喃(30毫升)組成的溶液中，并在室溫下將最后所得到的溶液攪拌1小時。然后將二甲胺的氣體吹入上述溶液10分鐘。將最后所得到的懸浮液在鹽酸(2N.50毫升)和乙酸乙酯(2×50毫升)之間分配。將收集的提取物干燥(Na2SO4)，和在真空中蒸發(fā)，以提供一種油，將此種油用閃光色譜法(M.4公分直徑柱)進行純化。用乙酸乙酯和己烷的混合物將最后所得到的油結(jié)晶析出，以產(chǎn)生固體形式的上述題目的化合物，(0.4克)熔點151-153°。
(ⅳ)3-〔2-(二甲氨基)乙基〕-N-甲基-1H-吲哚-5-乙烷氨磺酰胺鹽酸鹽的半水合物將步驟(Ⅲ)的產(chǎn)物(0.3克)，和含有氫化鋁鋰(0.3克)的四氫呋喃(30毫升)組成的溶液，回流加熱3小時，冷卻，加10%含水四氫呋喃使剩余的還原劑分解。將最后得到的混合物在碳酸鈉(2N 100毫升)和乙酸乙酯(2×50毫升)之間分配，將收集的提取物干燥(Na2SO4)，和在真空中蒸發(fā)以產(chǎn)生一種油，用閃光色譜法(A4公分直徑柱)將此油純化。將最后得到的油(0.15克)溶于無水乙醇(5毫升)，用含醚鹽酸進行酸化，加過量的干醚，使鹽沉淀。將鹽過濾，放在真空中干燥，以產(chǎn)生固體形式的上述題的化合物，(0.12克)熔點86-92℃(在62℃軟化)，核磁共振和薄層色譜(A.Rf0.4)均證實它和方法(Ⅰ)的產(chǎn)物是一樣的。
方法Ⅵ將例(1)的產(chǎn)物作為游離堿(0.4克)放在n-丙醇(16毫升)中組成的溶液，在冰浴中冷卻，用含水甲醛(40%溶液，0.64毫升)處理，在氮氣霧中攪拌所得之懸浮液0.75小時。加氫硼化鈉(0.54克)，在冰浴中將所得混合物攪拌2小時。然后用2N鹽酸(6毫升)處理此懸浮液并攪拌10分鐘。將所得混合物蒸發(fā)使體積變小(保持溫度低于50°)，用8%含水碳酸氫鈉溶液(20毫升)堿化，用乙酸乙酯(5×15毫升)提取。把收集的提取物干燥(MgSO4)進行蒸發(fā)以產(chǎn)生一種油(0.35克)，進行色層分離以產(chǎn)生油狀的色胺(0.148克)。部分油(0.140克)放入無水乙醇(2毫升)，用過量的含醚鹽酸(2毫升)處理，并蒸發(fā)至干以留下一種半固體，將此半固體用無水乙醚研磨成固體的上述題目的化合物(0.1克)熔點130-136°(在128°軟化)，核磁共振和薄層色譜(A，Rf0.3)均證實它和方法(Ⅰ)的產(chǎn)物是一樣的。
方法Ⅶ在例12的產(chǎn)物(146毫克)，和無水四氫呋喃(15毫升)組成的溶液中，在室溫下加入氟化四丁銨(0.99毫升 1.0M的四氫呋喃溶液)。在室溫下攪拌40分鐘后，加入氧化丙烯(100微升)，后再加入碘化甲基(1毫升0.25M的四氫呋喃溶液)，將混合物放置于室溫內(nèi)40分鐘，然后用含水硫代硫酸鈉溶液(20毫升，10%溶液)急冷，并用乙酸乙酯(2×15毫升)提取。把有機提取物干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。薄層色譜(D)檢查反應(yīng)混合物，證明有上述題目的化合物(Rf0.50)的存在，它與用方法(Ⅰ)制備的樣品是一樣的。
例53-〔2-(二甲氨基)乙基〕-N-甲基-1H-吲哚-5-乙烷氨磺酰草酸鹽將例4的產(chǎn)物的熱溶液作為游離堿(0.13克)用乙醇(2毫升)中含草酸(40毫克)的溶液進行處理，草酸鹽便立即沉淀。將溶劑蒸發(fā)，剩余的固體從熱的甲醇(10毫升)中結(jié)晶析出，即可提供固體形式的上述題目的化合物(80毫克)烷點198-199°。
分析結(jié)果C，50.9;H，6.2;N，10.4，C15H23N3O2S.C2H2O4要求C，51.1;H，6.3;N，10.5%，薄層色譜法(F)Rf0.2(IPA.Ce)。
下列例子敘述了根據(jù)本項發(fā)明的一種藥理配方，其中3-〔2-(二甲氨基)乙基〕-N-甲基-1H-吲哚-5-乙烷氨磺酰鹽酸鹽為有效成分。本發(fā)明的其它化合物可用相似的方法配制。
片劑口服藥直接壓縮毫克/片劑 20克的混合物的用量有效成分 2.24 0.448克磷酸氫鈣 95.26 19.052克Croscarmellose 鈉(美國藥典) 2.00 0.400克硬脂酸鎂 0.50 0.100克適合直接壓縮的品級的壓縮重量 100毫克在使用前將有效成分過篩。把磷酸氫鈣，Croscarmellose鈉和有效成分放在清潔的聚乙烯袋內(nèi)稱量。劇烈振蕩5分鐘，使這些粉劑混合。稱取硬脂酸鎂，加入上述混合物，再調(diào)和2分鐘，然后使用裝有5.5毫米平斜邊孔的Manesty F3壓片機將混合物壓成每片重為100毫克的片劑。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的一種化合物的制備過程
式中R1表示一個氫原子或一個C1-3烷基；R2表示一個氫原子或一個C1-3烷基；R3和R4可同類或異類，每一個表示一個氫原子或一個甲基或乙基；而n表示2或3，或一種生理上可接受的鹽或它的溶劑化物。此制備過程包括(A)將通式(Ⅱ)的一種化合物進行環(huán)化；
式中Q是NR3R4基或它的被護衍生物，或一個離去基團而R1，R2，R3，R4，和n與通式(Ⅰ)之解釋相同；或(B)將通式(V)的一種化合物
式中Y是一種很容易被取代的基，而R1R2和n與通式(Ⅰ)之解釋相同，或它被護衍生物與化學(xué)式為R3R4NH的一種化合物起反應(yīng)，式中R3和R4與通式(Ⅰ)之解釋相同；或(C)將通式(Ⅵ)中的一種化合物還原
式中W基是一種可1以被還原成(CH2)2NR3R4基的基，或形成(CH2)2NR3R4基的被護衍生物的基，A表示(CH2)n基或一種能被還原成(CH2)n基的基，而R1，R2，R3，R4和n與通式(Ⅰ)之解釋相同，或一種鹽或它的被護衍生物；或(D)將通式(Ⅸ)的一種化合物
式中X表示一個離去基團，而R3，R4和n與通式(Ⅰ)之解釋相同，與通式(X)的一種胺反應(yīng)
式中R1和R2與通式(Ⅰ)之解釋相同；或(E)將通式(Ⅰ)中的一種化合物，或鹽或它的被護衍生物轉(zhuǎn)化為通式(Ⅰ)的另一種化合物或鹽或它的被護衍生物或(F)將通式(Ⅰ)的一種被護衍生物起反應(yīng)以除去一個或幾個被護基；和必要時和(或)需要時，將所獲得的化合物進行下一步或下幾步的反應(yīng)，包括(G)(ⅰ)除去任何被護基；和(或)(ⅱ)將通式(Ⅰ)的一種化合物或它的一種鹽轉(zhuǎn)化為生理上能接受的鹽或它的溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的制備步驟，其中，在通式(Ⅰ)中，R2表示一個氫原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1或2的一種過程其中產(chǎn)物再生為通式(Ⅰ)的一種化合物的生理上能接受的鹽，而此種鹽是從氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，富馬酸鹽，順丁烯二酸鹽，琥珀酸鹽選擇出來的。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1至3(其中任何一個)的一種過程，其中步驟(A)包括將通式(Ⅲ)的一種化合物
式中R1，R2和n與通式(Ⅰ)之解釋相同，或它的一種鹽，與式(Ⅵ)的一種化合物式中Q與起權(quán)利要求
1之解釋相同，或一種鹽或它的被護衍生物起反應(yīng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1至3(其中任何一個)的一種過程，其中步驟(B)是在惰性有機溶劑中，在溫度由-10至+150℃時進行的。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1至3(其中任何一個)的一種過程，其中步驟(D)是在有一種溶劑存在的情況下，在溫度由-20℃至+150℃時進行的。
7.根據(jù)權(quán)利1至3(其中任何一個)的一種過程，其中步驟(E)是制備通式(Ⅰ)的一種化合物，式中R1R2R3R4是一個或一個以上是烷基，可以將通式(Ⅰ)的一種化合物，式中R1，R2，R3和R4的一個或幾個表示氫原子，與化學(xué)式為RxL的烷基化劑起反應(yīng)。式中Rx代表所需要的R1R2R3或R4基而L表示一個離去基團或一種硫酸鹽(Rx)2SO4。
專利摘要
公開通式(I)的吲哚衍生物式中的R
文檔編號C07C301/00GK85104233SQ85104233
公開日1987年1月7日 申請日期1985年6月3日
發(fā)明者亞歷山大·威廉·奧克斯福特, 布萊恩·埃文斯, 邁克爾·丹尼斯·道爾, 雅恩·哈洛爾德·科茨 申請人:格拉克索公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan