專利名稱:異噁唑衍生物的制備方法，含此類化合物的藥劑及此類化合物的應(yīng)用的制作方法
本發(fā)明涉及一種新的仲環(huán)胺的4-異噁唑羧酰胺的制備方法和含這類化合物的制劑以及這些化合物對(duì)治療疼痛和發(fā)熱的應(yīng)用。
世界常用的弱止痛藥(或溫和止痛藥)包括水楊酸酯和吡唑啉酮以及苯胺化合物Paracetamol(乙酰氨基酚)，它們?cè)诋a(chǎn)生成癮性和習(xí)慣性的能力上與強(qiáng)力嗎啡類止痛藥有明顯的不同，因而常被指稱為“非阿片劑”止痛藥。治療實(shí)踐表明這些藥是有效的，并且顯示出容許的的使用/危險(xiǎn)(use/risk)比率。然而，我們知道，弱止痛藥都具有嚴(yán)重程度不同的副作用，有時(shí)性質(zhì)非常特殊。
這些副作用包括如服用吡唑啉酮后所引起的粒性白血球缺乏癥，此病雖極少見，但有時(shí)是致命的;4-乙酰氨基酚在通常使用的劑量下是安全的，但過(guò)量時(shí)產(chǎn)生肝中毒現(xiàn)象;服用乙酰水楊酸常產(chǎn)生腸胃之損害，如粘膜的隱匿性出血、胃潰瘍和原有消化性潰瘍引起穿孔。另一缺點(diǎn)是這些藥常與其他制劑互相作用。
因此醫(yī)藥上急需無(wú)這類不良副作用的止痛藥物。
仲環(huán)胺4-異噁唑羧酰胺的制備提供了一類化合物，這類化合物的代表有突出的止痛和退熱性質(zhì)，沒有對(duì)胃的副作用，并且慢性毒性研究證明，肝的耐藥量好。
本發(fā)明的化合物與大多數(shù)已知弱止痛藥不同，沒有消炎作用，其原因是本發(fā)明的化合物對(duì)末稍前列腺素生物合成不產(chǎn)生抑制影響。這同時(shí)也是胃耐藥量好的原因，因?yàn)樵阪?zhèn)痛消炎的情況中，不僅治療上有用的消炎效果歸因于末稍組織中前列腺合成的抑制作用，而且不良的腸胃副作用也歸因于這種末稍組織中前列腺合成的抑制作用。
因此，此新的4-異噁唑羧酰胺是-無(wú)消炎作用的退熱鎮(zhèn)痛藥;由于其效用，應(yīng)與臨床上已確定的乙酰氨基酚置于相并列之地位〔參見G.Kuschinsky和H.Lüllmann，Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie(藥物學(xué)簡(jiǎn)明教程)，第六次增訂版，George Thieme Verlag Stuttgart 1974，109頁(yè)及其他〕。
具有治療性質(zhì)并已用于醫(yī)藥的異唑羧酰胺的制備方法已有德國(guó)專利684，286，但此專利中并無(wú)活性的任何適應(yīng)癥。其后發(fā)現(xiàn)以例5和例6的方法所得到的產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)上與本發(fā)明的化合物極類似，但無(wú)鎮(zhèn)痛作用。
在德國(guó)專利653，835號(hào)(是德國(guó)專利684，286號(hào)的補(bǔ)充)中，認(rèn)為主專利中的化合物是興奮作用。
此外，從德國(guó)專利2，524，959號(hào)得知具有消炎和鎮(zhèn)痛作用的4-異噁唑羧酰苯胺，但很明顯，這些化合物的消炎作用是主要的，此情況同樣也是由于末稍前列腺生物合成的抑制作用。
本發(fā)明系關(guān)于具有化學(xué)式(Ⅰ)(請(qǐng)見權(quán)利要求
1)的化合物的制備方法。式中R代表氫、含至多四碳原子的烷基、含至多二個(gè)碳原子的鹵代烷基;
W代表直接鍵CH2、CH-CH3、CH-C2H5、CHOH、O或S。
R代表甲基、乙基、三氟甲基的化合物是優(yōu)先選擇的化合物。這些化合物中又以其中W代表CH2的化合物是特別優(yōu)先選擇的。
在下面所談的各方法中，R和W都具有上述的定義。其一是將具有化學(xué)式Ⅱ的仲環(huán)胺(見權(quán)利要求
1)與具有化學(xué)式Ⅲ的一個(gè)4-異噁唑羧酸衍生物(見權(quán)利要求
1)作用，其中X代表一鹵原子(最好是氯或溴)，或-YO-或ZO-CO-O-基〔Y代表苯基，氟、氯、溴、碘的一取代、二取代或三取代苯基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，硝基或氰基，或具有通式Ⅲa的?；?見權(quán)利要求
1);Z代表C1-C4烷基、苯基或芐基。
在反應(yīng)條件下，使用對(duì)反應(yīng)物惰性的分散劑或溶劑進(jìn)行反應(yīng)是有利的?？梢杂米鞣稚┗蛉軇┑挠须?如乙腈)、醚(如乙醚、四氫呋喃和二氧雜環(huán)己烷)、醇(如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇)和水。
一較好的實(shí)例是把具有式Ⅱ的胺與具有式Ⅲ的酰氯進(jìn)行反應(yīng)，酸結(jié)合劑的存在有利于反應(yīng)的進(jìn)行，所用的酸結(jié)合劑有碳酸鉀或碳酸鈉、堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、醇化物或有機(jī)堿(如三乙胺、吡啶、甲基吡啶或喹啉);過(guò)量式(Ⅱ)的胺對(duì)反應(yīng)也是有利的。反應(yīng)溫度一般為0-120℃(最好是20℃～60℃)。反應(yīng)時(shí)間為數(shù)分鐘至2小時(shí)。
如果反應(yīng)是在有機(jī)溶劑里進(jìn)行，最好將式Ⅰ的產(chǎn)物分離出來(lái)，濾出沉淀(作為副產(chǎn)品形成的鹽)，將濾液濃縮。在水混合物里反應(yīng)得到的產(chǎn)物可用極性有機(jī)溶劑(如二氯甲烷、氯仿或三氯乙烯)提取進(jìn)行分離，再將提取物進(jìn)行蒸發(fā)。然后可以將產(chǎn)物純化，純化的方法是用蒸餾或在有機(jī)溶劑中重結(jié)晶，最好在中等極性有機(jī)溶劑中重結(jié)晶，如甲苯、二甲苯、苯、環(huán)己烷、甲醇、乙醇、乙醚或異丙醚;也可用非極性溶劑，如石油醚或者諸如此類溶劑的混合物。式Ⅲ的4-異噁唑甲酸衍生物可用慣用的方法自相應(yīng)的羧酸制備，以作為起始物質(zhì)的4-異噁唑甲酸制備式Ⅲ化合物(X＝OH)已知于德國(guó)專利634，286號(hào)、歐洲專利申請(qǐng)12，435號(hào)和意大利化學(xué)雜志(Gazz.CHim.Ital)96，(4)，443～453(1966)。也可用類似的方法進(jìn)行制備。
另一制備式Ⅰ化合物的方法是將式Ⅳ(見權(quán)利要求
1)的2-乙?；阴０放c化學(xué)式為HC(OR1)3(Ⅴ)的原甲酸酯反應(yīng)(R1代表C1～C4的烷基)，將得到的2-烷氧基亞甲基-2-?；阴０?式Ⅵ，見權(quán)利要求
1)與羥胺進(jìn)行關(guān)環(huán)。
其步驟如下例如，式Ⅳ的酰胺與最少等克分子量的式Ⅴ原甲酸酯共熱，在醇結(jié)合劑的存在下，加熱至80～150℃(最好加熱至混合物的沸點(diǎn))，將得到的有式Ⅵ的2-烷氧基亞甲基-2-酰胺乙酰胺分離出來(lái)，在有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑混合物中與至少等克分子量的羥胺進(jìn)行反應(yīng)，最好是在與水混溶的環(huán)醚中進(jìn)行，如四氫呋喃或二氧雜環(huán)己烷，較合適的是每份體積有機(jī)溶劑加水到2份體積(最好是加到1份體積量)，溫度通常是0～130℃(最好是20～100℃)，反應(yīng)時(shí)間通常為幾分鐘至大約5小時(shí)。
另一制備有式Ⅰ的異噁唑的方便方法是將式Ⅳ的2-?；阴０泛陀蟹肿邮紿NR2R3(Ⅶ)的仲胺反應(yīng)(式中R2和R3代表相同的或不相同的C1～C4的烷基，或再加上一個(gè)氮原子代表一個(gè)環(huán)，如吡咯烷、
啶或嗎啉)，得到式Ⅷ的烯胺(見權(quán)利要求
1)，然后在脫水劑存在下用自硝基甲烷新產(chǎn)生出的氧化氰將產(chǎn)物關(guān)環(huán)。
烯胺是中間產(chǎn)物，可用式Ⅳ的?；阴０放c至少等克分子量的式Ⅶ仲胺進(jìn)行合成，最好加入催化量的酸(如甲酸或?qū)妆交撬?和在分散劑或溶劑(在反應(yīng)條件下對(duì)反應(yīng)物惰性)中進(jìn)行，如芳烴(甲苯等)。反應(yīng)溫度一般為60～160℃(最好是80～130℃)。
式Ⅷ的烯胺的關(guān)環(huán)反應(yīng)是將其與硝基甲烷作用，便可得到式Ⅰ產(chǎn)物。用慣用的方法(G.Stork等;J.Amer.Chem.Soc.89，1967，PP5461-5462)在異氰酸酯(如異氰酸苯酯)和有機(jī)堿(如三乙胺)存在下于一烴(如苯或甲苯)中進(jìn)行，混合物溫度為0℃～沸點(diǎn);或者在無(wú)機(jī)酸鹵化物(如磷酰氯)的影響下于鹵代烴(如氯仿)中進(jìn)行，反應(yīng)溫度最好為0℃左右。
由于其藥理性質(zhì)，按本發(fā)明式Ⅰ的異噁唑化合物可用作藥劑，特別是用作鎮(zhèn)痛劑和退熱劑，如果是微膠囊形式，它們可以單獨(dú)服用，或者它們可與適合的賦形劑混合服用。
本發(fā)明也涉及到制劑問(wèn)題，包括式Ⅰ的化合物，或此活性化合物再加上藥理上常用、生理上可接受的賦形劑、稀釋劑或其他的輔劑。這些制劑可以口服、使用于直腸或非腸胃應(yīng)用，但以口服和直腸應(yīng)用較好。
適合的固體或液體配方有粒劑、粉劑、糖衣片、片劑、膠囊、栓劑、糖漿、汁劑、懸浮劑、乳劑、滴劑或注射液，以及緩釋劑。
常用的賦形劑有碳酸鈣、磷酸鈣、各類糖或淀粉、纖維素衍生物、明膠、植物油、聚乙烯醇和生理上可接受的溶劑。
式Ⅰ的化合物也可與其他適當(dāng)?shù)幕钚曰衔锝Y(jié)合使用，例如其他作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛劑如可待因、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮劑如咖啡因，或者其他的解痙劑。
制備和使用這些產(chǎn)品最好以劑量單位，每單位含特定劑量的式Ⅰ活性物質(zhì)。固體(如片劑、膠囊和栓劑)劑量單位的劑量可達(dá)1，500毫克，最好是100～600毫克;安瓿注射液可達(dá)1000毫克，最好是50～500毫克。
對(duì)于患疼痛和/或發(fā)熱的成年病人，活性化合物的日劑量可用200～3，000毫克，最好是500～1，000毫克，口服和直腸應(yīng)用;如用靜脈施藥，其日劑量可用100～1，500毫克，最好是200～600毫克，視式Ⅰ化合物對(duì)人體的活性而定。用于孩童的日劑量，上述低限值的1/5可能是合適的，視其年齡而定。
然而，在某種條件下，較高日劑量或較低日劑量都可能是適合的。日劑量可用單獨(dú)劑量單位或較多的小劑量單位一次施用，也可以分成許多小量在一定的時(shí)間間隔內(nèi)多次施用。
制備例下面所述化合物的結(jié)構(gòu)均以元素分析、IR和H′-NMR確定之。
1)N-(5-甲基-4-異噁唑基羰基)-哌啶a)將0.4克分子(34.1克)的哌啶于50毫升乙腈中之溶液滴加于0.2克分子(29.1克)5-甲基-4-異噁唑羧酰氯的350毫升乙腈溶液中，在室溫下攪拌，使反應(yīng)溶液的溫度不超過(guò)40℃。繼續(xù)攪拌15分鐘后將混合物冷至室溫。抽濾出哌啶鹽酸鹽沉淀，減壓濃縮濾液。將油狀殘?jiān)苡?00毫升二氯甲烷，用40毫升2N NaOH溶液洗滌二氯甲烷溶液。將二氯甲烷層分離出來(lái)，水層再用200毫升二氯甲烷提取，合并兩部分二氯甲烷液并用70毫升0.2N鹽酸溶液搖挀，用水洗至中性，經(jīng)硫酸鈉干燥后再減壓干燥。將油狀殘?jiān)鼫p壓蒸餾，得到N-(5-甲基-4-異噁唑基羰基)-哌啶，沸點(diǎn)102～112℃/4～7毫巴(球管蒸餾);短時(shí)間后固化，熔點(diǎn)(自甲基環(huán)己烷)40～43℃。
b)將0.4克分子(34.1克)哌啶和40毫升10N的氫氧化鈉溶液滴加于0.4克分子(58.2克)5-甲基-4-異噁唑基羧酰氯中，并在300毫升水中乳化，不使反應(yīng)混合物的溫度超過(guò)35℃。加入40毫升2N氫氧化鈉溶液，用300毫升二氯甲烷提取混合物，水層再用200毫升二氯甲烷提取一次。將兩次二氯甲烷提取物合并，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后減壓蒸發(fā)至干，得到N-(5-甲基-4-異噁唑基羰基)-哌啶，自甲基環(huán)己烷中重結(jié)晶后，得到熔點(diǎn)為40～43℃的產(chǎn)品。
2)N-(5-乙基-4-異噁唑基羰基)-哌啶將0.2克分子(17.0克)哌啶滴加入0.1克分子(1.60克)5-乙基-4-異噁唑羧酰氯于200毫升乙腈之溶液中，室溫?cái)嚢?。攪?0分鐘后，將混合物冷卻至室溫，抽濾出所產(chǎn)生的哌啶鹽酸鹽沉淀，濾液減壓濃縮，得到油狀殘?jiān)⒂蜖顨堅(jiān)苡?00毫升二氯甲烷，用100毫升2N的鹽酸溶液洗滌，然后再用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后將混合物減壓濃縮，殘?jiān)M(jìn)行減壓蒸餾，得到N-(5-乙基-4-異噁唑基羰基)-哌啶，沸點(diǎn)90-110℃/7毫巴。
3)N-(5-甲基-4-異噁唑基羰基)-吡咯啉將0.2克分子(21.3克)吡咯啉滴加入0.15克分子(21.8克)5-甲基-4-異噁唑羧酰氯于50毫升的乙腈溶液，攪拌，使反應(yīng)溶液的溫度不超過(guò)30℃。
繼續(xù)在室溫下攪拌1.5小時(shí)后，在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，用200毫升二氯甲烷溶解油狀殘?jiān)?，然后?0毫升0.1N的鹽酸溶液振搖，有機(jī)層用水洗過(guò)后以硫酸鈉干燥之，再減壓蒸發(fā)至干，最后得到N-(5-甲基-4-異噁唑基羰基)-吡咯啉，將產(chǎn)物在石油醚中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)為51～53℃的化合物。
下面是按以上各例類似的方法制備的式Ⅰ化合物4)4-甲基-1-(5-甲基-4-異噁唑基羰基)-哌啶，熔點(diǎn)44～45℃，用5-甲基-4-異噁唑羧酰氯和4-甲基哌啶制備。
5)N-(5-甲基-4-異噁唑基羰基)-硫嗎啉，熔點(diǎn)64.5～65℃，用5-甲基-4-異噁唑羧酰氯和硫嗎啉制備。
6)4-羥基-1-(5-甲基-4-異噁唑基羰基)-哌啶，熔點(diǎn)70.5～72.5℃，由5-甲基-4-異噁唑羧酰氯和4-羥基哌啶制備。
7)N-(4-異噁唑基羰基)-哌啶，熔點(diǎn)78～81℃，由4-異噁唑羧酰氯和哌啶制備。
8)N-(5-三氟甲基-4-異噁唑基羰基)-哌啶，沸點(diǎn)62～68℃/4毫巴，由5-三氟甲基-4-異噁唑羧酰氯和哌啶制備。
9)N-(5-丙基-4-異噁唑基羰基)-哌啶，沸點(diǎn)84～92℃/4毫巴，由5-丙基-4-異噁唑羧酰氯和哌啶制備。
10)N-(5-甲基-4-異噁唑基羰基)-嗎啉，熔點(diǎn)42～44℃，由5-甲基-4-異噁唑羧酰氯和嗎啉制備。
藥理試驗(yàn)和結(jié)果1、鎮(zhèn)痛作用a)小鼠醋酸伸展試驗(yàn)〔按R.Koster等人方法，F(xiàn)ed.Prod.18，412(1959)〕實(shí)驗(yàn)動(dòng)物采用美國(guó)海軍醫(yī)學(xué)研究所雌性鼠株，體重(BW)21～28克，每組12只小鼠，以0.6%醋酸溶液腹膜內(nèi)注射0.1毫升/10克BW。注射前30分鐘給藥，注射醋酸溶液后立即將試驗(yàn)動(dòng)物分別放置，計(jì)算15分鐘內(nèi)出現(xiàn)的典型伸展運(yùn)動(dòng)，包括腹部肌肉的短暫彎曲以及兩側(cè)的戒脫、體后部和至少一只后肢的相繼伸展。
鎮(zhèn)痛效果是用伸展反應(yīng)的次數(shù)和未給藥的對(duì)照組來(lái)評(píng)定的比對(duì)照組動(dòng)物伸展運(yùn)動(dòng)平均數(shù)半數(shù)少的動(dòng)物，被評(píng)定為顯示了鎮(zhèn)痛作用。
灌胃的試驗(yàn)物質(zhì)是以10毫升/公斤BW的1%羧甲基纖維素混懸體給藥的。
b)改進(jìn)的Randall-Selitto(痛覺)過(guò)敏試驗(yàn)(大鼠)〔按Atkinson等人方法，J.Pharm.
Pharmac.26，727(1974)〕試驗(yàn)動(dòng)物用體重為200～300克的雄性Sprague-Dawley大鼠，足底注射0.2毫升布魯爾氏(Brewer′s)酵母懸浮液(40%酵母于0.9%NaCl溶液中)，是在溫和乙醚麻醉下注射于左后腳掌。5小時(shí)后，根據(jù)下面的等級(jí)劃分，評(píng)定動(dòng)物在鐵欄柵上的步態(tài)
0＝三腳步態(tài)0.5＝嚴(yán)重跛行1＝正常步態(tài)用評(píng)定為1級(jí)或0.5級(jí)的動(dòng)物的百分?jǐn)?shù)來(lái)估價(jià)鎮(zhèn)痛效果。
試驗(yàn)物質(zhì)制成羧甲基纖維素的懸浮液，以10毫升/公斤BW之體積在評(píng)定前2小時(shí)口頭施用于已禁食15小時(shí)的動(dòng)物。為排除主觀影響，由互相間彼此獨(dú)立且不了解動(dòng)物預(yù)處理情況(n＝10/dose)的二人進(jìn)行評(píng)定，并按照Fieller和Sidak線性回歸法測(cè)定ED50值。
2、退熱作用試驗(yàn)用體重150克的Sprague-Dawley雌鼠進(jìn)行，雌鼠飼喂飲用水(隨意)和標(biāo)準(zhǔn)食物。皮下注射10毫升/公斤15%(重量/體積)的布魯爾氏酵母在0.9%的NaCl溶液中的懸浮液，注射后撤除食物，直至實(shí)驗(yàn)完畢。酵母注射后18小時(shí)，以10毫升/公斤BW試驗(yàn)物質(zhì)的羧甲基纖維素(CMC)懸浮液灌胃。在室溫(24℃)下以秒溫度計(jì)方法直腸測(cè)量體溫。動(dòng)物數(shù)為n＝6/劑量。比較同時(shí)記錄的未經(jīng)處理的對(duì)照動(dòng)物體溫，記錄體溫降低之平均值。
3、腸胃潰瘍引發(fā)作用此實(shí)驗(yàn)用體重200～300克的雄性SPrague-Dawley鼠，胃粘膜對(duì)非類固醇消炎劑潰瘍引發(fā)敏感性的增加是由饑餓壓迫誘導(dǎo)的(禁食共達(dá)72小時(shí))在施用試驗(yàn)物質(zhì)于動(dòng)物前48小時(shí)開始禁食，直至實(shí)驗(yàn)完畢。其后動(dòng)物可以自由飲水。
試驗(yàn)物質(zhì)灌胃后24小時(shí)處死動(dòng)物，取出其胃，沿內(nèi)彎曲線切開，用自來(lái)水沖洗干凈，檢查粘膜上之損害，在腺胃中凡是肉眼可見的粘膜損害均視為潰瘍，然后測(cè)定每劑量中產(chǎn)生潰瘍的動(dòng)物的比例。
試驗(yàn)物質(zhì)是制成CMC懸浮液并以1毫升/100克BW給藥，以概率分析法測(cè)定UD50(半數(shù)致潰瘍劑量)，用Fieller法測(cè)定可信限。
4、急性毒性試驗(yàn)用體重130～150克的雄性和雌性Wistar鼠按Litch-field和Wilcoxon方法口腔給藥，測(cè)定LD50值。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)前進(jìn)行約18小時(shí)禁食，在給藥后5小時(shí)再恢復(fù)喂食。觀察三星期后，用氯仿處死，進(jìn)行解剖，并以肉眼估價(jià)其器官。
試驗(yàn)用藥制成于1%CMC中的懸浮液，用一灌胃管給藥，其量為5毫升/公斤BW。
5、結(jié)果在對(duì)小鼠的伸展試驗(yàn)中，本發(fā)明的式Ⅰ化合物顯示了強(qiáng)力的鎮(zhèn)痛活性，其程序超過(guò)或約等于現(xiàn)有的兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)鎮(zhèn)痛藥-乙酰氨基酚和乙酰水楊酸-的鎮(zhèn)痛活性(表1)。因?yàn)橐阴Ｋ畻钏嶙鳛殒?zhèn)痛藥的普遍重要性，也用作對(duì)照物質(zhì)，雖然它在作用機(jī)理上是作為末稍前列腺生物合成的抑制劑并因而用作消炎鎮(zhèn)痛藥而不同于本發(fā)明的化合物(前已述及)。德國(guó)專利634，286號(hào)的兩個(gè)異噁唑化合物，有25%的抑制作用，是在此方法的擴(kuò)散(Scatter)范圍內(nèi)，因此無(wú)鎮(zhèn)痛活性。
表1小鼠醋酸伸展試驗(yàn)鎮(zhèn)痛作用化合物例 口服劑量158毫克/公斤后顯示鎮(zhèn)痛效應(yīng)的動(dòng)物%1 832 83
3 834 675 596 507 508 759 6710 423，5-二甲基-4-異噁唑-羧酸哌啶鹽※ 255-甲基-4-異噁唑羧酸N，N-二乙基酰胺※※ 25乙酰氨基酚 50乙酰水楊酸 48※)德國(guó)專利634，286號(hào)，例6※※)德國(guó)專利634，286號(hào)，例5(其中甲基未定位)其他一些試驗(yàn)?zāi)Ｐ?表2)也可清楚地證明本發(fā)明的化合物比標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品具有的優(yōu)越性。
例如，在Randall-Selitto的特定鎮(zhèn)痛模型實(shí)驗(yàn)中，例1中的化合物顯示出更好的平均有效劑量(ED50);以85毫克/公斤量給藥時(shí)，其活性比乙酰水楊酸大2倍、比乙酰氨基酚大4倍。對(duì)小鼠的鎮(zhèn)痛試驗(yàn)，其效果至少是兩種對(duì)照產(chǎn)品的3倍;灌胃給藥時(shí)ED50為45毫克/公斤。在兩種鎮(zhèn)痛試驗(yàn)中，其治療范圍(涉及毒性-LD50∶ED50)也約為兩種對(duì)照產(chǎn)品的2倍和3倍。
胃潰瘍引發(fā)作用在評(píng)價(jià)鎮(zhèn)痛藥的治療接受性時(shí)也特別有決定性作用。例如例1中的化合物顯示了明顯的耐藥量，因?yàn)樯踔羷┝扛哌_(dá)400毫克/公斤時(shí)也未發(fā)現(xiàn)有粘膜的損害。乙酰水楊酸的平均致潰瘍劑量(UD50)是31毫克/公斤，反應(yīng)了此藥的副作用，此副作用在用于人體時(shí)也是經(jīng)常發(fā)生的。
上面已經(jīng)提到，本發(fā)明的式Ⅰ化合物也有很強(qiáng)的退熱性質(zhì)，例如在對(duì)大鼠的發(fā)熱試驗(yàn)中，例1中的化合物在灌胃給藥劑量為50毫克/公斤時(shí)顯示的退熱作用比對(duì)照產(chǎn)品乙酰氨基酚(2倍灌胃劑量100毫克/公斤)的退熱作用即有力而且持續(xù)時(shí)間又長(zhǎng)(表3)。
表3對(duì)大鼠的退熱作用試驗(yàn)物質(zhì) 劑量(mg/kg) 時(shí)間為t(分鐘)時(shí)之體溫降(℃)口腔給藥 60 120 180 240(分)乙酰氨基酚 100 1.3 1.1 0.4 0例1 50 1.3 1.6 1.3 0.8例1 100 2.0 2.0 1.5 1.1從文獻(xiàn)可知，乙酰氨基酚是不適于治療膽道、腸胃和尿生殖道因痙攣而產(chǎn)生的疼痛的，因?yàn)闆]有解痙攣的成分〔R.K.Liedtke，Medizinische Klinik 77，(1982)，34-40〕。據(jù)此，乙酰氨基酚對(duì)分離的豬輸尿管用氯化鈉誘發(fā)的痙攣不呈現(xiàn)抑制效應(yīng)。對(duì)比之下，式1化合物在此實(shí)驗(yàn)中給予了相當(dāng)?shù)囊种谱饔?。由此，如?中化合物的ED50值為410毫克/毫升之濃度。
按本發(fā)明的化合物最終具有比乙酰氨基酚大得多的優(yōu)點(diǎn)，因而它們也能用于因痙攣而引起的疼痛的治療。
最后，本發(fā)明的化合物的另一優(yōu)點(diǎn)是其水溶性，這就使得制備不經(jīng)胃腸道給藥的制劑成為可能。
權(quán)利要求
1.一類4-異唑羧酰胺化合物的制備方法，其特征在于具有化學(xué)式Ⅰ，
其中R代表氫、可多達(dá)4個(gè)碳原子的烷基或可多達(dá)2碳原子的鹵代烷基；W代表直接鍵CH2、CH-CH3、CH-CH2CH5、CHOH、O或S，包括a)將式Ⅱ的一種胺
與-式Ⅲ的4-異唑羧酸衍生物進(jìn)行反應(yīng)
式中X為一鹵原子或-YO-或ZO-CO-O-基團(tuán)，Y是未取代的苯基或氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、硝基或氰基取代、最多可達(dá)三取代的苯基，或者Y可為一具有式Ⅲa的?；?br>Z為1-4碳原子的烷基、苯基或芐基；或b1)將具有式Ⅳ
的2-?；阴０放c分子式為HC(OR1)3(Ⅴ)的原甲酸酯作用(式中R1為1-4碳原子的烷基)，再將所得的具有式Ⅵ
的2-烷氧基亞甲基-2-酰基乙酰胺與羥胺進(jìn)行關(guān)環(huán)，制備式Ⅰ化合物，或b2)將具有式Ⅳ的2-?；阴０放c一分子式為HNR2R3(Ⅶ)的仲胺進(jìn)行反應(yīng)制備具有分子式Ⅷ
的烯胺。R2和R3為相同或不相同的1-4碳原子的烷基，或者與它們所連接的氮原子一起形成的四氫吡咯、哌啶或嗎啉。然后在脫水劑的存在下用硝基甲烷將烯胺關(guān)環(huán)，得到式Ⅰ化合物。式Ⅱ、Ⅲ、Ⅲa、Ⅳ、Ⅵ、Ⅷ中的符號(hào)R和W與前所述定義相同。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述方法，其特征在于其中的R為甲基、乙基或三氟甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求
2所述方法，其特征在于其中W為CH2。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1、2或3所述方法，其特征在于制備具有分子式Ⅰ的化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1、2或3所述方法，其特征在于生產(chǎn)含有作為活性成分的式Ⅰ化合物的藥物組合物。
6.按權(quán)利要求
1、2或3所述方法生產(chǎn)的式Ⅰ化合物，其特征在于用一種這樣的化合物治療疼痛或發(fā)熱或二者。
專利摘要
本發(fā)明涉及4-異噁唑羧酰胺的制備方法，其通式為式中I
文檔編號(hào)C07D413/12GK85104965SQ85104965
公開日1987年1月7日 申請(qǐng)日期1985年6月29日
發(fā)明者弗里德里克·約翰尼斯·坎默, 魯?shù)婪颉な┤R耶巴克 申請(qǐng)人:赫徹斯特有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan