專利名稱:雜環(huán)化合物的制備的制作方法
本發(fā)明是有關醫(yī)藥用的新雜環(huán)化合物的制備。此項發(fā)明較詳細地提供制備通式(Ⅰ)化合物的方法。
(結構式中R表示甲基、2-丙烯基、環(huán)戊基或2-丙基)及其合格的生理鹽和溶劑化物。
一種優(yōu)先選用的化合物是1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮。
根據(jù)本發(fā)明，用該法制備的這些化合物，是有效的、有選擇的5-羥基色胺(簡稱5HT)對抗物，它能誘導鼠分離的迷走神經制劑的反應，因此，它作為“神經單位的”5HT受納體有效的有選擇的對抗物，這類受納體是在向中樞傳入的主神經上。
該化合物可用作止痛藥，例如治療偏頭痛的疼痛;還可治療象雜語癥一類的精神病的精神錯亂。此外，對治療焦慮、肥胖病和躁狂癥也有療效。
該化合物可用普通設備按配方制備。本發(fā)明的這種化合物，服藥量因人而異，體重約70公斤的人，劑量為0.05到20毫克，每單位劑量的有效量以0.1到10毫克為宜，例如按此劑量服用，一日1至4次。劑量大小取決于服法和患者的體重。服藥量取決于患者的年齡、體重以及病情的嚴重程度，規(guī)定各種常用藥量是必要的。
按照第一個方法(A)制備。通式(Ⅰ)的化合物、合格的生理鹽或溶劑化物及其此類物質，可以用通式(Ⅱ)化合物的反應來制備。
(結構式中R1與前相同，Y表示反應取代基)、被保護的含化學結構式(Ⅲ)咪唑的衍生物及其此類物質或者鹽及其此類物質。
化學結構式(Ⅱ)化合物的試樣可用作方法(A)的原材料(包括化合物)。結構式中Y表示從烯烴基＝CH2挑選的基或化學式CH2Z的基。Z表示易置換的象鹵素原子(如氯或溴)一類的原子或基;酸基，例如醋酸基、三氟甲烷磺酰羥基、對-甲基磺?；蛘呒淄榛酋?-
R2R3R4X-基，式中，R2、R3和R4為相同或不同的基，每一個基表示含低碳的烷基(如甲基)，芳基(如苯基)，芳烷基(如苯甲基);R2、R3和氮原子一起連結上，可以從5節(jié)環(huán)形成6節(jié)環(huán)(如吡咯烷環(huán))，X表示象鹵化物離子(如氯化物、溴化物或碘化物)一類的陰離子;-NR2R3基，式中，R2和R3與前相同，例如-N(CH3)2。
當Y表示＝CH2基時，該制備方法最好在合適的溶劑中進行，合適的溶劑包括水;酯(如醋酸乙酯);酮(如丙酮);甲基異丁基酮;酰胺(如二甲替甲酰胺);醇(如乙醇);醚(如二噁烷或四氫呋喃);這類混合物及其此類物質。該方法在加溫(如20°到100℃)條件下進行。
當Y表示CH2Z基時，式中Z是一個鹵素原子或酸基。可在合適的溶劑中制備，這些溶劑是酰胺(如二甲基甲酰胺);醇(如甲醇或工業(yè)用甲基化的醇);鹵化鏈烷(如二氯甲烷)。制備時，溫度在-10°到150℃之間(例如，可在+20°到+100℃范圍內)。
化學結構式(Ⅱ)的化合物的化學反應。式中Y表示CH2Z基，Z是-N+R2R3R4X-基，在合適的溶劑中，在溫度20°到150℃范圍內進行反應，這些溶劑有水;酰胺(如二甲替甲酰胺);酮(如丙酮);醚(如二噁烷)。
包括化學結構式(Ⅱ)化合物在內的化學反應，結構式中，Y表示-CH2Z基，Z是-NR2R3基，在合適的象水、醇(如甲醇)或此類混合物一類的溶劑中，在20°到150℃溫度范圍內進行反應。
按照另一個普通方法(B)制備?；瘜W結構式(Ⅰ)的化合物可通過化學結構式(Ⅳ)化合物的氧化作用來制取。
(式中A表示氫原子或羥基，R1與前相同)或鹽或被保護的衍生物及其此類物質。
采用普通的方法和一般試劑可以實現(xiàn)氧化過程，還可選擇確實不引起吲哚基氧化的反應條件，因此，氧化過程最好采用弱氧化劑。
當化學結構式(Ⅳ)化合物進行氧化時，式中A表示氫原子，合適的氧化劑包括放在水中的醌(如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌或2，3，5，6-四氫-1，4-苯醌);二氧化硒;象硝銨高鈰一類的鈰(Ⅳ)氧化劑;鉻(Ⅵ)氧化劑〔如在丙酮中的鉻酸溶液(如瓊斯試劑)或在吡啶中的三氧化鉻〕。
當化學結構式(Ⅳ)化合物進行氧化時，式中A表示羥基，合適的氧化劑包括在水中的醌(如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌或2，3，5，6-四氯-1，4-苯醌);在堿(如t-丁氧鋁)中的酮(如丙酮、甲基乙基酮或環(huán)己酮);鉻(Ⅵ)氧化物〔如在丙酮中的鉻酸溶劑(如瓊斯試劑)或在吡啶中的三氧化鉻〕;N-鹵代琥珀酰亞胺(如N-氯代琥珀酰亞胺或N-溴代琥珀酰亞胺);在活性劑中的二烴基亞砜(如二甲基亞砜)，活性劑有N，N′-雙環(huán)己基碳化二亞胺或?；u(如乙二酰氯或甲苯磺酰氯);吡啶-三氧化硫絡合物;象銅鉻鐵礦、氧化鋅、銅或銀一類的脫氫催化劑。
從酮(如丙酮或丁酮)、醚(如四氫呋喃或二噁烷)、酰胺(如二甲替甲酰胺)、醇(如甲醇)、碳氫化合物(如苯或甲苯)、鹵代碳氫化合物(如二氯甲烷)以及水或諸如此類混合物中，挑選出合適的溶劑。
此制備方法適合在-70°到+50℃溫度范圍內進行，據(jù)說選擇氧化劑將會改變優(yōu)選的反應溫度。
按照另一個普通方法(C)制備。根據(jù)本發(fā)明，化學結構式(Ⅰ)化合物、鹽或被保護的衍生物及其此類物質，可通過化學結構式(Ⅴ)化合物、鹽或被保護的衍生物及其此類物質的烷基化作用來制取。
采用從化學式RaXa化合物中挑選的合適烷化劑進行烷化，式中Ra表示甲基、2-丙基、2-丙烯基或環(huán)戊基，Xa表示殘留的基(如鹵化物)、酸基(Y與前相同)或化學式(Ra)2SO4中的硫酸鹽。
烷化反應適于在惰性有機溶劑中進行。這些溶劑有酰胺(如二甲替甲酰胺)、醚(如四氫呋喃)和芳香碳氫化合物(如甲苯)，最好在鹽基中進行。合適鹽基包括堿金屬氫化物(如氫化鈉)、堿金屬酰胺(如氨基鈉)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉)、堿金屬醇鹽(如鈉或鉀的甲醇鹽、乙醇鹽或t-丁氧金屬)。烷化反應在-20°至+100℃溫度范圍(最好在0°至50℃)內進行。
在以上某些變換中鑒別保護任何化合物中敏感的基是必要的，也是所要求的，以免出現(xiàn)不希望有的副反應。在制備化學結構式(Ⅰ)化合物中所用的保護基是理想的基，這些基在反應順序中在合適的階段，最好在最終階段容易裂解，例如，在上述任何反應順序期間，必須保護酮基(如酮縮醇或硫酮縮醇)。
通式(Ⅰ)化合物可以按照另一個普通方法(D)制備。該化合物包括從化學結構式(Ⅰ)化合物的被保護的結構形式除去任何保護基。采用一般技術可除去保護基，例如在《有機化學的保護基》一書中談及這個問題，該書由J.F.W.McOmie編著，一九七三年Plenum出版。因此，用無機酸(如鹽酸)處理，可以除去象烯化酮縮醇基一類的酮縮醇。硫酮縮醇可用放在象乙醇一類的合適溶劑中的汞鹽(如氯化汞)進行分裂。
化學結構式(Ⅰ)的化合物，按照普通方法可轉化成這些化合物的合格生理鹽。因此，通式(Ⅰ)的游離堿可用合適的酸處理，最好選用合適的等量溶劑(如含水乙醇)處理。
化學結構式(Ⅰ)化合物中的合格生理鹽，可按照本發(fā)明制備，這些鹽包括酸式鹽添加劑，它們用有機酸或無機酸生成，例如有氫氯化物、氫溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽和馬來酸鹽?；瘜W結構式(Ⅰ)化合物的溶劑化物(包括水化物)按照本發(fā)明來制取。
本發(fā)明的化合物的個別對映異構物，可采用普通方法(如旋光溶解酸)分解對映異構物(如消旋的混合物)的混合物來獲得。參見《碳化合物的立體化學》一書，由E.L.Eliel編著，一九六二年Mc Graw Hill出版;《溶解劑目錄》一書，由S.H.Wilen編著。
旋光溶解酸的試樣可用作生成帶有消旋化合物的鹽，包括(R)和(S)型的有機羧酸和磺酸(如酒石酸、二-對-甲苯酰酒石酸、樟腦磺酸和乳酸)。得到的異構鹽的混合物，如果需要的話，可用分步結晶的辦法分離成非對映立體異構物，所需的旋光異構物轉化成游離堿。
以上指出的制備本發(fā)明的化合物的方法，能用作制備順序中最后的主要階段。相同的普通方法，在逐步生成所需的化合物中，能用于中間階段引入所要的基，這些普通方法在多級制備過程中以各種方式聯(lián)起來。在多級制備過程中當然要挑選反應順序，使所用的反應條件確實不改變分子中的基，而這些基正是在最終產品中所需要的基。
在化學結構式(Ⅱ)的原材料中，Y表示＝CH2基，可從化學結構式(Ⅱ)的化合物制取，在化合物中，Y表示CH2
R2R3R4X-基，通過與合適溶劑中的堿進行反應獲得。堿的樣品包括堿金屬氫氧化物(如氫氧化鉀)、堿金屬碳酸鹽或氫碳酸鹽(如碳酸氫鈉)。
如果挑選好合適溶劑(如二甲替甲酰胺)的話，季鹽可通過與烷化劑(如甲基碘或二甲基硫酸鹽)反應得到的相應的叔胺來制取。叔胺用通式(Ⅵ)中的四氫咔唑酮的反應來制取。
如果需要的話，在合適的象醇一類的溶劑(如乙醇)中，可帶有甲醛和相應的仲胺。
通式(Ⅵ)化合物可采用H.Lida等人發(fā)表的論文提出的方法制備。該論文刊登在《有機化學雜志》一九八○年第45卷第15期第2938-2942頁。
通式(Ⅱ)原材料中的Y表示-CH2Z，Z是鹵素原子或酸基，可從通式(Ⅶ)相應的羥甲基衍生物制取。
用通式(Ⅵ)的四氫咔唑酮與甲醛進行反應獲得這種原材料，最好在合適的象醇一類的溶劑(如乙醇)中以及在堿中進行。
因此，該化合物(化學式中Z是鹵素原子)通過化學結構式(Ⅶ)的化合物與象三鹵化物一類的鹵化劑(如三氯化磷)進行反應獲得。
該化合物(化學式中Z是酸苯)通過化學式(Ⅶ)的化合物與合適的?；瘎?如酐)或鹵磺酰(如氯化磺酰)進行反應來制取。
化學結構式(Ⅱ)化合物(式中Y表示-CH2Z，Z是鹵素原子)，也可以通過化學式(Ⅱ)的化合物(式中Y表示＝CH2基)與合適的鹵化氫(如氫氯化物)反應來制取，最好在合適的象醚(如二乙醚)這類溶劑中制取。
通式(Ⅳ)的化合物可用通式(Ⅷ)化合物的反應來制取。
結構式中，R1和A與前相同，Z1表示易置換的象鹵素原子和酸基這類原子或基，以及-
R2R3R4X-基。
化學結構式(Ⅷ)的化合物可用鋰鋁氫化物或鈉硼氫化物還原化學式(Ⅱ)化合物來制取。
化學結構式(Ⅷ)的化合物(式中A表示氫原子)也可用化學式(Ⅷ)的化合物(式中A表示羥基)與甲苯磺酰鹵化物(如甲苯磺酰氯化物)反應來制取，然后用鋰鋁氫化物還原生成的甲苯磺酰鹽。
下列例子說明本發(fā)明。溫度用攝氏度(℃)表示。用過量的Na2SO4干燥溶液;用過量的P2O5在50℃溫度下和在真空中放置一夜干燥固體物質。采用W.C.Still等人提出的技術(刊登在《有機化學雜志》一九七八年第43期第2923-2925頁)進行色層分離法。
制備12，3，4，9-四氫-N，N，N-三甲基-4-氧代-1H-咔唑-3-甲烷胺碘化物在碘代甲烷(15毫升)中的3-〔(二甲胺基)甲基〕-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮(0.53克)溶液，回流加熱5小時，然后蒸發(fā)至干燥，得到白色固體產品(0.84克)，熔點202-205℃。
制備22，3，4，9-四氫-N，N，N，9-四甲基-4-氧代-1H-咔唑-3-甲烷胺碘化物。
將碘代甲烷(100毫升)中的3-〔(二甲胺基)甲基〕-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮(3.80克)懸浮體，回流攪拌57小時，在真空中濃縮，得到固體產品(5.72克)熔點192°-195℃。
制備31，2，3，9-四氫-9-甲基-3-甲撐-4H-咔唑-4-酮將制備2產品(5.0克)的溶液存放在水中(20毫升)，用2當量濃度碳酸鈉(6.55毫升)處理，在35℃溫度下加熱45分鐘，所得的漿狀物冷卻到0℃，過濾出固體物質，用水洗滌，然后干燥，得到產品(2.8克)，熔點127°-129℃。
制備42，3，4，9-四氫-9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-1H-咔唑馬來酸鹽氫硼化鈉(90毫克)在充氮氣攪拌時，加到在甲醇(3毫升)和氯仿(3毫升)混合物中的試樣6產品(500毫克)溶液中，連續(xù)攪拌48小時(在17.5小時和42小時后加入較多的氫硼化鈉(250毫克))，然后在2當量濃度鹽酸(15毫升)和氯仿(3×10毫升)中間把懸浮體分開。含水層用固態(tài)碳酸鈉堿化，再用氯仿(3×10毫升)提取，用水(2×10毫升)和鹽水(10毫升)洗滌提取物，然后在真空條件下干燥和濃縮;用二氯甲烷、乙醇和0.88氨水(300∶10∶1)混合物洗提色層分離柱的殘余泡沫(557毫克)，得到固體物質(200毫克)，在無水乙醇(3毫升)中回流溶解該物質，再在無水乙醇(1毫升)中回流加入馬來酸(80毫克)溶液，過濾熱的溶液，攪拌，然后用無水乙醚(40毫升)稀釋，得到產品(240毫克)，熔點138.5°-140℃。
制備52，3，4，9-四氫-9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-1H-咔唑-4-醇將試樣6產品(30.0克)充氮氣時加到在無水四氫呋喃(750毫升)中的鋰鋁氫化物(7.75克)攪拌的懸浮體中。該混合物回流攪拌1小時，用水冷卻，用含水的四氫呋喃(15%H2O;100毫升)和水(100毫升)稀釋懸浮體，在真空中濃縮，然后用二氯甲烷(2×500毫升)提取殘留固體，在真空中濃縮有機提取物，再用二氯甲烷、乙醇和0.88氨水混合物(150∶10∶1)洗提，用硅石(Kieselgel 60;Merck 7747;500克)短程色層分離柱提純殘留固體物質(16.4克)，得到泡沫狀產品(13.4克)。
薄層色層分離柱硅石，二氯甲烷/乙醇/0.88氨水(150∶10∶1)Rf0.34和0.36(兩對非對映立體異構物)，檢定u.v.和碘代鉑酸。
核磁共振δ〔CDCl3+CD3OD(1滴)〕1.6～2.3和2.6～3.0(5H，m)，2.32和2.40(3H、s+s、兩個不同異構物的Me)，3.32(3H，S，NMe)，3.65～4.3(2H，m，CHCH2N)，4.75～4.85(1H、m，CH-OH)、6.8-7.8(CH、m、芳香劑)。
制備61，2，3，9-四氫-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基-甲基)-4H-咔唑-4-酮在二甲替甲酰胺(75毫升)中的2-甲基咪唑(17.00克)和制備1產品(6.60克)的溶液，在100℃加熱17.25小時，冷卻后加入水，然后用六倍醋酸乙酯提取。洗滌和干燥提取物，蒸發(fā)后得到固體物質;再用磺酸乙酯/乙醇(4∶1)洗提，用硅石柱(Merck 7734)提純，蒸發(fā)產品得到固體物質。然后在熱乙醇中懸浮，并用馬來酸處理，冷卻溶劑，過濾出結晶固體，干燥后得到產品馬來酸鹽(0.4克)，熔點155-156℃。
試樣11，2，3，9-四氫-9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮氫氯化物。
在無水二甲替甲酰胺(30毫升)中的二甲基咪唑(5.0克)和制備2產品(2.0克)的溶液，充氮氣攪拌，在95℃溫度下加熱16.75小時，冷卻后過濾出結晶固體，用水、無水二甲替甲酰胺(3×2毫升)和無水乙醚(2×10毫升)洗滌，然后干燥。在無水乙醇(30毫升)和含乙醇的氫氯化物(1毫升)的混合物中，懸浮得到的固體物質(0.60克)，緩慢加熱以獲得溶液，在加熱過程中過濾。然后用無水乙醚稀釋濾液，以沉淀固體物質(0.6克);在無水乙醇中再結晶這種固體物質，得到固體產品(0.27克)，熔點186°-187℃。
分析組分結果C61.9;H6.4;N11.8C18H19N2O.HCl.H2O需要C62.3;H6.1;N12.1%試樣21，2，3，9-四氫-9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮馬來酸鹽在熱的乙醇(5毫升)中懸浮1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮(300毫克)，用馬來酸(116毫克)處理，冷卻溶液，過濾出白色結晶固體后進行干燥，得到產品(300毫克)，熔點為132.3℃。
試樣31，2，3，9-四氫-9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮在無水二甲替甲酰胺中的1，2，3，9-四氫-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-卡唑-4-酮(1.0克)溶液，在氮氣中一滴滴地加到無水二甲替甲酰胺(5毫升)中的攪拌、冷卻的鈉氫化物(在油中含80%;0.11克)懸浮體中。加入硫酸二甲酯(0.34毫升)半小時后，在室溫條件下攪拌溶液4小時。過濾出固體生成物，用冰冷的無水二甲替甲酰胺(2×5毫升)和無水乙醚(3×15毫升)洗滌，干燥后得出固體產品(0.25克)，熔點223-224℃(dec)。薄層色層分離柱硅石、氯仿/甲醇(93∶7)Rf0.27檢定u.v.和碘代鉑酸，與試樣1產品相同。
試樣49-環(huán)戊基-1，2，3，9-四氫-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮-馬來酸鹽把無水二甲替甲酰胺(9毫升)中的1，2，3，9-四氫-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-卡唑-4-酮(1.20克)溶液，加到攪拌的冰冷氫鈉化物懸浮體中，這種鈉氫化物(在油中含80%;0.14克)在充氮條件下放在無水二甲替甲酰胺(2毫升)中，連續(xù)攪拌0.25小時，加入溴代環(huán)戊烷(0.51毫升)，在溫度100℃中對攪拌過的溶液加熱18.5小時。冷卻溶液，然后在水(100毫升)和醋酸乙酯(3×70毫升)中分開。用2當量濃度碳酸鈉(2×50毫升)、水(2×50毫升)和鹽水(50毫升)洗滌有機提取物，經過干燥后蒸發(fā)干，再用二氯甲烷、乙醇和0.88氨水(150∶10∶1)洗提、用色層分離柱提純，得到油狀物質(0.27克)。在無水乙醇(7毫升)中回流溶解這種油，在回流無水乙醇(0.5毫升)中再加入馬來酸溶液，過濾、攪拌并用無水乙醚(20毫升)稀釋熱的溶液，最后用無水乙醚(7×25毫升)和母液洗滌黃色樹膠。過濾出從溶液中結晶出來的固體，用無水乙醚(3×5毫升)洗滌，干燥后得到白色結晶固體產品(0.058克)，熔點104.5-106℃。
分析組分結果C65.95;H6.4;N8.6C22H25N2O.C4H4O4.O.6H2O需要C65.8;H6.4;N8.9%試樣51，2，3，9-四氫-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-9-(2-丙烯基)-4H-咔唑-4-酮-馬來酸鹽將無水二甲替甲酰胺(6毫升)中的1，2，3，9-四氫-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮(1.0克)溶液，加到在無水二甲替甲酰胺(2毫升)中攪拌過的冰冷的鈉氫化物懸浮體中。加入烯丙基溴0.25小時以后，在溫度0℃攪拌溶液0.25小時，先在室溫存放20小時，然后放在水(75毫升)和醋酸乙酯(3×50毫升)中分離。用水(2×50毫升)和鹽水(50毫升)洗滌有機提取物，干燥，在真空中濃縮，然后用二氯甲烷、乙醇和0.88氨水(200∶10∶1)的混合物稀釋，用色層分離柱提純，得到固體物質(0.43克)。
這種固體物質在無水乙醇(2毫升)中回流溶解，加到在無水乙醚中回流的馬來酸(0.18克)溶液中，過濾熱的溶液，再用無水乙醚(4毫升)稀釋，然后過濾出結晶的固體，最后用無水乙醚(3×5毫升)洗滌，干燥后得到白色固體物質(0.48克)，熔點150.5℃-151℃。
分析組分結果C66.3;H5.75;N9.6C20H21N3O.C4H4O4需要C66.2;H5.8;N9.65%。
試樣61，2，3，9-四氫-9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮用2-甲基咪唑(1.4克)處理在水中(17毫升)的3-〔(二甲胺基)甲基〕-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮氫氯化物(1.7克)溶液，回流加熱20小時，過濾冷卻的混合物，然后用水(3×15毫升)洗滌濾渣，得到粗的產品(1.7克)，熔點221°～221.5℃。這種材料在甲醇中再結晶，得到產品(1.4克)，熔點231°-232℃，用薄層色層分離法測得產品與試樣3產品相同。
試樣71，2，3，9-四氫-9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮在水(5毫升)中的2-甲基咪唑(0.4克)和制備3產品(0.5克)的懸浮體，回流加熱20小時，過濾冷卻的反應混合物，用水(3×10毫升)洗滌濾渣，干燥，在甲醇(18毫升)中再結晶，得到產品(0.3克)，熔點232-234℃(dec)，用薄層色層分離法測到的產品與試樣3產品相同。
試樣81，2，3，9-四氫-9-(2-丙基)-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮氫氯化物在二甲替甲酰胺(35毫升)中的1，2，3，9-四氫-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮(1.93克)已攪拌的溶液中，在0℃時加入氫化鈉(80%分散在油中，0.208克)。再在0℃時攪拌懸浮體0.25小時，加入2-溴丙烷(0.78毫升)，在室溫條件下連續(xù)攪拌一夜，在40℃時再攪拌4小時。反應的混合物在碳酸鈉(2當量濃度;200毫升)和醋酸乙酯(2×150毫升)中分離。有機提取物可用水(3×75毫升)洗滌，干燥，在真空中蒸發(fā)，再用二氯甲烷/乙醇/氨水(100∶8∶1)稀釋，用色層分離柱提純，得到油狀物質。這種油在乙醇(3毫升)中溶解，用醚的氫氯化物酸化，最后用無水乙醚稀釋，沉淀出白色固體產品(0.13克)，熔點230-232℃。
分析組分結果C65.3;H6.6;N11.1C20H23N3O.HCl.O.5H2O需要C65.4;H6.9;N11.45%。
試樣91，2，3，9-四氫-9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮氫氯化物二水化物。
用濃鹽酸(6.25毫升)處理放在熱異丙醇(90毫升)和水(18.3毫升)混合物中的1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮(18.3克)，過濾熱的混合物，用異丙醇(90毫升)稀釋濾液，在室溫下攪拌17小時，冷卻到2℃，過濾出固體物質(21.6克)。從水(6毫升)和異丙醇(10毫升)混合物中再結晶出試樣(6克)，得到白色結晶固體產品(6克)，熔點為178.5°-179.5℃。
分析組分結果C59.45;H6.45;N11.5C12H19N3O.HCl.2H2O需要C59.1;H6.6;N11.5%用水試定法結果10.23%C18H19N3O.HCl.2H2O需要9.85%試樣101，2，3，9-四氫-9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮磷酸鹽(1∶1)在磷酸(90%，0.13毫升)和水(10毫升)的熱混合物中溶解1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮(0.61克)，通過Hyflo過濾，結晶后得到產品(0.5克)，熔點225℃。
分析組分結果C55.1;H5.6;N10.55
C18H19N3O·H3PO4需要C55.2;H5.7;N10.7%試樣111，2，3，9-四氫-9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮檸檬酸鹽(2∶1)在乙醇(20毫升)中的檸檬酸(0.58克)熱溶液中溶解1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮(0.89克)，然后結晶。生成的結晶固體再通過在丙酮/水(2∶1，2毫升)中溶解的辦法再結晶，用丙酮(20毫升)稀釋，得到產品(0.6克)，熔點162℃。
試樣121，2，3，9-四氫-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-9-丙基-4H-咔唑-4-酮馬來酸鹽在無水乙醇(20毫升)和無水二甲替甲酰胺(5毫升)混合物中，在室溫和常壓下采用過量5%的碳上的鉑(0.1克，在無水乙醇(10毫升)中先還原)，還原試樣5產品(0.86克)溶液1小時。過濾出催化劑，用乙醇洗滌，在真空中濃縮濾液成約15毫升。攪拌殘留溶液，用水(50毫升)稀釋，過濾出沉淀的固體，再用水(3×15毫升)洗滌，干燥，得到粉狀物質(0.73克)。該材料在無水乙醇(7毫升)中回流溶解，過濾，在無水乙醇(1毫升)中回流加入馬來酸鹽(0.25克)溶液，用無水乙醚(50毫升)攪拌稀釋溶液，得出產品(0.84克)，熔點150°-151℃。
分析組分結果C65.8;H6.1;N9.3C20H23N3O.C4H4O4需要C65.9;H6.2;N9.6%
試樣131，2，3，9-四氫-9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基〕-4H-咔唑-4-酮(ⅰ)3-(氯甲基)-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮。
醚的氫氯化物(3.0毫升)加到攪拌的冰冷溶液中，該溶液是放在氯仿(15毫升)中的制備3產品(1.90克)，在室溫下攪拌置于密閉容器內的懸浮體16.5小時，在真空中濃縮，再用氯仿稀釋，用色層分離柱提純殘留固體物質(2.27克)，得出產品(1.75克)，熔點109～110.5℃。試圖用部分分解過程中得到的醋酸乙酯結晶出一部分這種物質。
(ⅱ)1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮在無水二甲替甲酰胺中的2-甲基-1H-咪唑(1.60克)和3-(氯甲基)-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮(0.50克)溶液內，在90℃溫度下充氮氣攪拌3.75小時，倒到水(25毫升)中，攪拌懸浮體1小時，過濾出固體，用水(3×20毫升)洗滌，在50℃溫度和真空條件下干燥，用二氯甲烷、乙醇和0.88氨水(150∶10∶1)混合物稀釋色層分離柱的固體物質(0.53克)，得到產品(重0.45克)，熔點228-229℃。該產品與用薄層色層分離法和核磁共振法測得的試樣6產品相同。
試樣141，2，3，9-四氫-9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮將無水四氫呋喃(1.5毫升)中的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(170毫克)溶液，在氮氣中一滴滴地加到攪拌的冰冷懸浮體中，這是置于四氫呋喃(3.5毫升)和水(0.4毫升)混合物中的制備4產品的懸浮體。攪拌藍色溶液1.5小時，然后在真空中濃縮，用二氯甲烷、乙醇和0.88氨水(150∶10∶1)混合物稀釋色層分離柱的殘留固體物質，得到產品(45毫克)，熔點227°-228.5℃。此材料與用薄層色層分離法和核磁共振法測得的試樣6產品相同。
試樣151，2，3，9-四氫-9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮將無水四氫呋喃(1.5毫升)中的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(80毫克)溶液，在氮氣中一滴滴地加到四氫呋喃(3.5毫升)和水(0.4毫升)混合物中的制備5產品(100毫升)的攪拌的冰冷懸浮體。攪拌藍色溶液1.5小時，然后在真空中濃縮懸浮體，用二氯甲烷、乙醇和0.88氨水(150∶10∶1)混合物稀釋色層分離柱的殘留固體物質，得到白色固體產品(0.47克)，熔點為227.5°-229℃。此材料與用薄層色層分離法和核磁共振法測得的試樣6產品相同。
試樣163S-1，2，3，9-四氫-3-〔(2-甲基咪唑-1-基)甲基〕-9-甲基-4H-咔唑-4-酮馬來酸鹽。
在熱甲醇(30毫升)中溶解試樣6產品(0.5克)溶液，再用在甲醇(10毫升)中的(十)-二-對-甲苯酰-右旋-酒石酸-水化物(0.7克)熱溶液處理，使溶液結晶一夜得到所要的鹽(0.68克)。這種鹽在熱二甲替甲酰胺(20毫升)中溶解，用熱水(10毫升)稀釋，然后結晶一夜，過濾產品，在真空中干燥，得到的對映結構體約為90%純度(用核磁共振表示)的(十)-二-對-甲苯酰-右旋-酒石酸鹽(0.23克)，熔點231-233℃。
該鹽(0.15克)的試樣在8%碳酸氫鈉(25毫升)和氯仿(2×25毫升)中分離。干燥提取物，在真空中蒸發(fā)，得到純的游離堿(0.07克)。這種堿放在用馬來酸(0.03克)酸化的甲醇(5毫升)中溶解，用添加過量的無水乙醚(80毫升)沉淀出來，得到產品(0.062克)，熔點142-145℃。
薄層色層分離柱硅石、二氯甲烷/乙醇/0.88氨水(100∶8∶1)Rf 0.3檢定u.v.和碘代鉑酸，與試樣6產品相同。用′H核磁共振方法測出對映結構體，其比例為93∶7(s∶R)。馬來酸鹽試樣表明，在甲醇中其旋光性不明顯，從馬來酸鹽再生的游離堿測出〔α〕25D-14°(C0.19，MeOH)。
試樣173R-1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮馬來酸鹽在熱甲醇(30毫升)中溶解試樣6產品(0.5克)溶液，用在甲醇(10毫升)中的(-)-二-對-甲苯酰-左旋-酒石酸-水化物(0.7克)的熱溶液處理，使溶液結晶一夜，得到所要的鹽(0.8克)。這種鹽放在熱二甲替甲酰胺(20毫升)中溶解，用熱水(10毫升)稀釋，結晶三天，過濾出產物，然后在真空中干燥，得到對映結構體約95%純度的(用核磁共振表示)(-)-二-對-甲苯酰-左旋-酒石酸(0.26克)，熔點170°-172℃。
這種鹽的試樣(0.2克)在8%碳酸氫鈉(25毫升)和氯仿(2×25毫升)中分離。干燥提取物，在真空中蒸發(fā)，得到純的游離堿(0.12克)。這種堿放在用馬來酸(0.045克)酸化的甲醇(5毫升)中溶解。并通過添加過量的無水乙醚(80毫升)沉淀出這種鹽，得到產品(0.08克)，熔點142-145℃。
薄層色層分離柱硅石、二氯甲烷/乙醇/0.88氨水(100∶8∶1)Rf0.3檢定u.v.和碘代鉑酸，與試樣6產品相同。用′H核磁共振方法測出對映結構體，其比例為＞95∶5。馬來酸鹽試樣表明，在甲醇中其旋光性不明顯，從馬來酸鹽再生的游離堿測出〔α〕24D+16°(C0.34，MeOH)。
勘誤表
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權利要求
1.通式(Ⅰ)化合物的制備方法
結構式中R1表示甲基、丙-2-基、丙烯-2-基或環(huán)戊基或合格的生理鹽或其溶劑化物。它們包括(A)通式(Ⅱ)化合物或其被保護的衍生物與通式(Ⅲ)的一種咪唑或它的一種鹽的化學反應
(結構式中Y表示反應取代基)
或者(B)化學結構(Ⅳ)化合物或其一種鹽或其一種被保護的衍生物的氧
(結構式中A表示氫原子或羥基)；或者(C)化學結構式(Ⅴ)化合物或鹽或一種被保護的衍生物的烷基化
(D)從化學結構式(Ⅰ)化合物的被保護結構形式除去保護基或其它基；有選擇地解析化學結構式(Ⅰ)的外消旋化合物，以獲得旋光對映異構物；及/或其化學結構式(Ⅰ)的化合物以游離堿形式存在，有選擇地把游離堿轉化成鹽。
2.根據(jù)權利要求
第一項的制備方法，制備1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮、或其一種合格的生理鹽或其溶劑化物。
3.根據(jù)權利要求
第一項或第二項專利中要求的制備方法，在方法(A)中，Y表示烯基＝CH2或化學式CH2Z的基，化學式中的Z表示容易置換的原子或基。
專利摘要
本項發(fā)明是有關制備化學結構式(I)的化合物的方法。結構式中R這些化合物對“神經元的”5-羥基色胺受納體是有效的、有選擇性的對抗劑，對治療偏頭痛和象雜語癥一類的精神病患者有療效。
文檔編號A61K31/41GK85105643SQ85105643
公開日1987年5月6日 申請日期1985年7月24日
發(fā)明者I·H·科茨, J·A·貝爾, D·C·亨伯, G·B·埃萬 申請人:格拉克索公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan