專利名稱:四環(huán)螺旋-乙內(nèi)酰脲醛糖還原酶抑制劑的制作方法
本發(fā)明是關(guān)于新的生物活性的四環(huán)螺旋-乙內(nèi)酰脲衍生物和它的制造方法以及含有該新化合物的藥品組合物。
本發(fā)明中的新化合物是一種醛糖還原酶的有效抑制劑，并可應(yīng)用于治療糖尿病的并發(fā)癥上，從而，本發(fā)明也是關(guān)于一種治療慢性糖尿病的方法。
在過去，為了得到新的和更有效的口服抗糖尿病劑，作了種種的嘗試，一般來講，這些工作包括有新的有機化合物的合成，特別是磺酰脲，并測定了口服后，對實際降低血糖的能力，然而，對于這些有機化合物在防止或減輕慢性糖尿病并發(fā)癥的效果上還了解的甚少，如糖尿病的白內(nèi)障，神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病等。在美國專利NO3，821，383號上公開了用于治療這些病的醛糖還原酶抑制劑，如1，3-二氧代-1H-苯基〔d，e〕-異喹啉-2(3H)-乙酸和它的衍生物。
這些醛糖還原酶抑制劑的功能是通過抑制酶的醛糖還原酶的活性來實現(xiàn)的，它基本上可以起到在人體或其他的物體中，調(diào)節(jié)醛糖如葡萄糖和半乳糖轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌鄳?yīng)的多元醇如山梨醇、半乳糖醇的還原作用。這樣，就防止和降低了半乳糖血的患者的晶體狀體中有害的半乳糖醇的積累和在各種糖尿病患者的晶狀體，末稍神經(jīng)索和腎上的有害的山梨醇的積累。從而，這些化合物作為醛糖抑制劑對于控制某些慢性糖尿并發(fā)癥，包括眼睛上的疾病是有著治療價值的，因為在眼的晶體中由于多羥基化合物的存在，隨著晶體透明度的消失會導(dǎo)致白內(nèi)障的形成。
美國專利NO4，130，714公開了某些右旋的螺-乙內(nèi)酰脲化合物，在治療中，作為醛糖還原酶抑制劑來控制在糖尿病人中所產(chǎn)生的并發(fā)癥是特別有效的。所說的化合物是具有下結(jié)構(gòu)式的不對稱的螺-乙內(nèi)酰脲的右旋形式，
和它的帶有適合藥理的陽離子的堿鹽，其中Y是氧或硫，代表性的化合物如美國專利NO4，130，374中所描述的，分別為d-6-氟-螺-〔色滿-4，4′-咪唑啶〕-2′，5′-二酮和d-6′-氟-螺-〔咪唑啶-4，4′-硫代色滿〕-2，5-二酮，這兩種特殊化合物在它們的醛糖還原酶抑制活性方面上都是極其有效的，此外，在降低糖尿病患者坐骨神經(jīng)和晶狀體的山梨醇的含量和降低半乳糖血患者晶狀體的葡萄糖食量到非常有效的程度。
美國專利NO4，193，996也敘述了螺-喹啉乙內(nèi)酰脲作為治療劑用于防止或減輕慢性糖尿病并發(fā)癥上是有效的，所說的乙內(nèi)酰脲化合物的化學(xué)式為
和它適于藥理的添加鹽，其中的n是1或2;R1R3和R4是一個氫;而R1和R2各是從氫，氯，溴，氟，1到3個碳原子的烷基和1到3個碳原子的烷氧基中選擇出來的。
美國專利NO.4，235，911公開了某些四氫喹啉螺-乙內(nèi)酰脲化合物，當(dāng)使用它們作為醛糖還原酶抑制劑時控制某些在糖尿病患者引起的慢性并發(fā)癥也是有效的。這些化合物的化學(xué)式如下
和它適于藥理的酸性添加鹽，其中X是氫而X1是氫，低碳烷氧基，氟，氯，溴或苯基，X和X1當(dāng)它們分開時，每一個可以是低的烷氧基，氯或苯基，而當(dāng)它們在一起時是-OCH2(CH2)nO-其中的n是零或1，而R是氫或低碳數(shù)烷基，但是當(dāng)X′是氫時，R永遠不是氫。
我們發(fā)現(xiàn)了某些新從四環(huán)螺-乙內(nèi)酰脲衍生物，它們是非常有效的醛糖還原酶抑制劑，并可以治療糖尿病的并發(fā)癥。
按照本發(fā)明，提供了具有以下一般式的生物活性螺乙內(nèi)酰脲衍生物
和它可適于藥理的酸性添加鹽，其中X是氫，氟，氯或甲基;而R是氫，(C1-C9)烷基，(C2-C9)烯羥基，(C5-C7)環(huán)烷基，苯甲基，4-羥基芐基，吡啶基，HSCH2-，CH3SCH2-，CH3SCH2CH2-，F(xiàn)CH2-，HOCH2-，CH3CH(OH)-，CH3CH(OH)CH2-，HOOCCH2-，HOOCCH2CH2-，H2NCOCH2-，H2NCOCH2CH2-，H2NCH2CH2CH2CH2-，H2
NH-CH2CH2CH2-，
-COOC3H5，-CONH2，-CONH(CH2)2OH，-CONH環(huán)己基，-CONH-nBu，-CONH(CH2)3N(CH3)2，-CON(C2H5)2，
苯基或置換的苯基，其中取代基為氯、氟，溴，羥基，甲基，甲氧基，三氟甲基，-COCH3，-N(CH3)2，-SCH3，-SOCH3，-SO2CH3，-COOH，-CONH2，-COOCH3或-CONAIK，其中AIK是具有1到6個碳原子的低碳烷基。
特別適宜的化合物是其中X是氯的化學(xué)式(1)化合物。
本發(fā)顯還提供了為治療糖尿病并發(fā)癥的藥品組合物，它是由化學(xué)式(1)的有效藥量與適于藥理的載體相混合。
本發(fā)明進一步提供了治療病患者的糖尿病并發(fā)癥的方法，在該方法中包括了對患者給予化學(xué)式(1)化合物的藥理性有效量。
本發(fā)明中，最適宜的化合物是9′-氯-5′，6′-二氫-2′-苯基-螺-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并-(1，2，3-de)喹喔啉〕-2，3′，4-三酮;即是其中的X是氯，R是苯基(化學(xué)式(1)的化合物)。
本發(fā)明提供的最適宜化合物基團，其中X是氯，R是天然氨基酸的側(cè)鏈衍生物，特別是9種氨基酸中之一，這些化合物可以用一般式R。CH(NH2)COOH代表，其中R表示為如下基本氨基酸的側(cè)鏈。
R亮氨酸 (CH3)2CHCH2- (異丁基)纈氨酸 (CH3)2CH- (異丙基)異亮氨酸 (H3CH2CH- (仲丁基)苯基丙氨酸 C6H5CH2- (甲苯)蛋氨酸 CH3SCH3CH2- (2-甲基硫代乙基)精氨酸
組氨酸
蘇氨酸 CH3CH(OH)-色氨酸
上述化合物中的前三個都屬于最適宜的化合物類，其中R是(C1-C9)烷基;而在這一類化合物中，其他最佳的化合物是其中R是甲基，乙基，n-丙基，n-丁基，己基或庚基。
其他天然產(chǎn)生的氨基酸是如下的非基本氨基酸，而它們的側(cè)鏈?zhǔn)潜景l(fā)明中化合物上R基團的衍生物。
R甘氨酸 H天冬氨酸 HOOCCH2-谷氨酸 HOOCCH2CH2-絲氨酸 HOCH2-酪氨酸
半脘氨酸 HSCH2-本發(fā)明提供的其他最適宜化合物為化學(xué)式1中X是氯，R是4-吡啶基，3-吡啶基，乙酯基或氟甲基的那些化合物。
還有的最佳化合物基團是化學(xué)式1中，那個X是氯，R是-CONR1R2，其中R1和R2同時都是H或乙基，或R1是氫而R2是n-丁基，環(huán)乙基，二甲氨丙基或2-羥基乙基;或R′和R2與氮原子一起形成吡咯烷或嗎啉代環(huán)的那些化合物。
其中R不是-CONR1R2的羧基酰氨基團的化學(xué)式1中的化合物，可以通過含有具有下式的中間氨。
其中X是氫，氟，氯，或甲基，最適宜的是氯，與具有下式的α-酮的酸，酯，或鹽。
其中的R如上所定義，不能是-CONR1R2，而M是氫，(C1-C4)烷基或一個堿金屬在酸的催化劑存在下進行反應(yīng)而制備。其最佳的酯是乙酯，而最佳的堿金屬鹽是鈉鹽。
在化學(xué)式1的化合物中，R是-CONR1R2形式的羧基酰胺基團，R1和R2如上所定義，可以通過R是乙氧基羰基的化學(xué)式(1)的化合物，該化合物的化學(xué)式為
其中的X如上所定義，與一個化學(xué)式為HNR1R2的胺，其中的R1和R2如上所定義進行反應(yīng)的制備。
上式(Ⅱ)的中間胺，可以通過某些乙內(nèi)酰脲起始的化合物，用一系列步驟來制備，這些化合物的制備在美國專利NO4，235，911中已有報導(dǎo)，從開始的化合物到化學(xué)式(1)其中X是氯，R不能是-CONR1R2的全部過程，用下列反應(yīng)流程圖A來進行說明
在反應(yīng)流程圖A中所說明反應(yīng)的方法中，起始的化學(xué)式(Ⅴ)的乙內(nèi)酰脲化合物是6′-氯-1′，2′，3′，4′-四氫-螺(咪唑啶-5，-4，-喹啉)2，4-二酮，它可以通過美國專利NO4，235，911上描述的方法來制備。
在方法的第一步中，起始的式(Ⅴ)化合物與濃硝酸反應(yīng)生成8′-硝基的式(Ⅳ)衍生物。
然后，式(Ⅳ)的化合物與濃的氫氧化銨在連二熱硫酸代鈉(Na2SO4)的存在下進行反應(yīng)，而得到了(Ⅱ)式的8′-氨基衍生物。
此時，化學(xué)式(Ⅱ)的中間產(chǎn)物，按照本發(fā)明的方法與式(Ⅲ)的(R-取代的)-2-酮酸，酯或鹽，在酸催化劑存在下進行反應(yīng)，而生存了希生得到的產(chǎn)物(1)，用于酸催化劑上最適宜的酸為濃鹽酸，如反應(yīng)流程圖所示，最好與乙醇同時使用，其他適宜的酸為冰醋酸，這種酸特別適應(yīng)于(Ⅲ)式中的中間產(chǎn)物是鈉鹽的時候。
R是-CONR1R2，X是氯的化學(xué)式(1)的化合物是通過下述反應(yīng)流程B來制備的
在反應(yīng)流程圖B所說的反應(yīng)步驟中，化學(xué)式(Ⅵ)的9′-氯-5′，6′-二氫-螺〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉〕-2，3′，4-三酮-2′-羧酸乙酯，也可以使用特定的9′-氯-5′，6-二氫-2′-乙氧基-羰基-螺〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)-喹喔啉〕-2，3′，4-三酮，與具有化學(xué)式HNR1R2的相應(yīng)的胺進行反應(yīng)，其中的R1和R2如上所定義，最后得到了需要的化學(xué)式(Ⅶ)的羧基酰胺產(chǎn)品。
化學(xué)式(1)中的適用于藥理的酸添加鹽，可以通過一般的方法來制備。這些酸的添加鹽可以通過這些化合物的堿與適當(dāng)?shù)臒o機或有機酸反應(yīng)來制得，它們形成一種含有適于藥理陰離子的無毒性添加鹽，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽或硫酸氫鹽，磷酸鹽或酸式硫酸鹽，醋酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽或酒石酸氫鹽，丁二酸鹽，葡萄糖酸鹽，蔗糖鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，或P-甲苯磺酸鹽。作為例子，這些鹽的形成方法，大體上是使用等摩爾的相應(yīng)酸的量，在水溶液介質(zhì)或合適的有機溶劑如甲醇或乙醇中進行，仔細地蒸去這些溶劑，則很容易地得到固體鹽。
很顯然，本發(fā)明的新的螺-乙內(nèi)酰脲含有一個不對稱中心，因此，它將具有光學(xué)的異構(gòu)現(xiàn)象。假如需要的話，把以前描述的方法形成的外消旋的螺-乙內(nèi)酰脲，可以用一般的再溶解的方法，使之再溶解為d-或l-的異構(gòu)體形式。例如，可以形成帶有辛可尼定、番木龜堿，或1-兩性胺的一種異構(gòu)體加合物，并且通過用酸的水溶液進行水解的方法，從這樣的加合物中得到。游離異構(gòu)體。其他的異構(gòu)體，可以在從母液中除去上述的加合物后進行回收。
化學(xué)式(1)中的新的四環(huán)螺乙內(nèi)酰脲衍生物，作為醛糖還原酶抑制劑是非常有用的，并且它在治療糖尿病的慢性并發(fā)癥如治療白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病和神經(jīng)病方面是有醫(yī)療價值的。在這里所用的，治療意味著既可防止，又可減輕這些病情的作用。在病人需要治療時，這種化合物可以通過各種通常的給藥方式供給患者，包括口服、注射，和局部應(yīng)用。一般來說，這些化合物的給藥劑量約為每日1到250mg/每公斤病人體重。然而，根據(jù)病人的條件和病人使用的反應(yīng)，其使用量可按需要進行種種變化，但無論如何，對不同的病人要確定合適的藥量。
本化合物可以單獨使用，也可與適宜于藥物的載體相結(jié)合使用，既可以1倍也可以多倍的劑量。適宜于藥物的載體，包括惰性的固體稀釋劑或填充劑，無菌的水溶液和各種的有機溶劑。由化學(xué)式(1)的新化合物與適于藥物的載體相結(jié)合所得到的藥物組合物，易于制成各種的配藥的給藥形式，如藥片、粉末、糖錠、糖漿劑或注射液。如需要的話，這些藥品組合物中可以含有添加組分，如香料劑，粘合劑或賦形劑。因此，在以口服為其用的時的片劑，可以使用各種賦形劑和各種崩散劑，使用的賦形劑有檸檬酸鈉，碳酸鈣和磷酸鈣，使用的崩散劑有淀粉，海藻酸和某些絡(luò)合的硅酸鹽，并且還有粘合劑，如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明膠和合金歡膠。另外，在用于片劑上常常使用的潤滑劑有硬脂酸鎂，月桂磺酸鈉和滑石等。相似類型的固體組合物也可以作為充填劑，充填到軟的和硬的膠囊中。最適宜的材料，包括乳糖或奶糖和高分量的聚乙烯二醇。當(dāng)需要口服用的水溶懸浮劑或酏劑時，則主要的活性成分可與各種的甜味劑，香味劑或顏料相結(jié)合，如需要時，乳化劑或懸乳劑與稀釋劑相結(jié)合，諸如水、乙醇、丙二醇、丙三醇或它們的結(jié)合物等。
應(yīng)用于注射化學(xué)式(1)化合物的溶液進行給藥時，可以用芝麻油或花生油或丙二醇，以及水溶性鹽的無菌水溶液。這些水溶液應(yīng)進行適當(dāng)?shù)木彌_，必要時，這些液體稀釋劑首先使之成為帶有充分生理鹽或葡萄糖的等滲溶液。這些特殊的溶液特別適用于靜脈，肌內(nèi)，皮下和腹膜內(nèi)的使用。關(guān)于這方面，所說的無菌水溶液介質(zhì)，全部易于用熟悉本工藝的已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備。此外，也可以局部地應(yīng)用四環(huán)螺乙內(nèi)酰脈衍生物，用于眼睛的溶液可直接滴入到眼睛中。
本發(fā)明化合物對于控制慢性糖尿病并發(fā)癥的藥理活性可以通過一些標(biāo)準(zhǔn)的生物學(xué)或藥理的試驗來檢測的。其試驗包括有(1)測定它們對分離出來的醛糖還原酶的酶活性的抑制能力(2)測量它們對在患有急性鏈脲菌素(即糖尿病)老鼠的坐骨神經(jīng)中積累的山梨醇的減少或抑制能力，(3)測量它們對患有慢性鏈脲菌素誘導(dǎo)的糖尿病老鼠的坐骨神經(jīng)和晶體中已經(jīng)增加的山梨醇含量的消除能力，(4)測量它們對患有急性半乳糖血病的老鼠的晶狀體中防止或抑制半乳糖形成的能力。(5)測量它們對于在患有慢性半乳糖血病老鼠內(nèi)延遲白內(nèi)障形成的能力和減少晶狀體失去透明的程度。
以下的實施例說明了本發(fā)明的最佳化合物的制備。
實施例1(a)6′-氯-8′-硝基-1′，2′，3′，4′-四氫-螺〔咪唑啶-5，4′-喹啉〕-2，4-二酮(化學(xué)式Ⅳ)的制備將按照美國專利№.4，235，911所制圖的化學(xué)式(Ⅴ)的5，00g(0.0199摩爾)的6′氯-1′，2′，3′4′-四氫-螺(咪唑啶-5，4′-喹啉)-2，4-二酮，加入到500ml內(nèi)部預(yù)先冷卻到7℃的濃縮酸中。一分鐘后，將反應(yīng)混合物傾倒在4立升的冰水中并且用二次1立升的乙酸乙酯進行萃取。合并的有機層用1立升的水洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾，最后濃縮成為黃色的固體。該固體在醚/己烷(1/3)中做成漿狀液，過濾并在真空下干燥得到5.8g(98%)的標(biāo)超產(chǎn)品，m·P271℃。
(b)8′-氨基-6′氯-1′，2′，3′，4′-四氫-螺〔咪唑啶-5，4′-喹啉〕-2，4-二酮(化學(xué)式11)的制備將用步驟(a)制備的7.0g(0.024摩爾)化學(xué)式(Ⅳ)的8′-氮衍生物懸浮在80ml水和40ml的濃氫氧化銨的混合液中，在90℃下加熱，然后與18.15g(0.113摩爾)的二硫代硫酸鈉(Na2S2O4)反應(yīng)，硫代硫酸鈉是每兩分鐘加入2g。
在30分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻，并在真空下濃縮到一半的體積，用鹽酸調(diào)節(jié)PH值到7。將所得的固體粒子過濾，用水洗滌，然后在真空下，60℃的溫度中干燥過夜，得到了3.92g(61%)熔點為250℃到253℃的標(biāo)題產(chǎn)品。
(c)9′-氯-5′，6′-二氫-2′-苯基-螺〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并-(1，2，3-de)喹喔啉〕-2，3′，4-三酮(化學(xué)式(1))的制備將用步驟(b)所制備的0.19g(0.71mmol)的化學(xué)式(11)的8′氨基衍生物加入到含有0.15g(1.0mmol)的苯基-二羥醋酸，化學(xué)式Ⅲ，和1.50ml(1800ol)濃鹽酸的6ml乙醇中，將該混合物在室溫下攪拌一小時。
過濾生成的沉淀物，用乙醇和乙醚洗滌后并空氣干燥，這樣就得到熔點285.5℃到289℃的192.0mg(71%)的標(biāo)超產(chǎn)品。
分析數(shù)據(jù)計算值，C19H13O3Cl(·5H2O)2C-58.54;H-3.62;
N-14.37%實測值C-58.55;H-3.71;
N-14.34%
(a)4-氟苯基二羥醋酸(化學(xué)式Ⅷ)的制備美國專利No.4，367，234上所述方法制取的5-(4-氟苯基)惡唑烷-2，3-二酮，在含有6NNaOH(1.0ml)的12ml無水酒精中水解，并分餾2小時。該反應(yīng)混合物被濃縮到有白色粉末和分布在醋酸乙酯層和水層之間。用1N的鹽酸將水層酸化，二次用20ml的醋酸乙酯萃取。后者的有機層合并，用30ml鹽水洗滌，干燥(用mgSO4)，過濾，然后在真空下濃縮成白色的固體，其量為1.70g(97%)熔點為124℃～125℃。P-氟苯乙醇酸在20ml無水酒精中，以1ml的濃硫酸作為催化劑，在40℃下，酯化18個小時。用碳酸氫鈉中和反應(yīng)混合物后用150ml醋酸乙酯萃取在真空蒸發(fā)后得到了細的白色粉狀的酯，m·P44℃到47℃。將1.00的這種乙基-P氟苯乙醇鹽(5.046mmol)在1ml中也攪拌邊加入含有220mg氫氧化鈉的1ml的水溶液。
當(dāng)這些混合物成為均相以后，冷卻到0℃，并且加入550mg(3.48mmol)磨得很細的高錳酸鉀。在1-1/2小時后，通過塞力特硅藻土過濾紫紅色的懸浮液，再用25ml水洗滌濾餅。用1N的鹽酸酸化合并的水溶液沉淀出細的白色結(jié)晶固體;其量為0.71g(89%)，m·P為67℃。這種4-氟苯基二羥醋酸的樣品是占有約為10%的P-氟苯乙醇酸，但是它可以不用提純即可使用。(更最佳的制備方法，可以取消酯化的步驟。
(b)9′-氯-5′，6′-二氫-2′-(4-氟苯基)-螺旋〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉〕-2，3′，4-三酮(化學(xué)式(X)的制備將266.3mg(0.998mmol)的化學(xué)式(Ⅱ)的8′-氨基衍生物加到含有0.5ml(6.0mmol)濃鹽酸的5.01ml乙醇中，生成帶有少量棕色難溶固體的棕色溶液。過濾掉難溶的固體，將清徹的溶液邊攪拌邊加到，如上面步驟(a)所制備的257.7mg(1.533mmol)的4-氟苯基二羥醋酸中。
攪拌15分鐘后，生成淡黃色固體，過濾固體，用乙醇和乙醚洗滌。產(chǎn)物是294.0mg(74%)的標(biāo)題產(chǎn)品，其熔點為300℃分析計算值，C19H12O3N4CIFC-57.22;H-3.03;
N-14.05%實測值，C-57.05;H-3.323N-13.88%實施例3-6以結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的8′-氨基衍生物為原料，按照實施例1(c)的方法，使用按下列表1所給出的適當(dāng)?shù)摩?酮酸(標(biāo)明來源)，酸催化劑和反應(yīng)時間，來制備所指出的化學(xué)式(1)的化合物。
實施例3-6的各個產(chǎn)物如下實施例39′-氯-5′，6′-二氫-2′-乙基-螺-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉〕-2，3′，4-三酮。
實施例49′-氯-5′，6′-二氫-2′-異丁基-螺-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉〕-2，3′，4-三酮。
實施例59′-氯-5′，6′-二氫-2′-己基-螺-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉〕-2，3′，4-三酮。
實施例69′-氯-5′，6′-二氫-2′-庚基-螺-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉〕-2，3′，4-三酮。
實施例7將100mg(0.37mmol)結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的8′-氨基衍生物，60.0mg(0.46mmol)的丁基二羥醋酸酯(Pfalty and Bauer)，1.0ml(12mmol)的濃鹽酸及3.0ml的乙醇，在室溫下，一起攪拌1小時。
過濾生成的黃色固體，用乙醇和乙醚洗滌，在120℃下真空干燥，得到50.54mg(49%)的9′-氯-5′，6′-二氫-螺旋〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)-喹喔啉〕-2，3′4-三酮產(chǎn)物(化學(xué)式Ⅰ;R＝H);其熔點＞300℃。
實施例8-12以化學(xué)式(11)的8′-氨基衍生物為原料，按照實施例7的方法，使用按下列表2上所給出的合適的α-酮酯(指明來源)，酸催化劑和反應(yīng)時間，來制備所指定的化學(xué)式化合物。
實施例8-12的各產(chǎn)物如下實施例89′-氯-5′，6′-二氫-2′-甲基-螺-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并-(1，2，3-de)喹喔啉〕-2，3′，4-三酮。
實施例99′-氯-5′，6′-二氫-2′-異丙基-螺-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉〕-2，3′，4-三酮。
實施例109′-氯-5′，6′-二氫-2′-吡啶并-4yl-螺〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并-(1，2，3-de)喹喔啉〕2，3′，4-三酮。
實施例119′-氯-5′，6′-二氫-2′-吡啶并-3-基-螺〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并-(1，2，3-de)-喹喔啉〕2，3′，4-三酮。
實施例129′-氯-5′，6′-二氫-螺-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并-(1，2，3-de)喹喔啉〕-2，3′，4-三酮-羧酸乙酯。
實施例13將500mg(1.87mmol)結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的8′-氨基衍生物，350mg(2.40mmol)的氟代丙酮酸鈉鹽(Aldrich)，27ml乙醇及6.8ml冰醋酸在室溫下一起攪拌3小時。過濾掉少量的無機固體，在真空下濃縮母液，得到棕色的油狀物。用四次100ml的乙烷共沸蒸餾帶走微量的醋酸后，將所得棕色產(chǎn)物分配在各100ml的醋酸乙酯和水之間。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂(mgSO4)進行干燥，過濾后，并在真空中蒸發(fā)，得到541mg(94%)的棕黃色固體產(chǎn)物;9′-氯-5′，6′-二氫-2′-氟甲基-螺旋-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并-(1，2，3-de)喹喔啉〕-2，3′，4-三酮。(化學(xué)式1，R＝FCH2-);其熔點為259°-264℃dec。
實施例14～18以結(jié)構(gòu)式(11)的8′-氨基衍生物為原料，按照實施例13的方法，使用下列表3上給出的合適的α-酮酸鈉鹽(指定來源)，酸催化劑，和反應(yīng)時間，來制備指定的化學(xué)式(1)化合物。
實施例14-18的各產(chǎn)物如下實施例149′-氯-5′，6′-二氫-2′-丙基-螺-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉〕-2，3′，4-三酮。
實施例152′-丁基-9′-氯-5′，6′-二氫-螺〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉〕-2，3′，4-三酮。
實施例169′-氯-5′，6′-二氫-2′-(1-甲基-丙基)-螺〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)-喹喔啉〕2，3′，4-三酮。
實施例172′-苯甲基-9′-氯-5′，6′-二氫-螺-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉〕2，3′，4-三酮。
實施例189′-氯-5′，6′-二氫-2′-(2-甲基-硫代乙基-螺-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)-喹喔啉〕-2，3′，4-三酮。
實施例19將實施例12中所制備的150mg(0.4mmol)的9′-氯-5′，6′-二氫-螺-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉〕-2，3′，4-三酮-2′-羧酸乙酯(化學(xué)式Ⅵ)懸浮在3ml的環(huán)己胺中，加溫該混合物以使其溶解，然后冷卻到室溫，并攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用15ml10%的鹽酸進行稀釋，過濾生成的固體，用水洗滌，在真空下干燥，得到160mg(87%)的9′-氯-N-環(huán)己基-5′，6′-二氫-螺-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉〕2，3′，4-三酮-2′-羧基酰胺;其熔點＞300℃。
實施例20-26以實施例12制備的結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)的乙基酯作原料按照實施例19的方法，使用按下列表4上給出的合適的化學(xué)式HNR1R2的胺鹽，溫度和時間，來制備指定的化學(xué)式(Ⅶ)化合物。
實施例20-26的各產(chǎn)物如下實施例20N-丁基-9′-氯-5′，6′-二氫-螺-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉〕2，3′，4-三酮-2′-羧基酰胺。
實施例219′-氯-5′，6′-二氫-N-(3-二甲基胺-丙基)-螺〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并-(1，2，3-de)喹喔啉〕2，3′，4-三酮-2′-羧基酰胺。
實施例229′-氯-5′，6′-二氫-N-(2-羥基-乙基)-螺-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并-(1，2，3-de)喹喔啉〕2，3′，4-三酮-2′-羧基酰胺。
實施例239′-氯-N，N-二乙基-5′，6′-二氫-螺〔咪唑啶-5′，7′-7′H-吡啶并-(1，2，3-de)喹喔啉〕2，3′，4-三酮-2′-羧基酰胺。
實施例249′-氯-5′，6′-二氫-螺-〔咪唑啶-5′，7-7′H-吡啶并-(1，2，3-de)喹喔啉〕2，3′，4-三酮-2′-羧基酰胺。
實施例259′-氯-5′，6′-二氫-螺旋-〔咪唑啶-5′，7-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉〕2，3′，4-三酮-2′-羧基，吡咯烷酰胺。
實施例269′-氯-5′，6′-二氫-螺旋-〔咪唑啶-5′，7-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉〕2，3′，4-三酮-2′-羧基嗎啉酰胺。
關(guān)于原料為α-酮酸的實施例4的化合物的制備和實施例10和11化合物的原料為α-酮酯的制備，分別在下述A、B和c的制備中加以說明。
A的制備5-酮-異己酸按照1941年有機合成集第一卷第241頁(注原文)卡爾森(carson)等人提供的方法，用含有0.82g(5.22mmol)的高錳酸鉀水溶液氧化1.00g(7.57mmol)的5-羥基異己酸。沾有微量的起始物質(zhì)的油狀產(chǎn)物，通過核磁共振
定，不必進一步提純，就可以應(yīng)用。
B的制備4-吡啶二羥醋酸將在7ml無水四氫呋喃(THF)中的15.0g(0.095mol)的4-溴吡啶，在-70℃下，在10分鐘內(nèi)滴加的120ml的溶有丁基鋰(1.6M，60.9ml，0.098mol)的無水四氫呋喃溶液中，生成的深紫色混合物，在-70℃下攪拌30分鐘，然后，通過尼龍管道，在正氮壓力下，將其輸送到攪拌著的0℃的含有草酸乙酯(55.2g，0.38moles)的90ml的無水THF中。該溶液在0℃下攪拌45分鐘，然后，通過加入冰醋酸進行急冷。再加溫到室溫后，將其注入到500ml水中用飽和的碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH等于7，再用三次3×200ml的醋酸乙酯進行萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂進行干燥，過濾，濃縮成棕色的油。該油用比例為1∶2的醋酸乙酯及己烷在硅膠上進行快速色層分離，得到了5.8g(34%)m/e179的粘性黃色油，光譜分析的數(shù)據(jù)與標(biāo)題產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)一致。
C的制備3-吡啶二羥醋酸將含有10g(0.063mol)的3-溴代吡啶的80ml的無水THF，在-70℃下在20分鐘內(nèi)滴加到溶有丁基鋰(1.6M，40.6ml，0.065mol)的120ml無水THF中。生成的棕色溶液在-70℃下攪拌30分鐘，然后通過尼龍管道在正氮氣壓力下，將其輸送到攪拌著的℃的含有草酸乙酯(36.8g，0.25mol)的60ml的無水THF溶液中。該溶液在0℃下攪拌45分鐘，加入50ml冰醋酸進行急冷，再加熱到室溫，并將其注入到500ml水中，用750ml飽和的碳酸氫鈉將PH調(diào)到7.0，并用二次2×500ml的醋酸乙酯進行萃取。合并的有機油層用鹽水洗滌，干燥(mgSO4)，過濾，并在真空下將其濃縮成24.7g的棕色的油。該油用比例為1∶2的醋酸乙酯和乙烷，在硅膠上洗提，進行快速色層分離，得到1.56g，m/e179的粘性的黃色油，光譜分析數(shù)據(jù)與標(biāo)題產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)一致。
權(quán)利要求
1.一種具有下列一般化學(xué)式的生物活性四環(huán)螺乙內(nèi)酰脲衍生物的制備方法和它的適合于藥物的酸添加鹽，
其中X是氫，氟，氯或甲基；而R是從以下基團選擇出來的，(a)氫，(C1-C
)烷基，(C2-C
)烯烴基，(C5-C7)環(huán)烷基，苯甲基，4-羥基苯甲基，吡啶基，HSCH3-，CH
SCH
-，CH
SCH2CH2-，F(xiàn)CH2，HOCH2-，CH2CH(OH)-，CH2CH(OH)CH2，HOOCCH2，HOOCCH2CH2-，H2NCOCH1-，H2NCOCH2CH2-，H2NCH2CH2CH2CH2-，
苯基或置換了的苯基，其中的置換基是氯，氟，溴，羥基，甲基，甲氧基，三氟甲基，-COCH2，-N(CH2)2，-SCH
，-SOCH2，-SO2CH3，-COOH，-CONH2，-COOCH3或-CONAIK，其中AIK是具有1到6個碳原子的低碳數(shù)烷基，或(b)-CONH2，-CONH(CH2)2OH，-CONH環(huán)已基，-CONH-nBu，-CONH(CH2)3N(CH3)2，-CON(C2H5)2，
其特征在于(i)當(dāng)R是(a)時，具有以下結(jié)構(gòu)式的中間胺；
其中X如上所定義，與具有以下化學(xué)式的α-酮酸，酯或鹽在酸性催化劑存在下進行反應(yīng)，
該化學(xué)式中R如上所定義，而M是氫，(C1-C4)烷基或一個堿金屬，或(ii)當(dāng)R是(b)時，具有下列化學(xué)式的乙酯
其中的X如上所定義，與化學(xué)式HNR1R2的合適胺進行反應(yīng)，該胺中R1和R2都是氫或乙基或R1是氫而R2是n-丁基，環(huán)乙基，二甲胺丙基或2-羥基乙基(2-hydroxethyl)；或R1和R2一起與一個由吡咯烷基或嗎啉基環(huán)中的氮相連結(jié)。
2.按照權(quán)利要求
1的方法，其特征在于，在步驟(i)中所使用的酸催化劑是濃鹽酸或冰醋酸。
專利摘要
新的生物-活性四環(huán)螺乙內(nèi)酰脲衍生物是一種醛糖還原酶的有效抑制劑，并可用于治療糖尿病的并發(fā)癥。還描述了含有該新化合物的藥品組合物，以及治療慢性糖尿病并發(fā)癥的方法。最佳的化合物是9′-氯-5′，6′-二氫-2′-苯基-螺[咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉]2，3′，4-三酮。
文檔編號C07D471/20GK85105989SQ85105989
公開日1987年2月25日 申請日期1985年8月8日
發(fā)明者R·C·施努爾 申請人:美國輝瑞有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan