專利名稱:制備硝基阿樸長春蔓胺酸衍生物和含此類衍生物的藥用組合物的方法
本發(fā)明介紹了制備新穎的9-或11-硝基阿撲長春蔓胺酸衍生物的方法，更具體地說，本發(fā)明介紹了制備新穎的、外消旋的和旋光性的通式為(Ⅰ)的硝基阿撲長春蔓胺酸衍生物、它們的鹽及含這些化合物的藥用制品的方法， 其中R代表-co-x基，其中x為鹵原子;或代表-co-o R1基，其中R1為單或多取代的或非取代的C1-C10脂族基，C3-C8的脂環(huán)族基或C6-C14的芳族羥基;或代表-CO-NR2R3基，其中的R2和R3是相同的或不同的基，R2和R3為一氫原子或C1-C8烷基其中R2和R3可以與相鄰的氮原子一起形成一飽和雜環(huán)或再與另一個或另幾個氮原子或其它雜原子一起形成飽和雜環(huán)，而當(dāng)R2為一氫原子時，R3也可為一氨基;或代表一氰基。
該方法包括a)在無機堿存在下或無無機堿存在下將通式為(Ⅱ)的外消旋的或旋光性的9-或11-硝基阿撲長春蔓胺酸衍生物及其加成鹽與通式為R1-Y的化合物反應(yīng);或?qū)⑼ㄊ綖?Ⅱ)的原料用鹵化劑處理;如有需要，將這樣獲得的通式為(Ⅰ)的9-或11-硝基阿撲長春蔓胺酸衍生物[其中R為-CO-X基團(X為-鹵原子)]和通式為H-OR1或H-NR2R3的親核反應(yīng)劑反應(yīng);如希望的話，把這樣獲得的通式為(Ⅰ)的9-或11-硝基阿撲長春蔓胺酸衍生物[其中R為-CO-NR2R3基(R2和R3兩者都為氫原子)]用脫水劑進行處理，
在通式(Ⅱ)中，M為一氫原子或金屬原子或銨基團;當(dāng)其M不同于金屬原子時，則為同類的酸加成鹽。
在通式R1-Y中，Y為一羥基或酸殘基，R1和上面通式(Ⅰ)中定義的相同。
在通式H-OR1或H-NR2R3中R1、R2和R3和上面通式(Ⅰ)中定義的相同。
或b)將外消旋的或有旋光性的、通式為(Ⅲ)的阿撲長春蔓胺酸衍生物或其酸式加成鹽進行硝化，
在通式(Ⅲ)中，其R和通式(Ⅰ)定義的相同，和如果需要的話，將用上述任何一種方法獲得的通式為(Ⅰ)的9-或11-硝基阿撲長春蔓胺酸衍生物[R代表-CO-OR1基(R1為C1-C2的烷基)進行酯基轉(zhuǎn)移或酰胺化和/或使上述任何一種方法制備的9-或11-阿撲長春蔓胺酸衍生物轉(zhuǎn)化為酸加成鹽和/或為四元鹽和/或解析外消旋的、通式為(Ⅰ)的9-或11-硝基阿撲長春蔓胺酸，其中R和上述通式(Ⅰ)中定義的相同。
在上面的通式中，X可以是任何的囟素原子，如氯、氟、溴或碘原子;M可以為任何的金屬原子，適宜的是周期表中第一或第二族的金屬，優(yōu)選的是堿金屬原子，如鈉、鉀或鋰;或堿土金屬原子，如鎂或鈣;或貴金屬原子如銀原子;y可代表任何無機酸的殘基，例如氟化物、氯化物、溴化物或碘化物這類囟化物或硫酸鹽等;作為含1-10個碳原子的脂族羥基，R1可代表直鏈或支鏈，飽和的或不飽和的基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基、異丁基、正-戊基、異戊基、正-己基、異己基、正-庚基、異庚基、正-辛基、異辛基、乙烯基、丙烯?；惗∠┗?、丙烯基或其它同類基;作為脂環(huán)族基時，R1可以是被烷基任意取代的、含碳原子3-8個的基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基;作為含6-14個碳原子的芳(族)羥基時，其R1可以是任何的單環(huán)基例如-苯基;或-分離的多環(huán)基，例如二苯基;或-稠環(huán)基，例如-萘基;作為含有1-8個碳原子的烷基時，R2和R3可以為含碳原子1-8個、上面所敘述的R1基團的烷基;R2和R3和相鄰的一個氮原子一起或再與一個或多個氮原子或其它雜原子一起形成如下面所述的飽和雜環(huán)含一個氮原子的五元環(huán)如吡咯烷;含一個氮原子的六元環(huán)諸如哌啶;含兩個氮原子的五元環(huán)如咪唑烷;含兩個氮原子的如哌嗪這樣的六元環(huán);含一個氮原子和一個氧原子如嗎啉這樣的六元環(huán)。
上述的脂族基、脂環(huán)族基和芳羥基的取代基可以是如鹵原子、伯、仲或叔氨基、羥基、C6-14芳基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基硫代基、三氟甲基、羧基、烷氧羰基(碳原子數(shù)為1-8)、硫代基、亞磺?；⒒酋；?、硝基、酮基、醛基或氰基和含上述任何取代的雜芳基。
該雜芳基可以是五、六或七元的單環(huán)或多環(huán)基團，所說的單環(huán)或多環(huán)基團含有一個或多個諸如氮原子和/或氧原子和/或硫原子這樣的相同的或不同的雜原子。這樣的雜芳基團例如是，吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、吲哚基或喹啉基。
通式(Ⅰ)化合物的鹽既可是酸加成鹽也可是季鹽。季鹽的例子有，甲磺化物、甲溴化物、甲硫酸鹽和其含2-4個碳原子的如乙碘化物等這樣的烷基同系物。酸加成鹽可由無機酸如氫鹵化物、氫溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽和高鹵酸的鹽如高氯酸鹽形成;另一方面，這些鹽的酸的部分可以是甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、水楊酸、乳酸、肉桂酸、苯甲酸、苯乙酸、對-氨基苯甲酸、對-羥基苯甲酸和對-氨基水楊酸;或鏈烷磺酸，如甲烷或乙烷磺酸或其類似酸;或如環(huán)己烷磺酸這樣的脂環(huán)族磺酸;如萘基、對甲苯基或?qū)?氨基苯磺基等這樣的芳基磺酸;和如天冬氨酸、谷氨酸、N-乙酰天冬氨酸、N-乙酰谷氨酸等氨基酸類。
法國專利2，342，980的說明書中僅僅報導(dǎo)了9-和11-硝基阿撲長春蔓胺酸的甲酯，而沒報導(dǎo)硝基阿撲長春蔓胺酸衍生物，根據(jù)該專利的介紹，制備這些化合物有兩種辦法，其第一種辦法是，將阿撲長春蔓胺直接進行硝化得到一硝基異構(gòu)體的混合物，用甲醇進行重結(jié)晶將9-硝基阿撲長春蔓胺從這種異構(gòu)體的混合物中分離出去，而11-硝基阿撲長春蔓胺仍留在甲醇母液中，而用色譜法將其從純化后的母液中以無定形的形式分離出去;該專利中介紹的第二個方法是，將9-和11-硝基長春蔓胺分別脫水以分別合成9-和11-硝基阿撲長春蔓胺，在100℃下用無水甲酸作脫水劑，該反應(yīng)進行緩慢，分別需要48或24小時，在幾種場合中最終產(chǎn)品都需用色譜法進行純化。
本發(fā)明的方法-方面使得有可能分別制備出數(shù)多類廣的新穎的9-或11-硝基阿撲長春蔓胺酸衍生物;另一方面，和報道的及前面摘錄的文獻所介紹的各制備9-或11-硝基阿撲長春蔓胺的現(xiàn)有技術(shù)比，本發(fā)明呈現(xiàn)了許多優(yōu)點，這些優(yōu)點如下通式為(Ⅰ)的酸衍生物，即酸鹵化物類、酯類、酰胺類、酰肼類和腈類各自都能以通式為(Ⅱ)或(Ⅲ)的化合物為原料、用適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)劑和根據(jù)所要化合物的物理化學(xué)性質(zhì)所選定的最優(yōu)選的工藝來制備，從這個角度上看，本發(fā)明的方法具有很大的伸縮性;本發(fā)明方法的實際優(yōu)點還在于由于作原料的通式(Ⅱ)和通式(Ⅲ)在14和15位的碳原子之間都存在有雙鍵，所以要在該位之間形成雙鍵則勿需加含硝基(上面摘錄的文獻中所介紹的)的適宜的衍生物，根據(jù)摘錄的文章介紹，可以采用將適當(dāng)?shù)拈L春胺衍生物脫水的辦法來形成此雙鍵，但對于硝基衍生物這將需要更苛刻的反應(yīng)條件，伴隨而來的發(fā)生付反應(yīng)的危險性也就更高，所欲要的產(chǎn)品將含更多的雜質(zhì)，反應(yīng)產(chǎn)率也就將降低。本發(fā)明的另一優(yōu)點是，采用最適宜的相，如用該發(fā)明方法中最初的相即配制原料的相便有可能將9-硝基衍生物從11-硝基異構(gòu)體中分離出去。
關(guān)于上面摘錄的法國書中也報導(dǎo)了該方法的再現(xiàn)，業(yè)已觀測到除兩種異構(gòu)物即上面敘述的9-和11-硝基阿撲長春蔓胺外還有付產(chǎn)品形成，其量約為30%，由于該付產(chǎn)品的存在，甚至使得留在母液中的11-硝基阿撲長春蔓胺的分離都成了問題。本發(fā)明的方法的進一層的優(yōu)點還在于，用該方法的任何一種派生方法，便可容易地分離出純度極高的產(chǎn)品，而且產(chǎn)率也高。
本發(fā)明方法中所用的通式為(Ⅱ)的原料是新的化合物，這些新化合物的制備方法在一同提交的申請書中也作了介紹。該制備方法的原理是，將阿撲長春胺酸進行硝化，再用簡單的方法把制得的9-和11-硝基阿撲長春胺從另外的化合物中分離出去。
例如采用酯化或酰胺化阿撲長春胺酸的辦法即可制備出本發(fā)明中使用的通式為(Ⅲ)的原料。
根據(jù)本發(fā)明的方法a)，除通式(Ⅱ)的化合物外，其鹽也可用作原料，一方面這些鹽可以是用上述酸形成的酸加成鹽，另一方面，它們可以是用無機堿制備的金屬鹽或銨鹽，所說的無機堿適宜的是堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銨;這些鹽也可以是下文中的四元化合物，此類四元化合物可用如甲基、乙基和丙基氯化物或甲基、乙基和丙基溴化物或碘化物這類含碳原子數(shù)1-4的烷基鹵化物來制備，或用如硫酸甲基或乙基酯或其類似物這些含有1-4個碳原子的硫酸烷基酯來制備。
當(dāng)本發(fā)明的方法a)中所用的通式為(Ⅱ)的原料中其M意及的是一氫原子時，則通式為R1-Y的化合物中的Y是一羥基為宜，即直接用醇酯化酸，用過量的通式為R1-Y的化合物(Y為-羥基，R1和上面定義的相同)則可使該酯化作用順利地實現(xiàn)，適宜的是在無水條件下進行，優(yōu)選的條件是在催化劑存在下，此種催化劑可以是有機或無機酸，如優(yōu)選的是以氣態(tài)形式的氯化氫和硫酸或?qū)?甲苯磺酸等。水接合劑例如適宜的分子篩也可以使用。對制備通式為(Ⅰ)的化合物(R部分代表-CO-OR1基，R1為含碳原子數(shù)1-4的烷基)此法特別優(yōu)越。
當(dāng)本發(fā)明的方法a)借助用通式為R1-Y(Y為一酸殘基)來實現(xiàn)時，則通式為(Ⅱ)的原料中，其M既可是一氫原子，也可是一金屬原子或是一個銨基。當(dāng)通式(Ⅱ)的化合物中其M為氫原子時，則本發(fā)明方法宜在無機堿存在下進行，例如在如鋰、鉀或鈉的氫氧化物這類堿金屬氫氧化物存在下進行;或在諸如碳酸鈉、碳酸鉀這樣的堿金屬碳酸鹽存在下進行;或用氫氧化銨作為堿;當(dāng)在通式為(Ⅱ)的化合物中其M為氫原子時，則在反應(yīng)混合物中加入適當(dāng)?shù)臒o機堿即可形成適宜的金屬或銨鹽，隨后把這種形成的羧酸鹽陰離子與通式為R1-Y的化合物反應(yīng)。
當(dāng)通式為R1-Y中的Y作為一酸殘基的鹵化物，即反應(yīng)劑是例如烷基囟化物時，則反應(yīng)在如乙腈、二甲基甲酰胺等這類非質(zhì)子傳遞極性有機溶劑存在下。按下述方法進行當(dāng)通式為(Ⅱ)的化合物中其M代表一金屬原子或一銨基時，則在溶劑中分別含有適宜的金屬或銨鹽的懸浮液內(nèi)加入稍為過量的適當(dāng)?shù)耐榛u化物。該反應(yīng)在50℃和120℃之間的溫度下進行。對于制備其含的R部分為-CO-OR1基(R1為1-4個碳原子的烷基)的通式(Ⅰ)的化合物，則優(yōu)選此法。有機溶劑和水的混合物也可作溶劑，但在這種情況下，優(yōu)選的辦法是要在適宜的相轉(zhuǎn)化催化劑存在下來進行此反應(yīng)，例如可優(yōu)選囟化四羥基銨來作相轉(zhuǎn)化的目的。
在通式R1-Y中，當(dāng)Y代表酸殘基如硫酸根時，其反應(yīng)劑例如可以是烷基硫酸酯。通式為(Ⅱ)的化合物與烷基硫酸酯反應(yīng)這在生物堿化學(xué)中，特別是在長春胺衍生物領(lǐng)域中，這是一個罕有的酯化作用方法或烷基化用方法。此反應(yīng)獨特的優(yōu)點還在于可有選擇性地得到所需要的化合物，其產(chǎn)額高又無任何四元化作用。對制備通式為(Ⅰ)的化合物[其中的R部分代表-CO-OR1基團(R1為含1-4個碳原子的烷基)]該方法有著突出的優(yōu)點。在諸如鋰、鉀或鈉的氫氧化物這類堿金屬的碳酸鹽存在下，或者在如鉀或鈉的碳酸鹽這類無機堿存在下，或用水溶液形式的氫氧化銨來實現(xiàn)此反應(yīng)，所用的硫酸烷基酯反應(yīng)劑要稍許過量，適宜的反應(yīng)溫度是室溫，雖然反應(yīng)可在任何惰性有機溶劑中進行，還是以水作為溶劑為佳。
在本發(fā)明的方法a)中，通式為(Ⅱ)的原料可用任何宜把羧酸轉(zhuǎn)化為酰基鹵的鹵化劑來處理。適宜的鹵化劑例如是如亞硫酰(二)氯、亞硫酰(二)溴等這樣的亞硫酰(二)鹵，該鹵化反應(yīng)宜用過量的鹵化劑，例如過量的亞硫酰(二)氯作溶劑來實現(xiàn)。另外，該反應(yīng)可在如苯這類芳烴類的惰性的非質(zhì)子傳遞有機溶劑中，或在鹵化的脂族烴如氯仿存在下來進行，此囟化作用的溫度可在一寬的范圍的內(nèi)變化，而宜適的溫度區(qū)間從0℃直到100℃，鹵化反應(yīng)后，所得到的通式為(Ⅰ)的化合物[其中R為為-CO-X基(X代表-鹵原子)]為其氫囟化物的形式。如果需要的話，再將這些氫囟化物與通式為H-OR1或H-NR2R3的親核試劑反應(yīng)，這類親核反應(yīng)劑例如可以是任意取代的脂或芳醇，例如甲醇或乙醇等;和是苯甲醇、吡啶基甲醇、二甲胺基丙醇等反應(yīng)劑;或是氨、伯、仲胺，例如二乙胺、芐胺、哌啶、嗎啉等這類反應(yīng)劑。該反應(yīng)的實現(xiàn)可用如醚、囟化的酯族烴例如氯仿，或芳烴例如苯或其類似物來作惰性溶劑。另外，該反應(yīng)也可分別用過量的、親核的、通式為H-OR1或H-NR2R3的反應(yīng)劑來實現(xiàn)。反應(yīng)溫度可在-寬范圍內(nèi)變化，然而，為了實現(xiàn)轉(zhuǎn)化作用，優(yōu)選的溫度在0℃-150℃之間。如果需要的話，特別是當(dāng)親核化合物是通式為H-OR1的醇時，也可用酸結(jié)合劑，有機或無機堿，例如三乙胺、吡啶、如鉀、鈉的碳酸鹽等這類無水堿金屬碳酸鹽可用作酸結(jié)合劑。當(dāng)然，親核反應(yīng)劑也可用作酸結(jié)合劑，特別當(dāng)此親核反應(yīng)劑是脂族伯、仲胺或芳族或通式為H-NR2R3的其它環(huán)胺時是這樣;該方法特別適用于制備通式為(Ⅰ)含R為下述基團的化合物，該R部分代表-CO-OR1基，其中R1代表單或多任意取代的含1-10個碳原子的脂族基，含3-8個碳原子的脂環(huán)基或含6-14個碳原子的芳族基;當(dāng)此親核反應(yīng)劑的反應(yīng)速度或張力相對地講比較低時，或者由于得到困難，使用過量試劑的方法不可取時，該方法特別有用;進一步講，對于制備通式(Ⅰ)含下述定義的R的化合物時，也可優(yōu)選此反應(yīng)R部分代表-CO-NR2R3基，其中R2和R3是相同的或不同的，每一個都代表一個氫原子或一含碳原子數(shù)1-4的烷基而且它們可以與相鄰的一個氮原子一起形成一飽和雜環(huán)或再與另一個或另幾個氮原子或其它雜原子形成雜環(huán);此反應(yīng)產(chǎn)率極高。
在本發(fā)明的a)法中，通式(Ⅰ)中R為-CO-NR R(R和R兩者都是氫原子)基團的化合物可用如囟氧化磷脫水，該反應(yīng)適宜在過量的脫水劑中進行，此轉(zhuǎn)化也可在如苯這樣的芳族烴或在囟化的脂族烴如氯仿這類對質(zhì)子惰性的有機溶劑中進行，用優(yōu)選的磷酰氯作為囟氧化磷則可實現(xiàn)這種脫水。
在本發(fā)明的b)法中，通式為(Ⅲ)的化合物可在惰性有機溶劑存在下直接與發(fā)煙硝酸進行硝化，硝化作用在溫度10-20℃之間進行，優(yōu)選的溫度為16℃，用冰醋酸作溶劑。在反應(yīng)化合物中加入乙醇，則適宜的9-硝基阿撲長春蔓胺酸衍生物以結(jié)晶的形式從反應(yīng)混合物中分離出來。然而，硝化作用直接在較低的溫度(-10和0℃之間)下進行時，用鹵化烴例如囟仿作溶劑，而不用冰醋酸作溶劑，將粗產(chǎn)品在乙醇中進行結(jié)晶，便能得到適宜的11-硝基阿撲長春蔓胺酸衍生物。
如果需要，可將通式為(Ⅰ)、在其酯基中含1-2個碳原子的硝基阿撲長春蔓胺酸的烷基酯進行酯基轉(zhuǎn)移，用于酯基轉(zhuǎn)移的醇成分要過量，可能隨著要排出水分，同時要加入優(yōu)選量的催化劑，適宜的催化劑是強堿，這些則是進行此種轉(zhuǎn)化作用的適宜條件。其堿例如為堿金屬氫氧化物、堿金屬的醇鹽、優(yōu)選的是叔醇鹽如叔丁氧鉀，實現(xiàn)此酯基轉(zhuǎn)移作用可在溫度范圍寬的區(qū)間內(nèi)進行，適宜的范圍是50℃-150℃。
當(dāng)需要時，可用公知的辦法將通式為(Ⅰ)、其酯基含有1或2個碳原子的硝基阿撲長春蔓胺酸的烷基酯類進行酰胺化，在過量的、用作溶劑的其通式為H-NR2R3的化合物中，于優(yōu)選的此胺的沸騰溫度下將通式為(Ⅰ)、酯基含1或2個碳原子的硝基阿撲長春蔓胺酸的烷基酯加熱則可實現(xiàn)此氨基分解，蒸發(fā)除去過量的胺。當(dāng)用作氨分解的其通式為H-NR2R3的胺相對地講不揮發(fā)時，即胺的沸點在70-150℃之間時，此種酰胺形成反應(yīng)特有用。相對地講，當(dāng)胺具有揮發(fā)性，例如沸點低于70℃時，于是要用上面詳細介紹的a)法來進行酰胺化。
在酰胺化反應(yīng)范圍內(nèi)，用類似于上面介紹的方法則可實現(xiàn)酰肼的形成，即制備通式為(Ⅰ)、含的R部分代表-CO-NR2R3基(其中R2代表-氫原子，R3為一氨基)的化合物。這樣將通式為(Ⅰ)、在酯基上含1或2個碳原子的硝基阿撲長春蔓胺酸的烷基酯與通式為H-NR2R3(R2代表-氫原子，R3是-氨基)的化合物，即與肼衍生物例如與過量的水合肼反應(yīng)。
當(dāng)需要時，可將根據(jù)本發(fā)明制備的通式為(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榧钧}類。作為季鹽化，所用的諸如氯化物、溴化物、碘化物這類鹵代烷或硫酸烷基酯應(yīng)稍超過等量，該反應(yīng)宜在如含1-6個碳原子，例如在無水乙醇，無水甲醇等這種脂族醇類的無水惰性有機溶劑中進行，或用酮類例如丙酮或丁酮，或腈，例如乙腈作溶劑來實現(xiàn)，該季鹽化作用宜在較高的溫度下進行。
當(dāng)需要時，可用上面介紹的任何一種酸即可將按本發(fā)明制備的通式為(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗崾郊映甥}。
用任何惰性的如含碳原子數(shù)1-6的脂族醇作有機溶劑，把外消旋的或有旋光性的通式為(Ⅰ)的化合物溶解在上述溶劑中并在溶有通式為(Ⅰ)的化合物的溶液中加入適當(dāng)?shù)乃峄蛉芙庠谏鲜鋈軇┲械倪m宜的酸的溶液直至溶液稍顯酸性(即PH值約5-6)，則可實現(xiàn)酸式加成鹽的轉(zhuǎn)化。再用適當(dāng)?shù)霓k法，例如過濾法，即可分離出從混合物中沉淀出的酸式加成鹽。
外消旋的和有旋光性的通式為(Ⅰ)的化合物和用于制備這些化合物的方法均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。當(dāng)用外消旋原料時，得到的是外消旋最終產(chǎn)品;然而，當(dāng)用旋光性原料時，則最終產(chǎn)品是旋光性化合物，用任何已知的拆分方法，即可把最終的外消旋產(chǎn)品拆開。然而，按本發(fā)明的任何一個步驟都可實現(xiàn)拆分。
當(dāng)需要時，則可把按本發(fā)明制得的通式為(Ⅰ)的外消旋光化合物和它們的酸式加成鹽例如用重結(jié)晶的辦法作進一步純化。用作重結(jié)晶的溶劑取決于所述溶劑的性和結(jié)晶特性。
通式為(Ⅰ)的外消旋和旋光性物質(zhì)和它們在醫(yī)學(xué)上可接受的酸式加成鹽和季鹽類具有寶貴的治療性質(zhì)，即血管擴張、解痙、抗氧不足和抗驚厥的作用。
用氯醛糖-戊巴比妥混合物在麻醉的狗身上進行了血管擴張的研究。在股動脈處測定了肢體血流，而同時在頸內(nèi)動脈處觀測了腦血流。測血流用的儀器為電磁流量計。用試驗的物質(zhì)對六只狗進行靜脈內(nèi)給藥，劑量為1mg/kg體重，評價了所測參數(shù)的百分比變化。用一般的治療大腦的血管擴張劑-(+)-阿撲長春蔓胺酸乙酯＊作對照藥。
注＊“阿撲長春胺酯”指阿撲長春胺酸的酯，它亦稱“阿撲長春蔓胺酸酯”在麻醉的狗身上的、靜脈劑量為1mg/kg體重的循環(huán)效應(yīng)(變化%)化合物 頸內(nèi)脈 股動脈血流 血流(+)-阿撲長春胺酸乙酯 +30 +15(對照藥)9-硝基阿撲長春蔓胺酸乙酯 +95 09-硝基阿撲長春蔓胺酸2-羥基乙酯 +45 +10用傳統(tǒng)的方法即在離體的無竺鼠回腸處[Maghue，R.，Pflugers Arch.102，123(1904)]測量了該類化合物的解痙活性，治療解痙性的對照藥為罌粟堿和(+)-阿撲長春胺酸乙酯。
氯代鋇誘發(fā)的天竺鼠回腸攣縮的抑制化合物半數(shù)有效劑量(ED50)罌粟堿(對照藥) 5.4(+)-阿撲長春胺酸乙酯 2.09-硝基阿撲長春蔓胺酸乙酯 1.0
9-硝基阿撲長春蔓胺酸丙酯 0.29-硝基阿撲長春蔓胺酸乙酸基乙酯 0.4在常壓缺氧下，根據(jù)已知的方法，用神志清醒的小鼠研究了抗氧不足的活性。將5只雄小鼠放在一容積為3升、并通以由96%氮和4%的氧組成的氣體混合物的圓柱形玻璃器皿中，測定了從動物投置到死亡的時間間隔，其最大值為15分鐘，和未經(jīng)處理的動物的死亡時間相比，經(jīng)處理的動物的生活時間為它的兩倍，這樣就認為經(jīng)處理的動物受到了保護。用以對動物進行試驗的這些化合物采用腹腔給藥的方式，對十只動物按50mg/kg體重的劑量給藥，給藥30分鐘后再將其放在玻璃瓶中。
常壓缺氧下神志清醒的小鼠腹腔內(nèi)劑量為50mg/kg體重的抗缺氧效應(yīng)化合物 生存時間 保護均值±誤差 % %分對照化合物 6.0±1.04 - -(+)-阿撲長春胺乙酯(對照藥) 6.4±1.58 7 -長春胺(對照藥) 6.1±1.30 2 -9-硝基阿撲長春蔓胺酸乙酯9-硝基阿撲長春蔓胺酸乙酸基乙酯 10.1±3.51 68 3011-硝基阿撲長春胺酸乙酯 11±3.35 83 50也用兩種其它方法研究了抗缺氧活性。
根據(jù)窒息缺氧性試驗[Caillard O.ct al.生命科學(xué)(Life Sci.)16，1607(1975)]，在口服試驗藥前，將動物餓16小時，口服試驗藥后1小時再將其放置在容積為100ml的密封玻璃瓶中，從密閉玻璃瓶到最后呼吸的時間間隔作為記錄的存活時間，當(dāng)此動物生存的時間比對照組的動物存活時間的平均值高30%時，則認為該動物得到了保護。
根據(jù)低壓缺氧試驗[Baumel J.et al.生物協(xié)會會刊(proc.Soc.Biol.)紐約(N.Y.)132，629(1969)]，在動物口服試驗藥前先將動物餓16小時，口服要后1小時再將其放置在一干燥器中試驗，與此同時要將干燥器內(nèi)的氣壓在20秒鐘降到170mm Hg柱，記錄下這個時間點到最后呼吸的時間間隔，即為存活時間，這些動物的生存時間比對照組動物的存活時間長100%時，則認為試驗的動物受到了保護。半數(shù)有效量(ED50)(即有百分之五十，產(chǎn)生予期效果)是由保護動物的百分數(shù)用概率單位分析法來計算的。
化合物 室息缺氧性 低壓缺氧ED50mg/kg口服3-甲基苯基乙妥因(對照藥) ＞80.0 ＞80.0(+)-阿撲長春胺酸乙酯(對照藥) ＞50.0 ＞50.09-硝基阿撲長春蔓酸乙酯·HCL 42.7 ＞50.0用下述方法測定了抗驚厥活性。
用最大的電擊發(fā)作方式[Swinyara E·A·et al.藥理學(xué)試驗理論雜志(J·pharmacol·EXP·ther·)106，319(1959)]，用角膜電極使重22至24g的小鼠休克(0.2mA，0.2秒，207形心休克設(shè)備)。試驗動物下肢的緊張性伸直消除了，則認為試驗動物受到了保護。
根據(jù)可拉佐發(fā)作法[Evcrett，G·M·和Richards，R·K·藥理學(xué)試驗理論雜(J·pharmacol·EXP·Ther·)81，402(1944)]，預(yù)處理后，給小鼠皮下給藥，劑量125mg/kg，戊撐四唑可拉佐。記錄了由于處理而消除的陣攣性抽搐和強直性抽搐。
根據(jù)士的寧發(fā)作法[Kerley，T·L·ct al.藥理學(xué)試驗理論雜志(J·pharmacol·EXP·Ther·)132，360(1961)]，用腹腔內(nèi)劑量2.5mg/kg硝酸士的寧引起強直性抽搐由于處理的效應(yīng)消除了強直性抽搐而該動物仍然活著則認為這樣的動物得到了保護。
用下面方法觀測了神經(jīng)毒副作用。
用肌肉共濟失調(diào)方式(轉(zhuǎn)桿法)[H·Kwibara et al.日本藥理學(xué)雜志27，117(1977)]，經(jīng)訓(xùn)練后，選擇能在轉(zhuǎn)速為12轉(zhuǎn)/分的、直徑為20mm的水平桿上待120秒的動物，當(dāng)動物在規(guī)定時間內(nèi)從旋轉(zhuǎn)的桿上掉下來，這就是所說的肌肉共濟失調(diào)。
測定松馳肌肉活性(牽引試驗)，把重18至22克的雄性小鼠的前腿懸掛于直徑為5mm的水平鐵絲上，由于處理的效應(yīng)，在5秒之內(nèi)它的后腿舉不到它的前腿，則我們認為其肌張力減低。
化合物 抗驚厥效應(yīng) 神經(jīng)毒作用最大電擊 可拉佐 士的寧 轉(zhuǎn)桿 牽引發(fā)作 發(fā)作ED50mg/kg 口服 ED50mg/kg 口服3-甲基苯乙妥因(對照藥) 26.3 24.5 0 78.6 154.39-硝基阿撲長春胺酸乙酯·HCL 25.6 27.6 20＊180mg/kg 無效應(yīng)＊ 口服30毫克/公斤劑量，抑制作用為20%基于上述研究我們可以說，在環(huán)“A”上帶有硝基的取代物對生物的活性的影響十分好。這一點將用這樣的事實來說明，和有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)的比照藥比，其腦血管抗張效應(yīng)明顯增加，更具體地說，這種血管擴作用獨特地出現(xiàn)在腦區(qū)，這種作用在遠側(cè)部的血管觀測不到或很難觀測到，這一點是不同于對照藥物的作用方式的。
除循環(huán)效應(yīng)外，本發(fā)明的化合物具有重要的保護作用，避免了由于大腦缺氧損傷而引起的死亡。這種效應(yīng)可能伴隨著循環(huán)加劇，但它還可能對腦新陳代謝單獨起作用，其意思就是說盡管供氧不足，但腦細胞仍能繼續(xù)它們的功能。本發(fā)明的化合物大大加強了處于危及生命的嚴重缺氧狀態(tài)中的動物的耐受力。
該化合物還有鎮(zhèn)痙作用，表現(xiàn)在腸道無橫紋肌上。其作用遠高于用作對比物質(zhì)的罌粟鹼的作用。這種具有鎮(zhèn)痙性能的化合物一般顯示出具有加快循環(huán)的作用并且也表現(xiàn)出了抗氧不足的活性，它加強了對細胞或細胞膜施加優(yōu)選的藥理學(xué)作用，這一點在病理學(xué)的條件下至關(guān)重要。
本發(fā)明的化合物的抗驚厥性能和效力與用作對照藥物的3-甲基苯乙妥因相似。然而，在給藥劑量為六倍于抗驚厥劑量時，沒有觀測到有神經(jīng)毒付效應(yīng)，這樣，治療(安全指數(shù))(即ED50(神經(jīng)毒)/ED50(抗驚厥)之比率比對照藥的治療比要好。
將通式為(Ⅰ)的活性成份與藥用組合物中慣用的適宜的無毒惰性固體或液體載體和/或添加材料進行混合則可制成藥用組合物，它宜于為非經(jīng)腸的或經(jīng)腸的給藥。作為載體用的材料例如有水.明膠.乳糖、淀粉、粘膠質(zhì)、鎂、硬脂酸鹽、硬脂酸、滑石和如花生油、橄欖油或其類似的這類植物油?？砂堰@種活性成份配制成適宜的藥用組合物，例如固體形式的(例如園形的或非園形的片刻、糖衣劑、囊劑，如硬的明膠囊、丸劑、栓劑或其類似物)或液體形式的(如油液或水液、懸浮液、乳液、糖漿、軟的明膠囊、可注射的油或水液或懸浮液等)。固體載體物質(zhì)的用量可在一個很寬的范圍內(nèi)變化，優(yōu)選的用量范圍在約25mg至1g之間。其藥用組合物可含任選的、慣用的藥用添加劑，例如保護劑、穩(wěn)定劑，潤濕(表面活性)和乳化劑，用作調(diào)節(jié)滲透壓的鹽類、緩沖劑、香化和調(diào)味劑，而且，該組合物也可含任意的其它已知的有治療價值的化合物。把此組合物配制成適合所需要的給藥方式的單位劑量形式為佳。
可用通用的方法來配制該藥用組合物，例如用篩分、混合、碾磨和沖壓或溶解的辦法來將本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)變成為適宜的組合。此組合物可作進一步處理(如消毒)，其方法為醫(yī)藥工業(yè)上一般采用的方法。
用下面的無限制性的實施例來對本發(fā)明作詳細說明。
實施例1制備9-硝基阿撲長春蔓胺于室溫下把含有3.6g(0.01摩爾)(+)-9-硝基阿撲長春蔓胺酸，50ml丙酮、10ml(0.1N)的氫氧化鈉水溶液和1ml(0.011摩爾)的硫酸甲酯的混合物攪拌2小時，加入濃的氫氧化銨水溶液把此混合物的PH調(diào)到7和8之間，減壓下將其濃縮到原來體積的2/3，過濾沉淀的結(jié)晶物，用水充分洗滌、干燥得到需要的化合物3.4g(產(chǎn)率為90%)，熔點160-161℃，[α]D＝+12.5°(C＝0.4，吡啶)。
該化合物的光譜數(shù)據(jù)和文獻中的數(shù)據(jù)相符。
實施例2制備9-硝基阿撲長春胺單鹽酸鹽在2g分子篩(3
，A-ldrich 20，859-2)存在下，冷卻下通入無水氯化氫氣體于200ml溶有3.6g(0.01摩爾)(+)-9-硝基阿撲長春蔓胺酸的無水甲醇溶液中使之飽和，在通入氯化氫氣體的同時，回流反應(yīng)混合物2小時，濾去分子篩并用甲醇洗滌，把溶液與洗滌液合并，蒸發(fā)得到4.1g(產(chǎn)率99%)粗鹽酸鹽，把該粗產(chǎn)品溶在20ml丙酮中，加入20ml乙醚進行沉淀，濾出結(jié)晶，用1∶1的乙醚和丙酮混合物洗滌，干燥得到欲要的化合物3.4g(產(chǎn)率82%)，熔點185-188℃。
實施例3制備11-硝基阿撲長春胺除了用3.6克(0.01摩爾)(+)-11-硝基阿撲長春胺酸作原料外，遵循實施例1介紹的方法，則可制得3.2克(產(chǎn)率85%)欲要的化合物，其熔點為137-139℃，[α]D＝+31.25°(C＝0.4;吡啶)。
該化合物的光譜數(shù)據(jù)和文獻中的數(shù)據(jù)相符。
實施例4制備11-硝基阿撲長春胺除用3.6克(0.01摩爾)(+)-11-硝基阿撲長春蔓酸作原料外，按實施例1介紹的方法則可制得3.9克(產(chǎn)率95%)11-硝基阿撲長春胺-鹽酸鹽，將其溶解在50ml水和50ml鹽酸乙酯所組成的混合物中，用濃氫氧化銨水溶液進行堿化，分離乙酸乙酯層，其水相用乙酸乙酯萃取兩次，每次用乙酸乙酯30ml，合并有機相，用水洗滌三次，每次用水20ml，用無水硫酸鈉干燥有機相，過濾、蒸發(fā)，將蒸殘物與乙醚充分混合，得到3.2克(產(chǎn)率85%)目的化合物，熔點137-139℃。
實施例5制備9-硝基阿撲長春胺酸乙酯鹽酸鹽于冷卻下，在2克分子篩(3
，Aldrich 20，859-2)存在下，在溶有3.6克(0.01摩爾)(+)-硝基阿撲長春胺酸的200ml無水甲醇液中通入無水氯化氫氣體使之飽和，在通入氣體的同時回流此混合物2小時，過濾除去分子篩并用乙醇洗滌，蒸發(fā)乙醇溶液得到蒸發(fā)殘余，這即為鹽酸鹽粗產(chǎn)品，重4.3克(產(chǎn)率99%)，用丙酮來進行結(jié)晶，濾出晶體并用丙酮(5ml)洗滌干燥，制得欲要的化合物3.7克(產(chǎn)率88%)，熔點220-224℃。
分析對C22H26N3O4Cl(分子量431.99)的計算值C61.16;H6.06;N9.72;Cl8.22%;
其測量值為C61.14;H6.60;N9.57;Cl8.11%。
實施例6制備9-硝基阿撲長春胺酸乙酯將含有9.0克(0.023摩爾)(+)-9-硝基阿撲長春胺和0.3克叔丁氧鉀的250ml無水乙醇溶液回流2小時，蒸發(fā)干燥，用由350ml二氯甲烷和100ml水組成的混合物將其溶解和萃取，分層后，得到的二氯甲烷溶液用水洗滌兩次，每次用水100毫升，有機相用無水硫酸鈉進行干燥，過濾、蒸發(fā)，其油狀殘余物用50ml乙醚進行結(jié)晶，其結(jié)晶體呈黃色，濾出晶體并用乙醚洗滌，干燥后得到欲要的化合物8.3克(產(chǎn)率91%)，熔點125-126℃，[α]＝+241.9°(C＝1，氯仿)。
1H-核磁共振譜(CDCL3δppm)Et＝1.02(t)3，1.93(q)2;Eto＝1.39(t)3，4.40(q)2;H-3＝4.11(S)1;H-15＝6.28(S)1;H-10＝7.85(dd)1(J＝8和1HZ);H-11＝7.10(t)1(J＝8HZ);H-12＝7.41(dd)1(J＝8和1HZ);骨架質(zhì)子＝1.3-3.4(m)10。
實施例7制備11-硝基阿撲長春胺乙酯于室溫下，將含7.3克(0.02摩爾)(+)-11-硝基阿撲長春胺酸、100ml丙酮、20ml 1N的氫氧化鈉水溶液和3ml(0.023摩爾)硫酸乙基酯的混合物攪拌3小時，用濃氫氧化銨水溶液將其PH值調(diào)到8，進行減壓濃縮，濾出沉淀的晶體并用水洗滌，干燥得到目的化合物6.8克(產(chǎn)率86%)，熔點166-167℃，[α]D＝+110.98°(C＝0.4，氯仿)。
1H-核磁共振譜(CDCL3δppm)Et＝1.02t(3)，1.93q(2)Eto＝1.41t(3)，4.46q(2);H-3＝4.11s(1);H-15＝6.30 S(1);H-9＝7.41d(1)(J＝8.8HZ);H-10＝7.96dd(1)(J＝8.8和2HZ);H-12＝8.2d(1)(J＝2HZ)，骨架質(zhì)子1.66-3.5m(10)。
實施例8制備11-硝基阿撲長春胺酸乙酯鹽酸鹽將20ml含有4g(0.011摩爾)(+)-阿撲長春胺酸乙酯的氯仿溶液冷卻到-5℃，在此溫度下滴加入16ml溶有4ml發(fā)煙硝酸的冰醋酸溶液，于-5℃至-2℃的溫度下攪拌此混合物30分鐘，將其傾在200g碎冰上，加入20ml氯仿，用濃的氫氧化銨水溶液把此混合物堿化到PH為8，同時要予以攪拌。分出有機層，水相用氯仿萃取2次，每次用氯仿10ml，合并有機相，用水(20ml)進行洗滌，用無水硫酸鈉進行干燥，過濾、蒸發(fā)，把其殘余物(4.3克)溶解在20ml熱乙醇中，將其在冰箱內(nèi)放置2天。濾出沉淀的晶體，用5ml冷乙醇洗滌，得到11-硝基阿撲長春胺酸乙酯1.3克(產(chǎn)率30%)，將其溶解在丙酮溶液中并加入氯化氫乙醇溶液，則可將11-硝基阿撲長春胺酸乙酯轉(zhuǎn)變?yōu)樗柠}酸鹽。
分析對C22H26N3O4Cl(分子量431.99)的計算值C61.16;H6.06;N9.72;Cl8.22%;
測量值C60.98;H6.24;N9.74;Cl8.13%。
實施例911-硝基阿撲長春胺酸乙酯的制備把7.3克(0.02摩爾)(+)-11硝基阿撲長春胺酸和0.12克氫氧化鉀溶解在20ml無水乙醇中，從此溶液中蒸去乙醇，把剩下的黃色晶體狀的鉀鹽懸浮在25ml乙腈中，加入0.18ml乙基碘，回流并同時攪拌3小時，減壓蒸發(fā)除去溶劑，其殘余物用50ml水和50ml乙酸乙酯溶解，把此混合物堿化到PH為8，充分搖動分相后，水相用乙酸乙酯洗滌兩次，每次用20ml乙酸乙酯，將合并的有機溶液洗滌3次，每次用水10ml，在無水硫酸鈉上進行干燥，過濾、蒸發(fā)到無水，其殘余物用10ml乙醚進行結(jié)晶，濾出生成的黃色晶體，用乙醚洗滌，制得6.8克(產(chǎn)率86%)目的化合物，熔點166-167℃，[α]D＝110.98°(c＝0.4，氯仿)實施例10制備11-硝基阿撲長春胺?；葐嘻}酸鹽將3.67克(0.01摩爾)(+)-11-硝基阿撲長春胺酸與10ml亞硫酰(二)氯的混合物回流90分鐘，減壓蒸發(fā)以干燥，在此殘余物中加苯10ml重復(fù)此蒸發(fā)，殘余物用10ml乙醚進行結(jié)晶，濾出得到的晶體并用乙醚洗滌，得到目的化合物4.1克(產(chǎn)率97%)，熔點224-227℃。
實施例1111-硝基阿撲長春胺酸3-二乙基氨基丙酯二鹽酸鹽。
把實施例10中制備的1.6克(0.0038摩爾)?；扰c在10ml氯仿中溶有1.3ml(0.011摩爾)3-二甲基氨基丙醇的氯仿溶液于室溫下一道攪拌，30分鐘后于此混合物中加入10ml氯仿5ml水，進行分相，有機相用水洗滌三次，每次用水5ml，在無水硫酸鈉上干燥，過濾，從濾液中蒸去氯仿得到油狀堿式的目的化合物1.6克(產(chǎn)率93.5%)1H-核磁共振(CDCl3，δ)Et1.03t(3)，1.93q(2);N(CH3)22.22S(6);H-34.13S(1);OCH24.46t(2);H-156.32S(1);H-97.32d(1)(J＝9HZ);H-107.97dd(1)(J＝9和2HZ);H-128.22d(1)(J＝2HZ);骨架質(zhì)子(Skeleton protons)+N-CH2CH21.10-3.44m(14)。
將此油狀堿1.6克溶解在20ml丙酮中，加入鹽酸乙醇溶液把PH調(diào)到4，濾出的沉淀結(jié)晶用丙酮洗滌，得到1.27g(產(chǎn)率64%)目的化合物，其熔點為171-176℃(有分解)。
分析對C25H32N4O4·2HCl(分子量525.35)C57.15;H6.47;N10.65;Cl13.49%;
測量值C57.10;H6.60;N10.62;Cl13.56%實施例12制備11-硝基阿撲長春胺酸芐酯和它的單鹽酸鹽把按10用其酸制備的1.6克(0.0038摩爾)11-硝基阿撲長春胺?；塞}酸鹽溶解在10ml芐醇中，于100℃下攪拌3小時，待冷卻后加水10ml，用濃氫氧化銨水溶液所得溶液的PH值調(diào)到8，該混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次用20ml，把合并的有機液用飽和氯化鈉水溶液洗滌二次，每次用10ml，再用10ml水洗滌二次，于減壓下蒸去溶劑，蒸發(fā)得到的殘余物為堿形式的目的化合物1.66克(產(chǎn)率95.9%)。
1H-核磁共振(CDCl3，δ)Et1.00t(3)，0.91q(2);H-34.10s(1);OCH25.34D(1)和5.50d(1)(Jgem＝12HZ);H-156.35s(1);H-107.95dd(1)(J＝9HZ和2HZ);H-128.22d(1)(J＝2HZ);其它Ar-H7.20-7.50m(6);骨架質(zhì)子1.10-3.40m(10)。
把上述堿溶解在100ml乙醚中，加入鹽酸乙醇溶液把此溶液酸化到PH，濾出沉淀的結(jié)晶，用乙醚洗滌，在乙醇(20ml)中進行重結(jié)晶，得到單鹽酸鹽形式的目的化合物0.99克(產(chǎn)率53%)，熔點為146-150℃。
分析對C27H27N3O4·HCl(分子量493.92)的計算值C65.65;H5.66;N8.50;Cl7.17%;
測量值C65.48;H5.82;N8.54;Cl7.26%。
實施例13制備11-硝基阿撲長春胺酸3-吡啶基甲酯把按實施例10用酸制備的1.6克(0.0038摩爾)11-硝基阿撲長春胺?；塞}酸鹽溶解在20ml氯仿中，于室溫下將其與1.5ml(0.015摩爾)3-吡啶基甲醇一道攪拌3小時，再加入10ml水，用飽和的碳酸鈉水溶液將此溶液堿化到PH值為8，進行分相，將有機溶液用水洗滌三次，每次用水10ml。用無水硫酸鈉干燥，再減壓蒸發(fā)以進行干燥，把此油狀殘余物溶解在熱甲醇(10ml)中并澄清，待冷卻后濾出結(jié)晶物質(zhì)，用冷甲醇洗滌并干燥得到目的化合物1.42克(產(chǎn)率82%)，熔點為136-138℃。
1H-核磁共振(CDCl3，δ)Et1.10t(3);1.92q(2);H-34.15S(1);CH2-O5.38d(1)和5.48d(1)(Jgem＝12HZ);H-156.36S(1);H-97.44d(1)(J＝9HZ);H-107.98dd(1)(J＝9和2HZ);H-128.16d(1)(J＝2HZ);Ar-H(吡啶)8.68dd(1);8.58dd(1)，7.82t(1)，7.33ddd(1);骨架質(zhì)子1.20-3.40m(10)。
分析對C26H26N4O4(分子量458.46)的計算值C68.11;H5.67;N12.21%測量值C68.25;H5.58;N12.08%實施例1411-硝基阿撲長春胺酸2-羥乙基酯的制備于120℃下攪拌含有1.85克(0.049摩爾)(+)-11-硝基阿撲長春胺和0.1克叔丁氧鉀的60ml乙(撐)二醇溶液90分鐘，冷卻后，加入30ml水，濾出沉淀的結(jié)晶物質(zhì)，用水洗滌4次，每次用水25ml，干燥后得到目的化合物1.9g(產(chǎn)率95%)，熔點為227-229℃。
實施例159-硝基阿撲長春胺酸2-羥乙基酯的制備于120℃下把含有1.85g(0.0049摩爾)(+)-9-硝基阿撲長春胺和0.1g叔丁氧鉀的60ml乙(撐)二醇溶液攪拌90分鐘，在減壓下把此混合物蒸發(fā)到它原體積的3/4，其殘余物溶解在50ml乙酸乙酯中，其溶液用水洗滌三次，每次用水20ml，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，殘余物用乙醚進行結(jié)晶，濾出得到的晶體，用乙醚洗滌，得到欲要的產(chǎn)物1.47g(產(chǎn)率74%)，熔點為152-154℃。
1H-核磁共振(CDCl3，δppm)Et1.00t(3);1.90q(2);H-33.92S(1);CH2OCO-4.45m(2);HO-CH2-3.90m(2);H-156.32S(1);Ar-H7.18-8.00m(3)。
實施例169-硝基阿撲長春胺酸2-甲基丙酯和它的單鹽酸鹽的制備把1g(0.0026摩爾)(+)-9-硝基阿撲長春胺和0.01g叔丁氧鉀溶在30ml無水異丁醇中，回流此溶液30分鐘，減壓蒸發(fā)以進行干燥，殘余物溶解在50ml乙酸乙酯中，用水洗滌三次，每次用水20ml，將乙酸乙酯層進行干燥，過濾、蒸發(fā)，其殘余物為所要的堿形式的化合物1.09g(產(chǎn)率99%)1H-核磁共振(CDCl3，δ)Ar-H7.06-8.1m(3);H-156.34S(1);H-34.12S(1);-CH2-O4.20d(2)。
把上述堿性化合物溶解在10ml丙酮中，用鹽酸乙醇溶液將其酸化到PH4，濾出沉淀的黃色晶體，用冷的丙酮洗滌，干燥得到單鹽酸鹽形式的目的化合物0.73g(產(chǎn)率62%)，熔點為222-224℃。
分析對C24H29N3O4·HCl(分子量459.89)的計算值C62.67;H6.30;N9.13;Cl7.70%;
測量值C62.76;H6.80;N9.10;Cl7.87%。
實施例179-硝基阿撲長春胺酸辛酯單鹽酸鹽的制備把1g(0.0026摩爾)(+)-9-硝基阿撲長春胺溶解在10ml辛醇中，于140℃下把此溶液與0.01克叔丁氧鉀一道加熱20小時，減壓蒸發(fā)此混合物以進行干燥，蒸殘物溶解在50ml乙酸乙酯中，用1N的鹽酸溶液萃取三次，每次用20ml，蒸發(fā)此乙酸乙酯溶液以進行干燥，殘余物溶解在10ml丙酮中，加入氯化氫乙醇溶液把此溶液酸化到PH為3，加入10ml二異丙醚后，放入冰箱內(nèi)冷凍過夜，濾出沉淀的晶體，用乙醚洗滌，干燥得到目的化合物0.71g(產(chǎn)率53%)，熔點為168-172℃。
分析對C28H37N3O4·HCl(分子量516.04)的計算值C65.11;H7.36;N8.13;Cl6.86%;
測量值C65.45;H7.82;N8.12;Cl6.90%。
實施例189-硝基阿撲長春胺酸丙酯單鹽酸鹽的制備把1.5g(0.004摩爾)(+)-9-硝基阿撲長春胺和0.1g叔丁氧鉀溶解在150ml無水丙醇中，將此溶液回流10小時后蒸發(fā)干燥，殘留物溶液在60ml乙酸乙酯中，用水萃取三次，每次用水20ml。用無水硫酸鈉將此鹽酸乙酯溶液干燥，再進行減壓蒸發(fā)干燥。把該殘余物(1.5g，即92%)溶解在由2ml丙酮和20ml乙醚組成的混合物中，用鹽酸乙醇液酸化此溶液到PH3，濾出沉淀的晶體，用乙醚洗滌、得到目的化合物1.34g(產(chǎn)率76%)，熔點199-204℃。分析對C23H27N3O4·HCl(分子量446.92)的計算值C61.89;H6.27;N9.41;Cl7.95%;
測量值C62.00;H6.46;N9.40;Cl7.88%。
實施例199-硝基阿撲長春胺酰胺和它的鹽酸鹽的制備在1.84g(0.005摩爾)(+)-9-硝基阿撲長春胺酸中加入5ml亞硫酰(二)氯，于攪拌下回流此混合物，沸騰1小時后，將此溶液蒸發(fā)干燥，其殘余物中加入20ml苯。濾出沉淀的晶體，用苯洗滌3次，每次用苯10ml，干燥得到9-硝基阿撲長春胺?；塞}酸鹽1.6克(產(chǎn)率74%)，熔點238-240℃，將此物質(zhì)一小部一小部分地加到氨氣飽和的100ml乙醚溶液中并同時予以攪拌，用冰冷卻。在0℃下攪拌2小時后再在室溫下攪拌2小時，需要時加入氨的乙醚溶液把混合物的PH維持在8和9之間，濾出制得的晶體，先用乙醚洗滌，再用水洗滌三次，每次用水20ml，得到堿形式的目的產(chǎn)物1.37g(產(chǎn)率75%)，熔點270-274℃。
把該堿懸浮在5ml乙醇中，加入氯化氫的乙醇溶液酸化到PH值為3。加2ml乙醚后，濾出沉淀下來的結(jié)晶，用乙醚洗滌、干燥制得目的化合物1.62g(產(chǎn)率81%)，熔點為256-260℃。
分析對C20H22N4O3·HCl(分子量402.87)的計算值C59.62;H5.75;N13.9;Cl8.79%;
測量值C59.32;H6.00;N14.00;Cl8.65%。
實施例20
9-硝基阿撲長春胺腈和它的鹽酸鹽的制備把3.66g(0.01摩爾)9-硝基阿撲長春胺酰胺溶解在磷酰氯(10ml)中，將此溶液回流并減壓蒸發(fā)干燥，其殘余物溶解在100ml二氯乙烷中，加入1N的氫氧化鈉水溶液把此溶液堿化到PH8，把水層分離出去，其二氯乙烷相用水洗滌三次，每次用水30ml，用無水硫酸鈉對其進行干燥，過濾、蒸發(fā)干燥，該殘余物溶解在15ml熱甲醇中再冷卻，濾出沉淀的結(jié)晶，用冷甲醇洗滌，干燥后制得堿形式的目的化合物2.7克(產(chǎn)率77%)，熔點139-142℃。
1H-核磁共振(CDCl3，δ)Et1.04t(3);1.91q(2);H-34.2S(1);H-156.15S(1);H-107.95dd(1);H-117.29t(1);0.90-3.40m(10)。
骨架 質(zhì)子H-128.35dd(1);
把上述的堿0.35g(0.001摩爾)溶解在5ml丙酮中，加入鹽酸乙醇溶液將其酸化到PH為3。加入2ml乙醚后，濾出沉淀下來的晶體，用乙醚洗滌、干燥制得目的化合物鹽酸鹽0.28g(產(chǎn)率73%)，熔點219-222℃。
分析對C20H20N4O2·HCl(分子量383.86)的計算值C62.42;H5.24;N14.56 Cl9.21%;
測量值C62.56;H5.87;N14.63;Cl9.80%。
實施例2111-硝基阿撲長春胺酸二乙基酰胺的制備把0.42g(0.001摩爾)11-硝基阿撲長春胺?；塞}酸鹽和2ml二乙胺溶解在二氯乙烷中，攪拌此溶液1小時，用水萃取此混合物三次，每次用水20ml，用無水硫酸鈉干燥有機相，過濾、蒸發(fā)干燥，用3ml甲醇和5ml乙醚的混合物對此殘余物進行重結(jié)晶，得到目的化合物0.29g(產(chǎn)率69%)，熔點140-141℃。
分析對C24H30N4O3·HCl(分子量422.51)的計算值C68.22;H7.16;N13.26%;
測量值C68.40;H7.88;N13.30%;
實施例229-硝基阿撲長春胺酰4-甲基胺酰哌啶及其鹽酸鹽的制備于室溫下，在攪拌中的25ml無水苯中含2.11g(0.005摩爾)9-硝基阿撲長春胺?；塞}酸鹽的懸浮液內(nèi)，加入10ml苯中溶有2.4ml(0.04摩爾)4-甲基哌啶的溶液，將此混合物回流1小時，減壓蒸發(fā)進行干燥，加入50ml乙酸乙酯和50ml水對此殘余物進行溶解和萃取，分相后，有機層用水洗滌二次，每次用水30ml。用無水硫酸鈉干燥后，過濾有機液，蒸發(fā)干燥，其殘余物與20ml乙醚混合，濾出沉淀下來的結(jié)晶，用乙醚洗滌制得堿形式的目的化合物1.86g(產(chǎn)率83%)，熔點198-200℃。
把此堿溶解在50ml乙醚中，同時攪拌，加入鹽酸乙醇液將其酸化到PH值3，再于室溫下攪拌2小時。濾出沉淀，用乙醚洗滌，得到鹽酸鹽形式的目的化合物1.69g(產(chǎn)率70%)。熔點216-220℃分析對C26H32N4O3·HCl(分子量485.02)的計算值C64.38;H6.85;N11.55;Cl7.31%測量值C64.47;H7.01;N11.65;Cl7.28%實施例2311-硝基阿撲長春胺酸苯酯的制備將1.0g(0.0027摩爾)11-硝基阿撲長春胺酸與10ml亞硫酰(二)氯組成的混合物回流1小時，于減壓下除去過剩的亞硫酰(二)氯，其殘余物與20ml無水苯混合，減壓下進行重復(fù)蒸餾。重復(fù)該操作，得到的殘余物溶解在10ml無水丙酮中并將其滴加到含0.28g(0.003摩爾)酚、10ml丙酮和6ml 1N的氫氧化鈉水溶液的混合物中并同時予以攪拌，滴加操作的溫度為0℃，將此混合物攪拌2小時，于減壓下蒸發(fā)干燥，殘余物溶解在50ml乙酸乙酯中，用水萃取三次，每次用水20ml。有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾、蒸發(fā)干燥。殘余物中加入20ml石油醚后，濾出沉淀結(jié)晶，用石油醚洗滌，干燥得到目的化合物0.63g(產(chǎn)率52%)，熔點96-98℃。
實施例2411-硝基阿撲長春胺酰肼的制備把含0.48g(0.0013摩爾)11-硝基阿撲長春胺酸和5ml亞硫酰(二)氯的混合物回流1小時，于減壓下除去過量的亞硫酰(二)氯，其殘余物與10ml無水苯混合，于減壓下蒸發(fā)干燥。重復(fù)此操作，制得的剩余物溶解在5ml無水丙酮中，于零度下將其加到在10ml丙酮中溶有7ml水合肼的溶液中。在同樣溫度下把此混合物攪拌1小時，在減壓下蒸發(fā)干燥。殘余物溶解在50ml乙酸乙酯中，用水萃取三次，每次用水30ml。有機相用硫酸鈉干燥，過濾、蒸發(fā)干燥。用己烷進行結(jié)晶，濾出晶體，用己烷洗滌，干燥得到目的化合物0.34g(產(chǎn)率68%)，熔點143-146℃。
實施例259-硝基阿撲長春胺酸炔丙酯鹽酸鹽的制備把0.23g鈉溶解在5ml炔丙醇中，于室溫下、攪拌下在此溶液內(nèi)加入實施例10中制備的酰基氯2.0g(0.0048摩爾)，室溫下攪拌1小時，然后蒸發(fā)，此殘余物溶解在50ml乙酸乙酯中，用水洗滌三次，每次20ml，其有機相用無水硫酸鈉干燥蒸發(fā)得到堿形式的目的化合物1.6g(產(chǎn)率82%)，為油狀殘余物。
將此堿溶解在10ml丙酮中，加入10ml乙醚后，加入鹽酸乙醇溶液將此混合物酸化到PH為4，濾出沉淀的晶體，用1∶1的乙醚和丙酮混合物洗滌，干燥，得到鹽酸鹽形式的目的化合物1.69g(產(chǎn)率75%)，熔點205-208℃。
實施例269-硝基阿撲長春胺酸2′-三氟乙酯鹽酸鹽的制備把實施例10制備的2g(0.0048摩爾)?；热芙庠?0ml三氟乙醇中，于室溫下將其與2ml三乙胺一道攪拌1小時，蒸發(fā)此混合物，其殘余物溶解在50ml乙酸乙酯中，用水洗滌三次，每次用水20ml，有機相用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到的殘余物為堿形式的目的化合物1.55g(產(chǎn)率72%)將此堿溶解在10ml丙酮和50ml乙醚所組成的混合物中，加入鹽酸乙醇溶液將其酸化到PH4，過濾沉淀下來的晶體，用乙醚洗滌，得到鹽酸鹽形式的目的產(chǎn)物1.58g(產(chǎn)率68%)，熔點200-205℃。
實施例27(+)-9-硝基阿撲長春胺酸烯丙酯鹽酸鹽的制備把2g(0.0052摩爾)的(+)-9-硝基阿撲長春胺，0.01g叔丁氧鉀溶解在25ml無水烯丙醇中，將此混合物回流8小時，然后，于減壓下蒸發(fā)干燥，把此殘余物溶解在50ml乙酸乙酯中，用水洗滌三次，每次用水20ml。干燥后，用無水硫酸鈉干燥有機相，于減壓下將此溶液蒸發(fā)干燥，得到油狀蒸殘物，其為堿形式的目的化合物，重1.9g(產(chǎn)率90%)。
將此油狀堿溶解在50ml乙醚中，加入鹽酸乙醇溶液酸化到PH4，過濾沉淀的黃色結(jié)晶物質(zhì)，用乙醚洗滌、干燥，得到鹽酸鹽形式的目的化合物1.6g(產(chǎn)率69%)，熔點193-197℃，[α]20D＝264.97°(c＝0.2，乙醇)。
實施例28
(+)-9-硝基阿撲長春胺酸丙酯4-甲碘化物制備把1.5g(+)-9-硝基阿撲長春胺酸丙酯溶解在10ml丙酮中，在此溶液內(nèi)加入1.2ml甲基碘化物，于室溫下攪拌此混合物2小時，然后于冰箱中放置過夜，過濾沉淀的黃色結(jié)晶，用丙酮洗滌，干燥，得到目的化合物1.32g(產(chǎn)率68%)，熔點190-192℃，[α]20D＝+116.64°(c＝2.0，氯仿)。
實施例299-硝基阿撲長春胺酸環(huán)戊酯鹽酸鹽的制備在由15ml無水苯與5ml環(huán)戊醇組成的混合液中加入0.23g鈉，回流此混合物直至金屬鈉溶解，冷卻至室溫后，于攪拌下在此溶液中分批加入實施例10制備的2.0g(0.0048摩爾)9-硝基阿撲長春胺?；塞}酸鹽，回流此混合物一小時。冷卻后加入50ml乙酸乙酯，用水洗滌三次，每次用水20ml。有機相用無水硫酸鈉干燥后，于減壓下蒸發(fā)干燥，得到的蒸發(fā)殘余物為堿形式的目的化合物，重1.3g，將該堿溶解在50ml乙醚中，加入鹽酸乙醇溶液酸化到PH4，過濾沉淀的黃色結(jié)晶，用乙醚洗滌，干燥，得到鹽酸鹽形式的目的化合物1.06g(產(chǎn)率49%)熔點210-215℃(有分解)。
權(quán)利要求
1.一種制備方法，該方法用于制備通式為(I)、新穎的、外消旋和旋光性的9-或11-硝基阿撲長春蔓胺酸衍生物和它們的鹽及含有這些化合物的醫(yī)藥制品，
通式(I)中R-代表-CO-X基，其中X為-鹵原子，--或代表-CO-OR1基，其中R1為單或多取代或非取代的C1-C10脂族基，C3-C8脂環(huán)基或C6-C14芳烴基，--或代表-CO-NR2R3基，其中R2和R3是相同的或不同的，它們代表氫原子或C1-C8烷基，其中R2和R3可以同相鄰氮原子一起形成一飽和雜環(huán)或再與另一個或另幾個氮原子或其它雜原子形成飽和雜環(huán)，當(dāng)R2為一氫原子時，R3也可代表一氨基--或代表-氰基。所說的制備方法包括a)在有或無無機堿存在下，將通式為(Ⅱ)的外消旋的或旋光性的9-或11硝基阿撲長春蔓胺酸衍生物
(其中M代表一氫原子或-金屬原子或-銨基，或當(dāng)M意及的與金屬原子不同時，則為同類酸的加成鹽)與通式為的化合物(其中Y為一羥基或-酸殘基，R1和通式(I)定義的相同)反應(yīng)，或?qū)⑼ㄊ?Ⅱ)的化合物用鹵化劑處理，和如果需要的話，將這樣得到的通式為(I)的9-或11-硝基阿撲長春蔓胺酸衍生物[其中R代表-CO-X基(其中X代表-鹵原子)]與通式為的親核反應(yīng)劑(其中R1、R2和R2和上面通式(I)定義的相同)反應(yīng)，如果需要的話，將這樣得到的通式為(I)的9-或11-硝基阿撲長春蔓胺酸衍生物[其中R代表-CO-NR2R3基(其中R2和R3都是氫原子)]用脫水劑進行處理，或b)將通式為(Ⅲ)的、外消旋的或有旋光性的硝基阿撲長春蔓胺酸衍生物(R和上面通式(I)定義的相同)或其酸式加成鹽進行硝化，
和如果需要的話，把上面任何一種方法制得的通式為(I)的9-或11-硝基阿撲長春蔓胺酸衍生物[其中R代表-CO-OR1基(R1為C1-C2烷基)]進行酯基轉(zhuǎn)移或酰胺化和/或把上面任何一種方法制得的通式為(I)的9-或11-硝基阿撲長春蔓胺酸衍生物(其中R和上面通式(I)定義的相同)轉(zhuǎn)化為酸式加成鹽和/或為季鹽和/或拆開通式為(I)的外消旋9-或11-硝基阿撲長春蔓胺酸，其中R和上面通式(I)定義的相同。
專利摘要
本發(fā)明介紹了用于制備通式(I)的、新穎的外消旋和旋光性的9-或11-硝基阿撲長春蔓胺酸衍生物及它們的鹽和含有這些化合物的醫(yī)藥制品的方法，式中R代表-CO-X基，X為鹵原子；-CO-OR
文檔編號C07D519/04GK85106416SQ85106416
公開日1987年3月18日 申請日期1985年8月26日
發(fā)明者安德拉斯·維德里斯, 克薩巴·茨安塔, 伊斯特萬·莫爾德瓦, 貝拉·斯蒂福科, 多拉·格羅, 埃岡·卡帕蒂, 貝拉·基斯, 埃瓦·帕勞西, 米克勞斯·里茨 申請人:格德昂·理查德化學(xué)工廠股份公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan