專利名稱:二環(huán)化合物及其制備方法
本發(fā)明涉及二環(huán)化合物，及其制備方法，以及含有該化合物的藥物。
具體地講，本發(fā)明涉及具有下述通式的二環(huán)化合物。
其中R1代表氫、鏈烷?；蚍减；?R2代表氫或烷基;R3代表氫或芳基;R4和R5各代表氫或R4和R5合在一起代表氧基;Y代表-CH2-、-CH2CH2-或-N(R6)-在這里R6表示氫、烷基或芳烷基。以及在R2代表氫時，通式Ⅰ化合物和堿生成可作為藥物的鹽。在Y代表-N(R6)-時，式Ⅰ化合物和酸生成可作為藥物的鹽。
通式Ⅰ的化合物中，至少含有一個不對稱的碳原子。本發(fā)明不僅包括了這些旋光性一致的化合物，而且還包括各種非對映異構(gòu)體的外消旋物和不同的非對映異構(gòu)體外消旋物的混合物。在通式Ⅰ的化合物中，對具有R1-S-C4H2-和R2COO-取代基的不對稱碳原子的構(gòu)型，最好的是(S)型。
本說明書中所用的術(shù)語“烷基”意指一個直鏈或支鏈烷基;其碳原子數(shù)為1～8，最好是1～4(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔-丁基、戎基、己基等等)。術(shù)語“芳基”意指苯基，或帶有一個或更多個選自鹵素、烷基、烷氧基、三氟甲基等等取代基的苯基。芳基的實例是苯基、4-氯苯基、對-甲苯基、4-甲氧基苯基等等。術(shù)語“芳烷基”意指被芳基取代了一個氫原子的烷基，芳烷基的實例是苯甲基、2-苯乙基、3-苯丙基、4-氯苯甲基、4-甲氧基苯甲基等等。術(shù)語“鏈烷?；币庵敢粋€由鏈烷羧酸衍生來的鏈烷酰基;而該鏈烷羧酸含有1～8個碳原子，最好是1～4個碳原子，例如醋酸、丙酸、丁酸、戊酸、新戊酸等等。術(shù)語“芳?；币庵敢粋€由苯甲酸，或帶有一個或多個選自鹵素、烷基、烷氧基、三氟甲基等等取代基的苯甲酸衍生來的芳酰基。苯甲酸如象4-氯苯甲酸、對-苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸等等。術(shù)語“烷氧基”意指一個聯(lián)接著一個氧原子的烷基，烷氧基的實例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等等。術(shù)語“鹵素”意指氟、氯、溴、碘。
在R2代表氫時通式Ⅰ的化合物和堿生成可作為藥物的鹽。這些鹽的實例是堿金屬鹽(比如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(比如鈣鹽和鎂鹽)、銨鹽和與有機堿如二環(huán)己基胺等生成的鹽。在Y代表-N(R6)-時通式Ⅰ的化合物和酸生成可作為藥物的鹽;而酸的實例是無機酸(如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸)和有機酸(如醋酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、甲苯磺酸等)。
本發(fā)明所提供的最好的一類化合物是，其中R1代表氫、R2優(yōu)先代表氫，對于R3，優(yōu)先代表氫，Y優(yōu)先代表-CH2-。
根據(jù)上面所述，很顯然，特別好的通式Ⅰ化合物是其中R1、R2和R3各代表氫，且Y代表-CH2-的化合物。
上面所述通式Ⅰ優(yōu)先選用的化合物主要是八氫-9-基甲基-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕-〔1，2〕-二氮雜
-1-羧酸和八氫-9-基甲基-10-氧基-6H-噠嗪并〔1，2-α〕-〔1，2〕-二氮雜
-1-羧酸另外一些使人感興趣的通式Ⅰ的化合物的實例是9-乙酰硫甲基-八氫-6，10-二氧基-6H-噠嗪并-〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1-羧酸，9-乙酰硫甲基-八氫-10-氧基-6H-噠嗪并-〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1-羧酸。
9-乙酰硫甲基-八氫-6，10-二氧基-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1-羧酸叔丁酯和9-乙酰硫甲基-八氫-10-氧基-6H-噠嗪并-〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1-羧酸叔丁酯。
此外，還有一些使人感興趣的通式Ⅰ的化合物的實例是十氫-10-甲基-6，11-二氧基-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮芳辛-1-羧酸。
10-乙酰硫甲基-十氫-6，11-二氧基-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮芳辛-1-羧酸叔丁酯。
9-乙酰硫甲基-8-芐基-八氫-6，10-二氧基-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2，5〕三氮雜
-1-羧酸。
8-芐基-八氫-9-基甲基-6，10-6H-噠嗪并-〔1，2-α〕〔1，2，5〕三氮雜
-1-羧酸。
9-乙酰硫甲基-8-甲基-八氫-6，10-二氧基-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2，5〕三氮雜
-1-羧酸。
八氫-9-基甲基-8-甲基-6，10-二氧基-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2，5〕三氮雜
-1-羧酸。
9-乙酰硫甲基-8-芐基-八氫-6，10-二氧基-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2，5〕三氮雜
-1-羧酸叔丁酯。
9-乙酰硫甲基-8-甲基-八氫-6，10-二氧基-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2，5〕三氮雜
-1-羧酸叔丁酯和
9-乙酰硫甲基-八氫-6，10-二氧基-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1-羧酸甲酯。
按照本發(fā)明所提供的制備方法，通式Ⅰ的化合物及它們可作為藥物的鹽可按下述進行制備，a)為制備通式Ⅰ化合物;其中R4和R5合在一起代表氧基，可將下述通式Ⅱ化合物和通式Ⅲ化合物進行反應;其中通式Ⅱ中R2、R3、Y具有前面給出的含義。通式Ⅲ中R1具有前面給出的含義。
R1-SH Ⅲ或b)為制備具有通式Ⅰ的化合物;其中R1代表鏈烷酰基或芳?；琑2代表烷基，且Y代表-CH2-、-CH2CH2-、或-N(R6)-;其中R6代表烷基或芳烷基，可用通式Ⅳ化合物和具有通式Ⅴ化合物的堿金屬鹽進行反應;
通式Ⅳ中R3、R4和R5具有前面給出的含義，R20代表烷基，Y1代表-CH2-、-CH2CH2-或-N(R60)-;其中R60代表烷基或芳烷基、且Z代表剩余基團。
R10-SH Ⅴ通式Ⅴ中R10代表鏈烷?；蚍减；?。
或C)為制備具有通式Ⅰ化合物;其中R1代表鏈烷酰基或芳?；?，R2代表烷基，R4和R5合在一起代表氧基，且Y代表-CH2-或-CH2CH2-，可環(huán)化具有通式Ⅵ的化合物;
其中R3、R4和R20具有前面給出的含義，且Y2代表-CH2-或-CH2CH2-。
或d)為制備具有通式Ⅰ的化合物;其中R1代表鏈烷酰基或芳?；?，R2代表烷基，R4和R5合在一起代表氧基，且Y代表-CH2-或-CH2CH2-，可環(huán)化具有通式Ⅶ的化合物;
其中R3、R10、R20和Y2具有前面給出的含義。
或e)為制備具有通式Ⅰ的化合物;其中R1代表鏈烷?；蚍减；?，R2代表烷基，R4和R5合在一起代表氧基，且Y代表-NH-，可環(huán)化具有通式Ⅷ的化合物;
其中R3、R10和R20具有前面給出的含義。Hal代表鹵素。
或f)為制備具有通式Ⅰ的化合物;其中R1代表鏈烷?；蚍减；?，R2代表烷基，且R4和R5各代表氫，可還原通式Ⅰ的化合物;其中R1代表鏈烷?；蚍减；琑2代表烷基，且R4和R5合在一起代表氧基。
或g)為制備具有通式Ⅰ的化合物;其中R1代表鏈烷?；蚍减；?，且Y代表-N(R6)-;其中R6代表烷基或芳烷基，可把通式Ⅰ的化合物;其中R1代表鏈烷?；蚍减；?，且Y代表-NH-，和具有通式Ⅸ的化合物進行反應;
R60-Z Ⅸ其中R60和Z具有前面給出的含義。
或h)為制備具有通式Ⅰ的化合物;其中R1代表氫，可用堿處理具有通式Ⅰ的化合物;而其中R1代表鏈烷酰基或芳?；?br>或i)為制備通式Ⅰ化合物;其中R2代表氫，可用酸或堿處理式Ⅰ化合物;而其中R2代表烷基。
或j)為制備具有通式Ⅰ化合物;其中R1代表鏈烷?；蚍减；?，且Y代表-CH2-，-CH2CH2-或-N(R6)-;其中R6代表烷基或芳烷基，恰當?shù)貙哂型ㄊ舰竦?其中R1代表氫的相應的化合物，進行鏈烷?；蚍减；?br>或k)如果需要的話，分離所獲得的非對映異構(gòu)體的外消旋物的混合物;使之成為非對映異構(gòu)體的外消旋物或旋光化的非對映異構(gòu)體。
和/或l)如果需要的話，拆分得到的外消旋物，使之為旋光對映體。
以及m)如果需要的話，用堿把所獲得的具有通式Ⅰ的化合物，轉(zhuǎn)變成為可作為藥物的鹽;而式Ⅰ中的R2代表氫，用鹽把所獲得的具有通式Ⅰ的化合物轉(zhuǎn)變成可作為藥物鹽;而Ⅰ式中的Y代表-N(R6)-。
根據(jù)實施方法a)，具有通式Ⅱ的化合物和具有通式Ⅲ的化合物的反應，可用已知的方法進行。不論是否存在惰性的有機溶劑，反應都可進行。當使用惰性有機溶劑時，它們可以是脂族烴或芳族烴(如正乙烷、苯、甲苯等等)，鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷等)，脂族醚(如二乙基醚、乙二醇二甲基醚、四氫呋喃、二惡烷等)，酰胺(如二甲基替甲酰胺)，脂族酮(如丙酮、甲乙酮等)等等。優(yōu)先選用的溶劑是鹵代烴，特別是二氯甲烷。反應溫度不嚴格，可約在室溫和反應混合物的回流溫度之間。優(yōu)先選擇在室溫下進行反應。
在實施方法b)中，其剩余基團用Z表示的，具有通式Ⅳ的化合物可作為原料，例如，其中Z可以是鹵素原子如氯原子或溴原子，烷基磺酸基團如甲烷磺酸基或芳基磺酸基如對-甲苯磺酸基。
根據(jù)實施方法b)，具有通式Ⅳ的化合物和具有通式Ⅴ化合物的堿金屬鹽的反應，在惰性有機溶劑中能很方便地進行。這類堿金屬鹽可以是鈉鹽或優(yōu)先選用鉀鹽。在催化劑量的堿金屬碘化物(如碘化鈉、碘化鉀等)存在的情況下，可利于反應的進行。合適地惰性有機溶劑是脂族酮(如丙酮、甲乙酮等)，鹵代烴(如二氯甲烷、三氯甲烷、1，1，1-三氯乙烷等)，脂族酯(如醋酸乙酯、醋酸丁酯等)，酰胺類(如二甲基甲酰胺等)等等。
反應溫度不嚴格要求，例如，反應溫度在約10℃至反應混合物的回流溫度之間，反應都可進行。在反應混合物的回流溫度下進行反應最好。
根據(jù)實施方法c)，通式Ⅵ的化合物的環(huán)化可用已知的方法進行。在優(yōu)先選用的方案中，按已知的方法，用適當?shù)柠u化劑如五鹵化磷(如五氯化磷等)或亞硫酰鹵(如亞硫酰氯等)處理，使具有通式Ⅵ的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳孽；u(如?；?，隨后再自發(fā)地進行環(huán)化，得到所要求的具有通式Ⅰ的化合物。
根據(jù)實施方法d)，具有通式Ⅶ的化合物的環(huán)化可用已知的方法進行。在優(yōu)先選用的方案中，按已知的方法，用一種適宜地鹵化劑如五鹵化磷(如五氯化磷等)或亞硫酰鹵(如亞硫酰氯等)處理，使具有通式Ⅶ的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳孽；u(如?；?，隨后再自發(fā)地進行環(huán)化，得到所需要的通式Ⅰ的化合物。
依據(jù)實施方法e)，具有通式Ⅷ的化合物的環(huán)化在下述條件下很容易進行。例如，在有堿的情況下，如堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉水溶液)，并且存在惰性有機溶劑如脂族烴或芳族烴(如正己烷、苯、甲苯等等)，鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷等)，酯族醚或環(huán)醚(如二乙基醚、乙二醇二甲基醚、四氫呋喃、二惡烷等)，酰胺(如二甲替甲酰胺)，脂族酮(如丙酮、甲乙酮等)等等。盡管這種環(huán)化反應優(yōu)先選用約在室溫下進行，但是，如果需要的話，也可在高溫下進行，例如溫度升到反應混合物的回流溫度。
根據(jù)實施方法f)，用甲硼烷還原具有通式Ⅰ的化合物;其中R1代表鏈烷酰基或芳?；?，R2代表烷基，且R4和R5合在一起代表氧基，還原反應可方便地進行，合適的甲硼烷的絡(luò)合物是甲硼烷/四氫呋喃，甲硼烷/二甲硫，甲硼烷/N，N-二乙苯胺等等。用甲硼烷進行的還原反應，適宜在低溫下進行，且在惰性有機溶劑中進行。例如，在溫度約0℃至20℃之間，用甲硼烷/四氫呋喃的絡(luò)合物，在四氫呋喃惰性有機溶劑中進行還原反應。
根據(jù)實施方法g)，具有通式Ⅰ的化合物;其中R1代表鏈烷?；蚍减；?，且Y代表-NH-，可和具有通式Ⅸ的化合物，用已知的方法，進行反應。反應適宜在惰性有機溶劑存在的情況下進行。如用鹵化烴(如二氯甲烷、氯仿等)，酰胺(如二甲替甲酰胺等)，腈(如乙腈等)等等溶劑。
如果需要的話，反應可以在有機堿存在的情況下進行。例如，三烷基胺(如三乙胺、三乙基異丙胺等等)。吡啶，N，N-二甲基苯胺等，反應溫度是室溫或是高溫，例如在反應混合物的回流溫度下進行反應。
根據(jù)實施方法h)，用堿處理，使具有通式Ⅰ的;其中R1代表鏈烷?；蚍减；幕衔?，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂型ㄊ舰竦?其中R1代表氫的化合物。這種處理可用已知的方法進行。合適的堿是堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉和氫氧化鉀)，以及氫氧化銨。進行處理的溫度可約是室溫或是反應混合物的沸點溫度。優(yōu)先選用室溫。
根據(jù)實施方法i)，用堿進行處理，使具有通式Ⅰ的;其中R2代表烷基的化合物，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂型ㄊ舰竦?其中R2代表氫的化合物，這種處理可用已知的方法進行。當烷基是叔丁基時，用酸處理。合適的堿是堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉和氫氧化鉀)，以及氫氧化銨。處理溫度可約在室溫和反應混合物的沸點溫度之間，優(yōu)先選用在室溫下進行處理。當用酸處理時，特別適宜的酸是無水三氟醋酸，在這種情況下，處理適宜在室溫下進行。
根據(jù)實施方法j)，具有通式Ⅰ的，其中R1代表氫的化合物的鏈烷?；蚍减；?，可用已知的方法進行。例如，在堿和惰性有機溶劑存在的情況下，使具有通式Ⅰ的化合物和適當?shù)乃岬姆磻苌?如?；?進行反應，使之鏈烷?；：线m的堿是有機堿如三烷基胺(如三乙基胺)、吡啶、N，N-二甲基苯胺等等，合適的惰性有機溶劑是鹵代烴(如二氯甲烷，氯仿等)、酰胺(如二甲基甲酰胺等)等等。反應溫度不嚴格，可在室溫和反應混合物的回流溫度之間。
根據(jù)實施方法k)，把非對映異構(gòu)體的混合物分離為非對映異構(gòu)體的外消旋物或旋光純的非對映異構(gòu)體，可用已知的方法進行。例如，采用一種適當?shù)娜軇w系(例如乙酸乙酯/正己烷)進行色層分離(如在硅膠上)。
根據(jù)實施方法l)，把外消旋物拆分為旋光對映體，可以按已知的方法進行。例如，在這種情況，需要用合適的旋光性堿或旋光性酸處理，并分離所得到的旋光性鹽(如用分級結(jié)晶的方法)，并且需要用慣用的方法，從這些鹽中分出旋光性一致的化合物。
根據(jù)實施方法m)，用堿把具有通式Ⅰ的;其中R2代表氫的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬锼璧柠}，且用酸把具有通式Ⅰ的;其中Y代表-N(R6)-的化合物，轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬锼璧柠}，這可以按慣用的方法，用合適的酸或堿進行處理。
在實施方法a)中，作為原料的具有通式Ⅱ的化合物，也是本發(fā)明制備的新的物質(zhì)。
可以制備具有通式Ⅱ的化合物，例如，具有通式Ⅹ的化合物
其中R3和R20具有前面給出的含義，且Bz代表芐基，從此化合物中斷裂出芐氧基羰基，而形成具有通式Ⅺ的化合物。
其中R3和R20具有前面給出的含義，用此化合物(Ⅺ)和具有通式Ⅻ的酐反應
其中Y有前面給出的含義。
就發(fā)生環(huán)化反應而生成了具有通式ⅩⅢ的化合物
其中R3、R20和Y有已給出的含義。
并且如果需要的話，可用酸或堿處理所生成的具有通式Ⅱ的;其中R2代表烷基的化合物，以得到相應的具有通式Ⅱ的;其中R2代表氫的化合物。如果需要的話，也可以酯化這種化合物，以得到相應的具有通式Ⅱ的;其中R2代表烷基的化合物。
從通式Ⅹ的化合物中，斷裂出氧基羰基，可按照已知的方法進行。例如，在催化劑如貴金屬催化劑(如鈀吸附在碳上)存在的情況下，和在惰性溶劑(例如鏈烷醇如甲醇等)中，用氫進行斷裂反應。
所生成的具有通式Ⅺ的化合物再和具有通式Ⅻ的酐進行反應，生成具有通式ⅩⅢ的化合物。這一反應適宜在惰性有機溶劑中，如在鹵代烴或最好是脂族醚或環(huán)醚(如二惡烷)中進行，反應溫度在室溫與反應混合物的回流溫度之間，優(yōu)先選用室溫。
具有通式ⅩⅢ的化合物的環(huán)化反應，可用已知的方法進行。在最佳的反應條件下，按已知的方法，用合適的鹵化劑如五鹵化磷(如五氯化磷等)或亞硫酰鹵(如亞硫酰氯等)，處理具有通式ⅩⅢ的化合物，使之變成相應的酰基鹵(例如?；?，其自發(fā)地進行環(huán)化，以形成具有通式Ⅱ的;其中R2代表烷基的化合物。
如果需要的話，用酸或堿處理上述方法所獲得的具有通式Ⅱ的;其中R2代表烷基的化合物，就可以使它轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂型ㄊ舰虻?其中R2代表氫的化合物?？梢杂靡阎姆椒ㄟM行這種處理。適合的堿是堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉和氫氧化鉀)以及氫氧化銨。處理溫度可約在室溫和反應混合物的沸點溫度之間，室溫更具有優(yōu)越性。
具有通式Ⅱ的;其中R2代表氫的化合物的酯化反應，可用已知的方法進行。例如，用合適地重氮烷烴如重氮甲烷進行處理。
制備上述具有通式ⅩⅢ的化合物;其中R20代表叔·丁基，且Y代表-CH2-或-CH2CH2-，可選擇的另一個方法是，把具有上述通式Ⅺ的;其中R20代表叔·丁基的化合物和2-亞甲基-戊二酸氫酯或-己二酸氫酯進行反應;而其中的酯基為碳原子數(shù)為1～3的烷基，并且用堿處理反應產(chǎn)物。
用已知方法，把具有通式Ⅺ的;其中R20代表叔·丁基的化合物和α-亞甲基-戊二酸氫酯或-己二酸氫酯進行反應，而其中酯基為C1～3的烷基，則前面所提到的半酯就轉(zhuǎn)變?yōu)榉磻苌?，如活化酯，它再和具有通式Ⅺ的化合物反應，該反應適于在惰性有機溶劑(即醚如四氫呋喃等)中，并且溫度在約0℃和室溫之間進行。
用堿處理反應生成物，就生成具有通式ⅩⅢ的化合物;其中R20代表叔丁基，且Y代表-CH2-或-CH2CH2-，可采用上面已敘述的相類似的方法，即用堿處理，使具有通式Ⅱ的;其中R2代表烷基的化合物，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂型ㄊ舰虻?其中R2代表氫的化合物的方法，進行這一處理。
在實施方法b)中，用作原料的具有通式Ⅳ的化合物也是本發(fā)明制得的新的物質(zhì)。
可以制備具有通式Ⅳ的;其中Y代表-CH2-或-CH2CH2-的化合物。例如，用具有上述通式Ⅹ的化合物和具有通式ⅪⅤ的化合物進行反應，而ⅪⅤ式中的Y2、Z和Bz具有已給出的含義，再從生成的具有通式ⅩⅤ的;其中R3、R20、Y2、Z和Bz具有已給出的含義的化合物中，除去芐基和芐氧基羰基，并且對所生成的具有通式ⅩⅥ的酸進行環(huán)化;而其中R3、R20、Y2和Z具有已給出的含義。
并且如果需要的話，再還原所生成的具有通式Ⅳ的化合物;其中R4和R5合在一起代表氧基，且Y1代表-CH2-或-CH2CH2-，就生成相應的，具有通式Ⅳ的;其中R4和R5各代表氫的化合物。
具有通式Ⅹ的化合物和具有通式ⅪⅤ的化合物的反應可用慣用的方法進行，例如，可在一種惰性有機溶劑中(如鹵代烴比如二氯甲烷)，并且在堿(如一種堿金屬碳酸鹽，比如碳酸鈉或堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉)存在下，進行反應，而反應溫度適宜是室溫。
從通式ⅩⅤ的化合物中，除去芐基和芐氧基羰基，可按照通常已知的方法進行。例如，在催化劑如貴金屬催化劑(即鈀吸附在碳上)存在下，用氫反應，或當R2不代表叔丁基時，在冰醋酸中用溴化氫進行反應。
具有通式ⅩⅥ的酸的環(huán)化反應，可用已知的方法進行。在優(yōu)先選用的方案中，按已知的方法，用一種合適的鹵化劑如五鹵化磷(如五氯化磷等)或亞硫酰鹵(如亞硫酰氯等)進行處理，使具有通式ⅩⅥ的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳孽；u(例如?；?，隨后自發(fā)地進行環(huán)化，就生成具有通式Ⅳ的化合物;其中R4和R5合在一起代表氧基，且Y1代表-CH2-或-CH2CH2-。
對具有通式Ⅳ的化合物;其中R4和R5合在一起代表氧基，且Y1代表-CH2-或-CH2CH2-，可用甲硼烷方便地進行還原反應，合適的甲硼烷的絡(luò)合物比如甲硼烷/四氫呋喃、甲硼烷/二甲硫、甲硼烷/N，N-二乙基苯胺或相似的配合物，在惰性有機溶劑中，且在低溫下，用甲硼烷進行這種還原反應是合適的。例如在四氫呋喃中，用甲硼烷/四氫呋喃，反應溫度在大約0℃至20℃之間。
可制備具有通式Ⅳ的;其中Y1代表-N(R6)-的化合物。例如，把上述的通式Ⅺ的化合物和鹵代乙酰鹵反應，就生成具有通式ⅩⅦ的化合物;
其中R3、R20和Hal具有已給出的含義，用此化合物和具有通式ⅩⅧ的化合物反應;
其中Z具有已給出的含義，且X代表氨保護基，在所生成的具有通式ⅪⅩ的;其中R3、R20、X、Z和Hal具有已給出的含義的化合物中，斷裂掉用X表示的氨保護基。
然后環(huán)化所生成的具有通式ⅩⅩ的化合物;
其中R3、R20、Z和Hal具有已給出的含義。把所生成的具有通式ⅩⅪ的化合物;
其中R3、R20和Z具有已給出的含義，和具有通式Ⅸ的化合物進行反應，如果需要的話，把所生成的具有通式Ⅳ的化合物;其中R4和R5合在一起代表氧基，且Y1代表-N(R60)，還原成相應的具有通式Ⅳ的化合物;其中R4和R5各代表氫。
把具有通式Ⅺ的化合物和鹵代乙酰鹵，如氯代乙酰氯、溴代乙酰溴、溴代乙酰氯等進行反應，這可按已知的方法進行。例如，在惰性有機溶劑中，如鹵代烴(如二氯甲烷等)，且在堿如堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉等等)中進行反應，而反應適宜在溫度約為0℃至室溫下進行。
在通式ⅩⅧ的化合物中，用Ⅹ表示的氨保護基，可以是任何慣用的氨保護基。最好是，用堿如用三氟代乙?；幚恚员愠粲芒淼陌北Ｗo基。
具有通式ⅩⅦ的化合物和具有通式ⅩⅧ的化合物的反應，可用已知的方法進行。例如，在一種惰性有機溶劑如鹵代烴(如二氯甲烷等)中，且在堿中，如在堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉等)中進行反應。溫度約在0℃至室溫時，便于反應進行。
斷開在具有通式ⅪⅩ的化合物中，用Ⅹ表示的氨保護基，所用已知的方法決定于保護基的性質(zhì)，以得到具有通式ⅩⅩ的化合物。
在下述條件下，具有通式ⅩⅩ的化合物的環(huán)化反應可很容易的進行，例如在堿中，如在含水的堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉等)中，并且在惰性有機溶劑中，如在脂族烴或芳族烴(如正己烷、苯、甲苯等等)，鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷等等)、脂族醚或環(huán)醚(如二乙基醚、乙二醇二甲基醚、四氫呋喃、二惡烷等)、酰胺(如二甲替甲酰胺等)、酯族酮(如丙酮、甲乙酮等)或相似化合物中進行環(huán)化。盡管這一環(huán)化反應最好在室溫下，但如果需要的話，它也可在高溫下進行，例如可在溫度升到反應混合物的回流溫度下進行。
上面提到的用Ⅹ表示的氨保護基的除去，和環(huán)化反應，如果需要的話，也可按相反的次序進行。例如用堿金屬氫化物如氫化鈉，在惰性有機溶劑如酰胺(如二甲替甲酰胺等)中，在室溫下，對具有通式ⅪⅩ的化合物進行環(huán)化，然后用已知的方法，斷開用Ⅹ表示的保護基。
具有通式ⅩⅪ的化合物和具有通式Ⅸ的化合物的反應，可用已知的方法進行。反應適于在惰性有機溶劑中進行。例如鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿等)、酰胺(如二甲替甲酰胺等)、腈(如乙腈等)或相似化合物。如果需要的話，反應可在一種有機堿中進行，如三烷基胺(如三乙胺、二乙基異丙胺等)。吡啶、N，N-二乙基苯胺等。反應可在約室溫或高溫下進行，例如在反應混合物的回流溫度下進行。
對具有通式Ⅳ的化合物;其中R4和R5合在一起代表氧基，且Y1代表-N(R60)-，其還原反應可用甲硼烷方便地進行。適宜的甲硼烷的絡(luò)合物，如象甲硼烷/四氫呋喃、甲硼烷/二甲硫、甲硼烷/N，N-二乙苯胺或其它類似的絡(luò)合物。用甲硼烷進行的這種還原反應，適宜在一種惰性有機溶劑中，并且在低溫下進行，例如，在四氫呋喃中，溫度在大約在0℃到20℃下，用甲硼烷/四氫呋喃進行還原反應。
按照不同于上面所述的方法，即不同于制備具有通式Ⅳ的;其中Y1代表-N(R60)-的化合物的方法，用于代替具有通式ⅩⅧ的化合物的，可以是一種相應的化合物;其中Z代表羥保護基(如苯氧基)。在該方法后面幾個步驟中，一直保留著羥保護基直到環(huán)化反應完成為止。于是，用已知的方法將它轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基。例如，當羥保護基是苯氧基時，可在貴金屬催化劑如鈀的存在下，用催化氫化作用，使該保護基轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基。所生成的化合物對應于通式ⅩⅪ;但是用Z代表羥基，該化合物再和具有通式Ⅸ的化合物進行反應，如同上面所述，并且用已知的方法把反應產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂型ㄊ舰舻幕衔?其中R4和R5合在一起代表氧基，且Y1代表-N(R60)-;例如，與鏈烷磺酰鹵如甲烷磺酰氯反應。最后，如果需要的話，所得到的具有通式Ⅳ的化合物可被還原，如上面所述，得到相應的;其中R4和R5各代表氫的化合物。
在實施方法c)中，用作原料的具有通式Ⅵ的化合物，也是本發(fā)明制成的一種新的物質(zhì)。
可以制備具有通式Ⅵ的化合物，例如，用具有上述通式ⅩⅢ的;其中Y代表-CH2-或-CH2CH2-的化合物和上述通式Ⅴ的化合物反應，就制得式Ⅵ的化合物。
具有通式ⅩⅢ的;其中Y代表-CH2-或-CH2CH2-的化合物，和具有通式Ⅴ的化合物反應，可用已知的方法進行。不論是否在惰性有機溶劑中，反應都可進行。當使用惰性有機溶劑時，它們是脂族烴或芳族烴(如正己烷、苯、甲苯等)，鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷等)，脂族醚或環(huán)醚(如二乙基醚、乙二醇二甲基醚、四氫呋喃、二惡烷等)，酰胺(如二甲替甲酰胺)，脂族酮(如丙酮、甲基·乙基酮等)或其它相似化合物。優(yōu)先選用的溶劑是鹵代烴，特別是二氯甲烷。反應溫度不嚴格，可在約室溫和反應混合物的回流溫度之間，優(yōu)先選用的方案是在約室溫下進行反應。
在實施方法d)中，用作原料的具有通式Ⅶ的化合物，也是本發(fā)明制成的新的物質(zhì)。
可以制備具有通式Ⅶ的化合物，例如，用上述通式Ⅹ的化合物和具有通式ⅩⅫ的化合物進行反應，就可制得式ⅩⅩⅢ的化合物;
在式ⅩⅫ中，R20，Y2和Bz具有前面給出的含義，再從所生成的具有通式ⅩⅩⅢ的化合物中，除去芐基和芐氧基羰基
在ⅩⅩⅢ式中，R3、R10、R20、Y2和Bz具有已給出的含義。
具有通式Ⅹ的化合物和具有通式ⅩⅫ的化合物的反應可用慣用的方法進行;例如，在惰性有機溶劑中(如鹵代烴比如二氯甲烷)中，并且加入堿(如堿金屬碳酸鹽比如碳酸鈉或堿金屬碳酸氫鹽比如碳酸氫鈉)，反應適宜在室溫下進行。
從具有通式ⅩⅩⅢ的化合物中，除去芐基和芐氧基羰基，可按照通常已知的方法進行;例如，在催化劑如貴金屬催化劑(如鈀吸附在碳上)存在下，用氫，或當R20不代表叔丁基時，在冰醋酸中用溴化氫進行反應。
在實施方法e)中，作為原料的具有通式Ⅷ的化合物，也是本發(fā)明制成的一種新的物質(zhì)。
可以制備具有通式Ⅷ的化合物，例如，用上述通式ⅩⅦ的化合物和具有通式ⅩⅩⅣ的化合物反應，
其中R10和Ⅹ具有已給出的含義，然后，在生成的具有通式ⅩⅩⅤ的化合物中，斷開由Ⅹ表示的保護基，
其中R3、R10、R20、X和Hal具有已給出的含義。
具有通式ⅩⅦ的化合物和具有通式ⅩⅩⅣ的化合物的反應，可用已知的方法進行。例如，在惰性有機溶劑中，如鹵代烴(如二氯甲烷等)，并且加入堿，如堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉等)，反應溫度適宜約從0℃至室溫溫度。
在通式ⅩⅩⅤ的化合物中，斷開用Ⅹ表示的保護基，所用的已知方法決定于保護基的性質(zhì)。
在實施方法a)、b)和g)中，作為原料的具有通式Ⅲ、Ⅴ和Ⅸ的化合物，是已知化合物。
上面所述的，在原料的制備中，所使用的具有通式Ⅹ、Ⅻ、ⅩⅣ、ⅩⅧ、ⅩⅫ和ⅩⅩⅣ的化合物，是已知化合物，或類似于已知化合物，而這種相類似的化合物可用制備已知化合物的類似方法制得。
通式Ⅰ的化合物及其上述的適用于制藥的鹽類，都可用作抗高血壓的藥劑。由于它們能抑制血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE);而這種ACE會促使血管緊張肽Ⅰ轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張肽Ⅱ，因此上述化合物及其藥用鹽類，對減輕或緩和與血管緊張肽有關(guān)的高血壓癥是有用的。
在玻璃試管內(nèi)，上述化合物抑制血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶的活性，可用下述試驗進行測定。
所采用的測定方法是以Cushman和Cheung的方法(Biochem pharmacol 20，1637-1648)為基礎(chǔ)，并結(jié)合Hayakari等人提出的修改方法(Anal Biochem.，84，361-369)。在有或沒有不同濃度的試驗物存在時，在37℃溫度下，把作用物(馬尿酰(基)-組氨酰(基)-亮氨酸，2mM)與血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)一起保溫，放在含有氯化鈉(300mM)的磷酸鉀緩沖液中(PH＝8.3;100mM)24分鐘，該溶液的總體積為500微升。(如果試驗物是酯，則在進行上述試驗以前，應先用豬肝酯酶裂解該試驗物)。然后在0℃溫度下，在上述溶液中，加入3毫升磷酸鉀緩沖液(PH為8.3;200mM)，反應就終止了，再加入已溶于1.5毫升二惡烷的2，4，6-三氯-S-三嗪(3%)，并攪拌該溶液混合物直到黃色發(fā)色團完全顯色為止。然后將試樣進行離心分離，以便除掉任何已經(jīng)生成的沉淀物。對由2，4，6-三氯-S-三嗪和游離馬尿酸反應生成的黃色發(fā)色團，可用分光光度法，在382納米波長處，進行測定。IC50值被定義為在上述條件下，能使血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶裂解馬尿酰(基)-組氨酰(基)-亮氨酸減少50%時，試驗物存在的濃度。
在上述試驗中，用通式Ⅰ中有代表性的化合物作試驗物時，其所得到的結(jié)果列表如下表化合物 IC50(nM)A 4.0B 2.6C 19D 50化合物A＝八氫-9(S)-巰甲基-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸。
化合物B＝八氫-9(S)-巰甲基-10-氧基-6H-噠嗪并-〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸。
化合物C＝十氫-10(R，S)-巰甲基-6，11-二氧基-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮芳辛-1(S)-羧酸。
化合物D＝八氫-9-巰甲基-8-甲基-6，10-二氧基-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2，5〕三氮雜
-1(S)-羧酸(非對映異構(gòu)體1)。
式Ⅰ的化合物及其上述的藥用鹽類可以成藥的形式用作藥物，它們與共存的藥物載體材料結(jié)合在一起，這種載體材料可以是適宜于腸通使用的(口服)，或非腸道使用的有機載體材料或無機載體材料。這類載體材料的實例有水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂滑石粉、菜籽油、聚(亞烷基)二醇、凡士林等。成藥可以是固體形式的(例如制成小藥片、糖衣藥丸、栓劑或膠囊)，或可以是液體形式的(例如制成溶液、懸浮液或乳狀液的藥劑)。
制藥必需采用標準的制藥操作，例如消毒滅菌，和/或可以加入一些輔助劑，例如在制作成藥時，加入防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑，加入用于改變滲透壓的鹽類或緩沖劑，成藥中也可以含有其他的在治療上有用的物質(zhì)。
對于成年人，可以使用的式Ⅰ化合物及其上述的藥用鹽類的日劑量為每公斤體重的用量大約是0.1mg到100mg，最好是約1mg到50mg。每日使用的劑量可以是一次服用量或分次服用，應該知道，上述的用量范圍只是作為實例給出的，用量的范圍可以上下變動，這取決于某些因素，如所使用的是某一特定的化合物或鹽，給藥的要求，病情嚴重程度，和病人的條件，這都由看護的醫(yī)生來決定。
說明本發(fā)明的一些實例如下實例1在20ml二氯甲烷中，加入2.0克(6.8mmol)八氫-9-亞甲基-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸叔丁酯和1.0毫升(14mmol)硫羥乙酸，并在室溫下，攪拌20小時，蒸發(fā)后，用色譜分離法，在硅膠柱上，利用乙酸乙酯/正己烷作洗脫劑，分離渣油。首先得到1.3克(52%)9(S)-乙酰硫甲基-八氫-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸叔丁酯，其熔點為95～96℃(來自乙醚/正己烷)，是白色固體，最后得到1.16克(46%)9(R)-乙酰硫甲基-八氫-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸叔丁酯，其為白色非結(jié)晶形固體。
用作原料的八氫-9-亞甲基-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸叔丁酯的制備方法如下將10克(0.0313mol)1-芐氧羰基-S-哌嗪酸叔丁酯溶于100毫升甲醇中，在室溫下，和常壓下，用5%鈀/碳作催化劑，進行氫化反應。然后用過濾方法除去催化劑，并把濾液蒸發(fā)至干。將得到的哌嗪酸叔丁酯粗產(chǎn)品溶于100毫升二惡烷中，使溶液冷卻到0℃，加入3.94克(0.0313mol)α-亞甲基-戊二酸酐(溶于100毫升二惡烷中)。在20℃溫度下，攪拌上述混合物18小時，蒸發(fā)以除去溶劑。將殘渣分配在甲基叔丁醚和飽和的碳酸氫鈉溶液二相之間，用鹽酸酸化水相，并用二氯甲烷提取，就得到8.34克(85%)3(S)-叔丁氧基羰基-六氫-α-亞甲基-S-氧-1-噠嗪戊酸。其熔點為96℃-99℃，是白色結(jié)晶。將5.0克(16mmol)上述酸溶于350毫升四氫呋喃中，使溶液冷卻到0℃，加入3.75克(18mmol)五氯化磷，在0℃溫度下，攪拌該混合物1小時，然后在20℃溫度下，攪拌18小時。蒸發(fā)以除掉溶劑，然后殘渣分配在乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉溶液之間，蒸發(fā)有機相，用色譜分離法，在硅膠柱上，用乙酸乙酯/正己烷作洗脫劑，分離殘渣。得到3.7克(79%)八氫-9-亞甲基-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸叔丁酯，其熔點105°-106℃(己烷)，是白色固體。
實例2把370毫克(1mmol)9(S)-乙酰硫甲基-八氫-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸叔丁酯溶于5毫升四氫呋喃中，在0℃溫度下，用2毫升0.5M甲硼烷/四氫呋喃處理上述溶液。在0℃溫度下，攪拌該混合物1小時，再在20℃溫度下，繼續(xù)攪拌3小時，然后用二氯甲烷稀釋。細心地加入15毫升稀鹽酸，并在0℃溫度下，攪拌上述混合物0.5小時。用碳酸鈉調(diào)節(jié)混合物的PH為8，然后進行相分離，蒸發(fā)有機相，用色譜分離法，在硅膠柱上，以乙酸乙酯/正己烷作洗脫液，分離殘余物。就得到150毫克(42%)9(S)-乙酰硫甲基-八氫-10-氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸叔丁酯，是無色油狀物。
實例3采用在實例2中所陳述的類似方法，可以從370毫克(1mmol)9(R)-乙酰硫甲基-八氫-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸叔丁酯中，制得200毫克(56%)9(R)-乙酰硫甲基-八氫-10-氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸叔丁酯，是無色油狀物。
實例4溶解300毫克(0.81mmol)9(S)-乙酰硫甲基-八氫-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕-二氮雜
-1(S)-羧酸叔丁酯于3毫升三氟代乙酸中，在20℃溫度下，將溶液放置1.5小時。蒸發(fā)以后，可得到230毫克(90%)9(S)-乙酰硫甲基-八氫-6，10-二氧-6H-噠嗪并-〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸，其熔點為133°-135℃(乙酸乙酯/正己烷)，是白色固體。
實例5采用在實例4中所描述的類似方法，可以從300毫克(0.81mmol)9(R)-乙酰硫甲基-八氫-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕-二氮雜
-1(S)-羧酸叔丁酯中，制得235毫克9(R)-乙酰硫甲基-八氫-6，10-二氧-6H-噠嗪并-〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸，是白色的非結(jié)晶形固體。
實例6采用在實例4中所描述的類似方法，可以從130毫克9(S)-乙酰硫甲基-八氫-10-氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸叔丁酯中，制得105毫克9(S)-乙酰硫甲基-八氫-10-氧-6H-噠嗪并-〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸，是白色的泡沫膠。
實例7采用在實例4中所描述的類似方法，可以從180毫克9(R)-乙酰硫甲基-八氫-10-氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸叔丁酯中，制得150毫克9(R)-乙酰硫甲基-八氫-10-氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸，是無色膠。
實例8將160毫克(0.51mmol)9(S)-乙酰硫甲基-八氫-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸溶解在1.6毫升水中，而該水中含有1.6毫升濃氫氧化銨，將該混合物在20℃溫度下放置1小時。然后用鹽酸調(diào)節(jié)混合物的PH為1，并用二氯甲烷進行萃取。蒸發(fā)二氯甲烷萃取液，再用正己烷研制殘渣，可得到116毫克八氫-9(S)-巰甲基-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸，是非晶形固體。
實例9用在實例8中所描述的類似方法，從210毫克9(R)-乙酰硫甲基-八氫-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸中，可制得75毫克的八氫-9(R)-巰甲基-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸，是非晶形固體。
實例10用在實例8中所描述的類似方法，從110毫克9-(S)-乙酰硫甲基-八氫-10-氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸中，可制得75毫克八氫-9(S)-巰甲基-10-氧-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸，其為非晶形固體。
實例11用在實例8中所描述的類似方法，從165毫克9(R)-乙酰硫甲基-八氫-10-氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸中，可制得100毫克的八氫-9(R)-巰甲基-10-氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸，其為非晶形固體。
實例12用在實例1中所描述的類似方法，從0.36克十氫-10-亞甲基-6，11-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕-二氮芳辛(S)-羧酸叔丁酯中，可制得0.21克的10(R，S)-乙酰硫甲基-十氫-6，11-二氧-6H-噠嗪并-〔1，2-α〕〔1，2〕-二氮芳辛-1(S)-羰酸叔丁酯，為白色固體，其熔點為105°-108℃(甲基叔丁基醚)。
用作原料的十氫-10-亞甲基-6，11-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮芳辛-1(S)-羧酸叔丁酯的制備方法如下溶解1.86克2-亞甲基己二酸乙氫酯(1-ethyl hydrogen 2-methylene-hexanedioate)于25毫升無水四氫呋喃中，并使溶液冷卻到-10℃，在不斷攪拌的情況下，加入1.01克三乙胺和1.37克氯甲酸異丁酯。在-10℃溫度下，攪拌上述混合物15分鐘，然后加入含1.86克
嗪酸叔丁酯的溶液(該化合物溶于25毫升無水四氫呋喃中)。在-10℃溫度下，攪拌混合物30分鐘，然后在室溫下繼續(xù)攪拌16小時。蒸發(fā)除掉溶劑，殘余物分配在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機相，和用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌有機相，然后蒸發(fā)掉有機相，可得到1.99克1-〔5-(乙氧羰基)-5-己烯?！?六氫-3(S)-噠嗪羧酸叔丁酯，其熔點為63°-65℃(乙酸乙酯/正己烷)，是白色固體。
溶解8.2克1-〔5-(乙氧基羰基)-5-己烯?！?六氫-3-(S)-噠嗪羧酸叔丁酯于25毫升乙醇中，并加入23.7毫升1N氫氧化鈉水溶液，進行處理16小時。用30毫升水稀釋上述溶液，然后蒸發(fā)溶液以使溶液的體積減少到80毫升。用乙醚洗滌該溶液，并用2N鹽酸(水)溶液調(diào)節(jié)該水溶液的PH到3。再用二氯甲烷萃取上述水溶液，蒸發(fā)有機相，用色譜分離法，在硅膠柱上，以二氯甲烷/甲醇(9∶1)作洗脫液，分離殘余物?？芍频?.62克1-〔5-(羧基)-5-己烯?！?六氫-3(S)-噠嗪羧酸叔丁酯，其熔點為86°-88℃(正己烷)，是白色固體。
溶解0.56克1-〔5-(羧基)-5-己烯?！?六氫-3-(S)-噠嗪羧酸叔丁酯于12毫升二氯甲烷中，并加入0.31克亞硫酰氯，在室溫下，在慢速氮氣流中，攪拌上述溶液20小時，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌該溶液，然后溶液進行蒸發(fā)。再用色譜分離法，在硅膠柱上，以乙醚作洗脫液，分離殘留物，就可制得0.21克十氫-10-亞甲基-6，11-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮芳辛-1(S)-羧酸叔丁酯，其熔點為108°-110℃(乙醚〕。
實例13在室溫下，用2毫升三氟乙酸處理0.19克10(R，S)-乙酰硫甲基-十氫-6，11-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮芳辛-1(S)-羧酸叔丁酯2小時。蒸發(fā)該混合物，然后將殘渣溶解在甲苯中，并進行蒸發(fā)。再重復這一操作二次。在氮氣中，在室溫下，把殘渣溶于1.5毫升濃氨水和1.5毫升水中，并進行攪拌1.5小時，使溶液冷卻到0℃，用濃鹽酸調(diào)節(jié)PH到1。然后溶液用氯化鈉進行飽和，并用二氯甲烷萃取溶液。蒸發(fā)有機相，就得到75毫克十氫-10(R，S)-巰甲基-6，11-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮芳辛-1(S)-羧酸，其為白色的非晶形固體。
實例14溶解720毫克(1.5mmol)8-芐基-八氫-9-甲磺酰氧甲基-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2，5〕-三氮雜
-1(S)-羧酸叔丁酯(非對映異構(gòu)體1)于20毫升丁酮中，并加入340毫克(2mmol)硫羥乙酸鉀。上述混合物回流加熱8小時，然后蒸發(fā)至干。殘渣分配在乙酸乙酯和水之間。用碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉溶液連續(xù)地洗滌有機相，并用無水硫酸鈉干燥有機相，然后蒸發(fā)有機相，用色譜分離法，在硅膠柱上，以乙酸乙酯/正己烷作洗脫液，分離殘余物。可制得400毫克9-乙酰硫甲基-8-芐基-八氫-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-a〕〔1，2，5〕三氮雜
-1(S)-羧酸叔丁酯(非對映異構(gòu)體1)，其熔點為156°-158℃(乙酸乙酯/正己烷)，是黃色結(jié)晶。
用作原料的8-芐基-八氫-9-甲磺酰氧甲基-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-a〕〔1，2，5〕三氮雜
-1(S)-羧酸叔丁酯(非對映異構(gòu)體1)的制備方法如下溶解20克(0.062mol)1-芐氧羰基-S-哌嗪酸叔丁酯于400毫升乙醇中，在常壓下，用2克5%鈀/碳作催化劑，對上述溶液進行氫化5小時。過濾除去催化劑，并蒸發(fā)濾液。殘渣溶解于50毫升氯甲烷和75毫升碳酸氫鈉水溶液的混合物中，并進行攪拌，在0℃溫度下，用15分鐘時間，加入5.16毫升溴乙酰氯(溶于150毫升二氯甲烷中)溶液。再攪拌混合物45分鐘，然后進行分層。有機相用無水硫酸鈉進行干燥，并蒸發(fā)之。用色譜分離法，在硅膠柱上，以乙酸乙酯/正己烷作洗脫液，分離殘余物?？芍频?.9克1-溴乙酰-六氫-3(S)-噠嗪羧酸叔丁酯，其熔點為99°-101℃(乙酸乙酯/正己烷)，是白色固體。
溶解13.9克(0.048mol)N-三氟乙酰-0-芐基-D，LL-絲氨酸于150毫升二氯甲烷中，使溶液冷卻到-20℃。在該溫度下，在上述溶液中加入9.96克(0.048mol)五氯化磷，溫度回升到室溫，然后在室溫下，攪拌溶液30分鐘。蒸發(fā)以后，就可得到一含油渣，把它溶于150毫升二氯甲烷中。在0℃溫度下，在不斷攪拌的情況下，將該溶液在1小時內(nèi)加入到下述混合物中，而該混合物包括9.8克1-溴乙?；?六氫-3(S)-噠嗪羧酸叔丁酯，100毫升二氯甲烷和100毫升碳酸氫鈉水溶液。在室溫下，攪拌上述混合溶液17小時，并進行分層。有機相用無水硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)之。用色譜分離法，在硅膠柱上，以乙酸乙酯/正己烷作洗脫液，分離殘余物。就可制得12.5克1-溴乙?；?2-/〔3-芐氧基-2(R，S)-三氟乙酰氨基〕丙?；?-噠嗪-3(S)-羧酸叔丁酯，其為黃色油狀物。
將上述油狀物溶于650毫升無水二甲基甲酰胺中，并在溶液中加入980毫克氫化鈉。在2小時后，在20℃溫度下，將上述溶液倒入1.6升冰水中，然后用二氯甲烷萃取溶液，蒸發(fā)有機萃取液，用色譜分離法，在硅膠柱上，以乙酸乙酯/正己烷作洗脫液，分離殘余物。可制得二種非對映異構(gòu)體的9-芐氧甲基-八氫-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-a〕〔1，2，5〕三氮雜
-1(S)-羧酸叔丁酯，其中非對映異構(gòu)體1的產(chǎn)量為3.1克，非對映異構(gòu)體2為1.05克，均為淡黃色膠。
溶解500毫克上述非對映異構(gòu)體1于10毫升含有幾滴醋酸的甲醇中，在常壓下，該溶液用50毫克5%鈀/碳作催化劑，進行氫化反應17小時。過濾除去催化劑，并蒸發(fā)濾液，可得到440毫克八氫-9-羥甲基-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-a〕〔1，2，5〕三氮雜
-1(S)-羧酸叔丁酯(非對映異構(gòu)體1)，為無色膠狀物。
把0.41毫升芐基溴溶解在20毫升含有1毫升二乙基異丙胺的乙腈中，隨后在20℃溫度下，將上面制得的無色膠與該溶液反應24小時。蒸發(fā)以后，用色譜分離法，在硅膠柱上，以乙酸乙酯/正己烷作洗脫劑，分離殘余物，就得到400毫克8-芐基-八氫-9-羥甲基-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-a〕〔1，2，5〕三氮雜
-1(S)-羧酸叔丁酯(非對映異構(gòu)體1)，其熔點133°-135℃(乙酸乙酯/正己烷)，為白色固體。
溶解8-芐基-八氫-9-羥甲基-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-a〕〔1，2，5〕三氮雜
-1(S)-羧酸叔丁酯(非對映異構(gòu)體1)于10毫升二氯甲烷中，并在20℃溫度下，該溶液與0.2毫升三乙胺發(fā)生反應，然后再與0.09毫升甲基磺酰氯反應。在室溫下，攪拌混合物2小時，然后用水洗滌混合物，并用無水硫酸鈉進行干燥，蒸發(fā)混合物，就得到230毫克8-芐基-八氫-9-甲基磺酰氧甲基-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-a〕〔1，2，5〕三氮雜
-1(S)-羧酸叔丁酯(非對映異構(gòu)體1)，其熔點55°-57℃(乙醚/正己烷)，為白色固體。
實例15在20℃溫度下，將110毫克9-乙酰硫甲基-8-芐基-八氫-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-a〕〔1，2，5〕三氮雜
-1(S)-羧酸叔丁酯(非對映異構(gòu)體1)，與0.5毫升溶于乙酸中的45%溴化氫溶液發(fā)生反應30分鐘。然后在上述溶液中加入無水乙醚，并過濾掉沉淀物。就可得到60毫克非晶形的9-乙酰硫甲基-8-芐基八氫-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-a〕〔1，2，5〕三氮雜
-1(S)-羧酸(非對映異構(gòu)體)。
實例16用在實例8中所描述的類似方法，以60毫克9-乙酰硫甲基-8-芐基-八氫-6，10-噠嗪并〔1，2-a〕〔1，2，5〕三氮雜
氫溴化物作原料，反應生成物經(jīng)色譜分離后;色譜分離在硅膠柱上進行，用2%的醋酸/乙醚溶液作洗脫劑，這樣就可得到20毫克8-芐基-八氫-9-甲基-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-a〕〔1，2，5〕三氮雜-1(S)-羧酸(非對映異構(gòu)體1)，其熔點85℃(分解了;用二乙基醚/正己烷)，為白色固體。
實例17用在實例14中所描述的類似方法，以8-甲基-八氫-9-甲磺酰氧甲基-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2，5〕三氮雜
-1(S)-羧酸叔丁酯作原料，可得到二種非對映異構(gòu)體(即非對映異構(gòu)體1，和非對映異構(gòu)體2)的9-乙酰硫甲基-8-甲基-八氫-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2，5〕三氮雜
-1(S)-羧酸叔丁酯，其為膠狀物。
有關(guān)用作原料的8-甲基-八氫-9-甲磺酰氧甲基-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2，5〕三氮雜
-1(S)-羧酸叔丁酯膠狀物的制備方法，可采用在例14中所描述的其中有關(guān)原料制備的類似方法。
實例18用在實例15中所描述的類似方法，以110毫克9-乙酰硫甲基-8-甲基-八氫-6，10-二氧-6H-噠嗪并-〔1，2-α〕〔1，2，5〕三氮雜
-1(S)-羧酸叔丁酯(非對映異構(gòu)體1)為原料，可得到100毫克9-乙酰硫甲基-8-甲基-八氫-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2，5〕三氮雜
-1(S)-羧酸(非對映異構(gòu)體1)，其為非晶形固體。
實例19用在例15中所描述的類似方法，以80毫克9-乙酰硫甲基-8-甲基-八氫-6，10-二氧-6H-噠嗪并-〔1，2-α〕〔1，2，5〕三氮雜
-1(S)-羧酸叔丁酯(非對映異構(gòu)體2)作原料，可制得50毫克9-乙酰硫甲基-8-甲基-八氫-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2，5〕-三氮雜 -1(S)-羧酸(非對映異構(gòu)體2)，其為非晶形固體。
實例20用在例8中所描述的類似方法，以50毫克9-乙酰硫甲基-8-甲基-八氫-6，10-二氧-6H-噠嗪并-〔1，2-α〕〔1，2，5〕三氮雜
-1(S)-羧酸(非對映異構(gòu)體1)作原料，可制得10毫克八氫-9-甲基-8-甲基-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2，5〕三氮雜
-1(S)-羧酸(非對映異構(gòu)體1)，其為白色凍干物。
實例21用在例8中所描述的類似方法，以50毫克9-乙酰硫甲基-8-甲基-八氫-6，10-二氧-6H-噠嗪并-〔1，2-a〕〔1，2，5〕三氮雜
-1(S)-羧酸(非對映異構(gòu)體2)作原料，可制得10毫克八氫-9-甲基-8-甲基-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-a〕〔1，2，5〕三氮雜
-1(S)-羧酸(非對映異構(gòu)體2)，其為白色凍干物。
實例22用在例1中所述的類似方法，以2.02克八氫-9-亞甲基-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸甲酯作原料，就可制得1.17克9(S)-乙酰硫甲基八氫-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕-二氮雜
-1(S)-羧酸甲酯，其熔點127°-129℃(乙醚/正己烷)，為白色結(jié)晶，以及制得1.2克9(R)-乙酰硫甲基-八氫-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸甲酯，其為無色膠狀物。
用作原料的八氫-9-亞甲基-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸甲酯的制備方法如下在20℃溫度下，將用例1中所述的方法制得的，10克八氫-9-亞甲基-6，10-二氧-6H-噠嗪并-〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸叔丁酯，與40毫升三氟乙酸一起攪拌3小時，蒸發(fā)上述混合物，將得到的油狀物用乙醚進行處理就制得7.6克八氫-9-亞甲基-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕-二氮雜
-(S)-羧酸，其熔點169°-172℃，為白色固體。
把7.6克八氫-9-亞甲基-6，10-二氧-6H-噠嗪并-〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸懸浮在200毫升乙酸乙酯中，在0℃溫度下，在不斷地攪拌的情況下，在懸浮液中加入100毫升重氮甲烷-醚溶液。30分鐘以后，逐滴加入醋酸，以便破壞掉懸浮液中過量的重氮甲烷。該混合物用碳酸氫鈉水溶液進行洗滌，并用硫酸鈉干燥之，蒸發(fā)混合物，就可得到5.17克八氫-9-亞甲基-6，10-二氧-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1(S)-羧酸甲酯，其熔點73°-75℃(正己烷)，為白色固體。
含有本發(fā)明所提供的化合物的藥劑，其制備方法舉例說明如下實例A可以用通用的方法生產(chǎn)含有下列成分的片劑成分 在每一片劑中含量化學式Ⅰ的化合物 10.0毫克乳糖 125.0毫克玉米淀粉 75.0毫克滑石粉 4.0毫克硬脂酸鎂 1.0毫克總重量 215.0毫克實例B可以采用通用的方法，生產(chǎn)含有下列成分的膠囊藥丸成分 在每一膠囊丸中含量化學式Ⅰ的化合物 25.0毫克乳糖 150.0毫克玉米淀粉 20.0毫克滑石粉 5.0毫克膠囊藥丸總重量 200.0毫克
權(quán)利要求
1.一種具有下述通式I所示的化合物的制備方法其特征在于
其中R1代表氫，鏈烷?；蚍减；?；R2代表氫或烷基；R3代表氫或芳基；R4和R5各代表氫或R4和R5合在一起代表氧基；Y代表-CH2-,-CH2CH2-或-NCR6-；在這里R6表示氫，烷基或芳烷基，以及在R2代表氫時，上述化合物和堿生成可作為藥物的鹽和在Y代表-N(R6)一時，上述化合物和酸生成可作為藥物的鹽的制備方法，而該制備方法包括下述內(nèi)容a)為制備通式I的，其中R4和R5一起代表氧基的化合物，把下述通式Ⅱ化合物和通式Ⅲ的化合物進行反應；其中通式Ⅱ中R2R3，Y具有上述已給出的含義，通式Ⅲ中R1具有前面已給出的含義，
或b)為制備具有通式I的化合物；其中R1代表鏈烷?；蚍减；琑2代表烷基，且Y代表-CH2-，-CH2CH2-或-N(R6)-，其中R6代表烷基或芳烷基，可把通式Ⅳ的化合物和具有通式V化合物的堿金屬鹽進行反應，
通式Ⅳ中R3，R4和R5具有已給出的含義，R20代表烷基，Y1代表-CH2-，-CH2CH2-或-N(R60)-；其中R60代表烷基或芳烷基，且Z代表剩余基團，通式V中R10代表鏈烷?；蚍减；?，或c)為制備具有通式I的化合物；其中R1代表鏈烷酰基或芳?；琑2代表烷基、R4和R5一起代表氧基，且Y代表-CH2-或-CH2CH2-，可環(huán)化具有通式Ⅵ的化合物，
其中R3，R10和R20具有已給出的含義，且Y2代表-CH2-或-CH2CH2-，或d)為制備具有通式I的化合物；其中R1代表鏈烷?；蚍减；?，R2代表烷基，R4和R5一起代表氧基，且Y代表-CH2-或-CH2CH2-，可環(huán)化具有通式Ⅶ的化合物；
其中R3、R10和R20和Y2具有已給出的含義，或c)為制備具有通式I的化合物；其中R1代表鏈烷?；蚍减；?，R2代表烷基，R4和R5一起代表氧基，且Y代表-NH-，可環(huán)化具有通式Ⅷ的化合物，
其中R3、R10和R20具有已給出的含義，Hal代表鹵素，或f)為制備具有通式I的化合物；其中R1代表烷?；蚍减；?，R2代表烷基，且R4和R5各代表氫，可還原通式I化合物；其中R1代表鏈烷?；蚍减；?，R2代表烷基，且R4和R5一起代表氧基，或g)為制備具有通式I的化合物，其中R1代表鋅烷?；蚍减；?，且Y代表-N-(R6)-；其中R6代表烷基或芳?；?，可用通式I的化合物和具有通式IX的化合物反應；其在式I中，R1代表鏈烷?；蚍减；襓代表-NH-，在IX式中，R60和Z具有已給出的含義，或h)為制備具有通式I的化合物；其中R1代表氫，可用堿處理具有通式I的；其中R1代表鏈烷?；蚍减；幕衔?，或i)為了制備式I的化合物，其中R2代表氫，可用酸或堿處理式I的；而其中R2代表烷基的化合物，或j)為制備具有通式I的化合物；其中R1代表鏈烷?；蚍减；?，且Y代表-CH2-、-CH2CH2-或-N(R6)-；其中R6代表烷基或芳烷基，恰當對具有通式I的；其中R1代表氫的相應的化合物，進行鏈烷?；蚍减；?，或k)如果需要的話，分離獲得的非對映異構(gòu)體的外消旋物的混合物；使之成為非對映異構(gòu)體的外消旋物或旋光純的非對映異構(gòu)件，和/或l)如果需要，拆分得到的外消旋物，使之為旋光對映體，和m)如果需要，用堿把所獲得的具有通式I的；其中R2代表氫的化合物，轉(zhuǎn)變?yōu)榭勺鳛樗幬锏柠}，而用酸把所獲得的具有通式I的；其中Y代表-N(R6)-的化合物，轉(zhuǎn)變?yōu)榭勺鳛樗幬锏柠}。
2.根據(jù)權(quán)項1的方法所述，其特征為R1代表氫。
3.根據(jù)權(quán)項1或權(quán)項2的方法所述，其特征為R2代表氫。
4.根據(jù)權(quán)項1至3中任一權(quán)項的方法所述，其特征為R3代表氫。
5.根據(jù)權(quán)項1至4中任一權(quán)項的方法所述，其特征為Y代表-CH2-。
6.根據(jù)權(quán)項1至5中任一權(quán)項的方法所述，其特征為R1、R2和R3各代表氫，且Y代表-CH2-。
7.根據(jù)權(quán)項1的方法所述，其特征為可制備八氫-9-巰基甲基-6，10-二氧基-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1-羧酸。
8.根據(jù)權(quán)項1的方法所述，其特征為可制備八氫-9-巰基甲基-10-氧基-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1-羧酸。
9.根據(jù)權(quán)項1的方法所述，其特征為可制備十氫-10-巰基甲基-6，11-二氧基-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮芳辛-1-羧酸。
10.根據(jù)權(quán)項1至9中任一權(quán)項方法所述，其特征為在不對稱碳原子上有R1-S-CH2和R2-OOC-取代基，其構(gòu)型是(S)型。
11.一種作為抗高血壓藥物的制備方法，其特征在于該法包括了將在權(quán)項1中陳述的通式Ⅰ的化合物或當R2代表氫時，把Ⅰ式化合物與堿形成可作為藥物的鹽或當Y代表N(R6)-時，把Ⅰ式化合物與酸生成可作為藥物的鹽制備成植物制劑藥物。
12.一種藥物和在治療上是惰性的賦形劑，其特征在于這種藥物含有權(quán)項1中所述的通式Ⅰ的化合物，或含有下述的藥用鹽;即當R2代表氫時，Ⅰ式化合物與堿生成的藥用鹽，或當Y代表N(R6)-時，Ⅰ式化合物與酸生成的藥用鹽。
13.一種抗高血壓的藥物;其含有在權(quán)項1中所陳述的通式Ⅰ的化合物;或含有當R2代表氫時，Ⅰ式化合物與堿形成藥用鹽;或含有當Y代表N(R6)時;Ⅰ式化合物與酸形成藥用鹽，和一種在治療上惰性的賦形劑。
14.通式Ⅰ的化合物
其中R1代表氫，鏈烷酰基或芳?；?R2代表氫或烷基;R3代表氫或芳基;R4和R5各代表氫或R4和R5合在一起代表氧基;且Y代表-CH2-，-CH2CH2-或-N(R6)-;其中R6代表氫，烷基或芳烷基，以及當R2代表氫時，Ⅰ式化合物與堿形成藥用鹽，和當Y代表-N(R6)-時，Ⅰ式化合物與酸形成藥用鹽，當制備上述Ⅰ式化合物及其藥用鹽類時，應按照權(quán)項1中所述方法或根據(jù)其明顯的化學當量關(guān)系制備。
15.根據(jù)權(quán)項14所述化合物，其特征為R1代表氫，每當制備時，應按照權(quán)項2要求的方法或根據(jù)明顯的化學當量關(guān)系制備。
16.根據(jù)權(quán)項14或15所述化合物，其特征為R2代表氫，每當制備時，應按照權(quán)項3要求的方法或根據(jù)其明顯的化學當量關(guān)系制備。
17.根據(jù)權(quán)項14至16中任一權(quán)項所述的化合物，其特征為R3代表氫，每當制備時，應按照權(quán)項4要求的方法或根據(jù)其明顯的化學當量關(guān)系制備。
18.根據(jù)權(quán)項14至17中任一權(quán)項所述的化合物，其特征為Y代表-CH2-，每當制備時，應按照權(quán)項5要求的方法或根據(jù)其明顯的化學當量關(guān)系制備。
19.根據(jù)權(quán)項14至18中任一權(quán)項所述的化合物，其特征為R1，R2和R3各代表氫，且Y代表-CH2-，當制備時，按照權(quán)項6要求的方法或根據(jù)其明顯的化學當量關(guān)系制備。
20.八氫-9-巰基甲基-6，10-二氧基-6H-噠嗪并-〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1-羧酸，每當制備時，按照權(quán)項8中所要求的方法或依靠其明顯的化學當量關(guān)系制備。
21.八氫-9-巰基甲基-10-氧基-6H-噠嗪并〔1，2-α〕〔1，2〕二氮雜
-1-羧酸，每當制備時，按照權(quán)項8要求的方法或根據(jù)其明顯的化學當量關(guān)系制備。
22.十氫-10-巰基甲基-6，11-二氧基-6H-噠嗪并-〔1，2-α〕〔1，2〕二氮芳辛-1-羧酸，每當制備時，按照權(quán)項9中要求的方法或根據(jù)其明顯的化學當量關(guān)系制備。
23.根據(jù)權(quán)項14至22中任一權(quán)項所述化合物，其特征為在不對稱碳原子上有R1-S-CH2-和R2-OOC-取代基的，構(gòu)型是(S)型，每當制備時，按照權(quán)項10中要求的方法或根據(jù)其明顯的化學當量關(guān)系制備。
24.上文所述的本發(fā)明。
25.通式為Ⅱ的化合物;其特征在于
其中R2代表氫或烷基;R3代表氫或芳基;且Y代表-CH2-，-CH2CH2-或-N(R6)-;其中R6代表氫，烷基或芳烷基。
26.通式為Ⅳ的化合物;其特征在于
其中R3代表氫或芳基;R4和R5各代表氫，或R4和R5合在一起代表氧基;R20代表烷基;Y1代表-CH2-，-CH2CH2-或-N(R60)-;其中R60代表烷基或芳烷基;Z代表剩余基團。
27.通式為Ⅵ的化合物其特征在于，
其中R3代表氫或芳基;R10代表鏈烷?；蚍减；?，R20代表烷基;且Y2代表-CH2-或-CH2CH2-。
28.通式為Ⅶ的化合物;
其中R3代表氫或芳基;R10代表鏈烷?；蚍减；?R20代表烷基;且Y2代表-CH2-或-CH2CH2-。
29.通式為Ⅷ的化合物其特征在于
其中R3代表氫或芳基;R10代表鏈烷?；蚍减；?R20代表烷基;且Hal代表鹵素。
專利摘要
通式為(I)的化合物其中R
文檔編號A61K31/395GK85106982SQ85106982
公開日1987年5月20日 申請日期1985年9月14日
發(fā)明者塞德里克·赫伯特·哈薩爾, 古奧夫里·勞頓, 薩利·里德沙 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan