專利名稱:4,4-二烷基-2-氮雜環(huán)丁酮類化合物的制備方法
1982年6月29日發(fā)布的美國專利4,337,197號描述了具有抗菌活性的O-硫酸化β-內(nèi)酰胺氧肟酸，本專利公開的此類化合物中的最佳者具有如下結(jié)構(gòu)式
其中，R′1，為?；琑′3與R′4相同或不同，各為氫或烷基，M為氫或一個正離子。
本專利介紹了，制備上述化合物的數(shù)種方法其中包括一種利用具有以下結(jié)構(gòu)式的中間體的制備方法。
其中，A′為一個氮的保護基，γ′為苯甲基或三甲基乙酰。本專利指出，上述中間體的羥基可利用、例如一種經(jīng)典試劑(如甲磺酰氯)來轉(zhuǎn)化為易失去基團。該被充分保護的化合物有如下結(jié)構(gòu)式(L′為一個易失去基團)
該化合物可經(jīng)堿(如碳酸鉀)處理而環(huán)化，生成具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物。
另一方面，本專利介紹一種一步環(huán)化方法，其中包括用三苯和偶氮羧酸二乙酯處理具有如下結(jié)構(gòu)式的中間體。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)〔3S(Z)〕-2-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔2，2-二甲基-4-氧基-1-(磺氧基)-3-氮雜環(huán)丁基〕氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕乙酸鹽是一種適于藥用的優(yōu)良抗菌劑，其結(jié)構(gòu)式如下
為制備〔3硫(2)〕-2-〔〔〔-1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔2，2一二甲基-4-氧基-1-(磺氧基)-3-氮雜環(huán)丁基〕氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕乙酸，本專利企圖改進了美國專利4,337,197所介紹的方法。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，具有如下結(jié)構(gòu)式(II)
的化合物可磺化生成具有如下結(jié)構(gòu)式(III)
的化合物。通式III的化合物是一類新穎的中間體，并正是以此角色構(gòu)成了本發(fā)明的組成部分。充分被保護的通式III化合物的環(huán)化生成有用的中間體，它具有如下結(jié)構(gòu)式(IV)
在通式II、III和IV及整個說明書中所用符號定義如下
A為芐氧基羰基、對-硝基芐氧基羰基特丁氧基羰基、鄰一硝基苯亞磺?；蛉郊谆?br>R1、R2為相同或不同的碳原子數(shù)是1至4個的烷基；
R3為芐基、對一硝基芐基、芐氧基甲基、2-甲氧基-2-丙基、2-乙氧基-2-丙基、四氫吡喃-2-基、2-三甲基甲硅烷基乙基、特丁基二甲基甲硅烷基或特丁基二苯基甲硅烷基；
適于藥用的通式I化合物的鹽類包括由式I化合物與有機和無機陽離子形成的堿式鹽。它們是銨鹽、堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽)以及從有機堿，例如雙環(huán)己胺、N，N′-二芐基乙二胺、N，N′-雙(脫氫樅酸基)乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺衍生的鹽。
通式I、VI和IX的化合物圖示作酸，但它們也可作為兩性離子(內(nèi)鹽)存在，這些也包括在“適于藥用的鹽”定義內(nèi)，均屬本發(fā)明的范疇。
適于藥用的〔3S(2)〕-2-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔2，2-二甲基-4-氧基-1-(磺氧基)-3-氮雜環(huán)丁基〕氨基〕-2-氧代亞乙基〕-氨基〕氧基〕乙酸鹽與其他O-硫酸化β-內(nèi)酰胺氧肟酸相比，是料想不到的優(yōu)良抗菌劑，更明確地講，本發(fā)明的鹽類，具有可被哺乳動物口服吸收的優(yōu)良特性，與其對β-內(nèi)酰胺酶的良好穩(wěn)定性相結(jié)合，在臨床上具有可靠的對β-內(nèi)酰胺的穩(wěn)定性；它還具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性。
適于用藥的通式I化合物的鹽可用于治療哺乳動物，例如家畜(如狗、貓、馬及其他哺乳動物)和人類的格蘭氏陰性細(xì)菌感染，該鹽類特別適于口服，而過去青霉素和頭孢霉菌素施用在感染部位的所有方式也可期望。
治療哺乳動物機體中的格蘭氏陰性細(xì)菌感染時，適于藥用的通式I化合物的鹽的劑量，約為1毫克/公斤體重/天至350毫克/公斤體重/天，最佳量約為10毫克/公斤體重/天至100毫克/公斤體重/天。
適于藥用的通式I化合物的鹽用于口服時，可制成片劑、膠囊劑、溶液或水懸浮液。
在具有如下結(jié)構(gòu)式(II)的化合物中
因它是叔丁醇，所以其中的羥基轉(zhuǎn)化為易失去基團變得復(fù)雜化。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，如果一個通式II化合物用具有如下結(jié)構(gòu)式(V)
的一種吡啶(或吡啶的同系物)-三氧化硫絡(luò)合物磺化(其中m為0、1、2或3)，反應(yīng)將以高產(chǎn)率得到具有如下結(jié)構(gòu)式(III)的化合物，
吡啶-三氧化硫絡(luò)合物優(yōu)先與羥基反應(yīng)(正是所希望的)
磺化反應(yīng)可在有機溶劑中進行，這些溶劑如吡啶，-、二或三甲基吡啶，氧化烴(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷)、乙腈、二甲基甲酰胺和二噁烷。反應(yīng)最佳溫度約為0～100℃。
以堿為媒介，可將通式III的化合物環(huán)化生成相應(yīng)的中間體，其結(jié)構(gòu)式如下
堿最好是無機堿，例如堿金屬碳酸鹽(象碳酸鈉或碳酸鉀)并應(yīng)過量(約為通式III反應(yīng)物的2～10倍)，反應(yīng)最好在一種水合有機溶劑的混合物中進行，有機組分可為乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲基乙基甲酮、甲基丙基甲酮、甲基丁基甲酮、甲基異丁基甲酮、1，2-二氯乙烷、吡啶或-、二或三甲基吡啶、
一種通式IV的中間體可用來制備一種抗菌劑、該藥是具有如下結(jié)構(gòu)式，
的化合物的鹽，如美國專利4,337,197中所述，通式IV中間體上的保護基“R3”可首先被置換，生成相應(yīng)的氧肟酸，其結(jié)構(gòu)式如下
置換各種“R3”基團的反應(yīng)，在工藝方面已眾所周知，當(dāng)然，這將取決于“R3”基團本身的特點。
通式VII的化合物經(jīng)磺化，可生成具有如下結(jié)構(gòu)式的相應(yīng)的化合物
或它們的鹼式鹽，以上過程可由通式VII化合物與一種三氧化硫-吡啶(或二甲基甲酰胺、2，6-二甲基吡啶)絡(luò)合物反應(yīng)而完成。
3-氨基保護基“A”，從通式VIII的化合物上移去，結(jié)果生成相應(yīng)的關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)式如下
移去保護基所采取的步驟將取決于保護基本身的特點。
就制備所需的通式I產(chǎn)物而言，將通式IX中R1和R2均為甲基)的一種化合物，即
與一種羧酸化合物?；?，羧酸化合物結(jié)構(gòu)式如下
其中，R是一個羧酸保護基，隨后即用常法移去。上述?；饔檬浅Ｒ姷?，用鹵代羧酸、羧酸酐或活性酯等羧酸便可完成。
下面舉例進一步說明本發(fā)明的方法，該方法用于制備〔3S、(Z)〕-2-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔2，2-二甲基-4-氧基-1-(磺氧基)-3-氮雜環(huán)丁基〕氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕乙酸，作為一種原料和一種外消旋混合物的組分。
實例1
〔3±(Z)〕-2-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔2，2-二甲基-4-氧基-1-(磺氧基)-3-氮雜環(huán)丁基〕氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕乙酸二鈉鹽。
A)N-(特丁氧羰基)-N2-(苯甲氧基)-D，L1-3-羥基纈氨酰胺
將24.84克(106.6毫摩爾)N-特丁氧羰基-D，L-3-羥基纈氨酸和16.33克(106.6毫摩爾)羥基苯并三唑-水合物溶500毫升無水四氫呋喃，冷至-10℃，加入22克(106.6毫摩爾)二環(huán)己基碳化二亞胺?；旌衔镌诘Ｗo下于0℃攪拌1小時。接著，在15分鐘內(nèi)，將溶于250毫升無水四氫呋喃中的13.13克(106.6毫摩爾)O-芐基胲溶液，加入上述已被活化的酯類混合物中。將生成的混合物在氮保護下，于0℃攪拌1小時。濾除不溶性物質(zhì)，將濾液在真空中汽提為泡沫狀，泡沫用乙酸乙酯萃取，再濾除難溶的物質(zhì)，濾液用5％的碳酸氫鈉溶液洗滌兩次。有機相經(jīng)干燥(用硫酸鈉)、蒸發(fā)成獎狀，再用130毫升異丙醚將其結(jié)晶，得到24.7克標(biāo)題化合物，熔點76-78℃。母液蒸發(fā)成獎狀(10克)，再將其用一根內(nèi)含300克硅膠制劑CC-4的柱子進行色譜分離(該固定相裝填在三氯甲烷中)，首先用1升三氯甲烷洗脫該柱，然后用2升含2％的甲醇的三氯甲烷洗脫。后一種溶劑洗脫附加產(chǎn)物(蔣層色譜Rf0.9，三氯甲烷/甲醇，3∶1)和移至溶劑前沿的雜質(zhì)。收集的餾分在真空中蒸發(fā)成獎狀物(8克)，用25毫升異丙醚將其結(jié)晶后得到5克另一種標(biāo)題化合物，熔點76-78℃。
B)N-(特丁氧羰基)-N2-(苯甲氧基)-D，L-3-(磺氧基)纈氨酰胺吡啶鎓鹽。
將無水吡啶(8.08毫升、0.10毫摩爾)裝在-500毫升的圓底燒瓶內(nèi)，并在氮保護下冷至-10℃，再滴加(在強烈電磁攪拌中)氯磺酸三甲基甲硅酯(156毫升、0.10毫摩爾)，加完之后，將很稠的反應(yīng)物(由于產(chǎn)物沉淀)于0℃攪拌半小時，在真空中抽除三甲基氯硅烷，得到15克吡啶-三氧化硫絡(luò)合物。
將N-(特丁氧羰基)-N2-(苯甲氧基)-D，L-3-羥基纈氨酰胺(16.92克，50毫摩爾)溶于200毫升無水吡啶中，再加入9.87克(62.5毫摩爾)吡啶-三氧化硫絡(luò)合物?；旌衔镌诘Ｗo下，于55℃攪拌2小時，再加入另一部分(790毫克，5毫摩爾)吡啶-三氧化硫絡(luò)合物，繼續(xù)攪拌1小時。薄層色譜(正丁醇/乙酸/水(3∶1∶1)顯示產(chǎn)物僅有一種，Rf0.77(原料已移至溶劑前沿)。反應(yīng)混合物在真空中汽提，得一種油，該油在真空中用乙腈汽提三次，得粗制的泡沫狀的標(biāo)題化合物，產(chǎn)量被認(rèn)為是定量性的。
C)(3±)-3-〔(特丁氧羰基)氨基〕-4，4-二甲基-1-(苯甲氧基)-2-氮雜環(huán)丁酮。
將盛有粗N-(特丁氧羰基)-N2-(苯甲氧基)-D，L-3-(磺氧基)-纈氨酰胺、吡啶鎓鹽(約50毫摩爾)的燒瓶放入冰浴并加入400毫升乙酸乙酯，用強烈攪拌再加入90毫升碳酸鉀水溶液(含42.8克，0.31摩爾碳酸鉀)。生成的混合物在氮保護下，經(jīng)強烈攪拌回流(油浴，溫度95℃)2小時。反應(yīng)混合物冷至室溫并進行相分離，水相用2×200毫升乙酸乙酯萃取，所有的有機相歸在一起，干燥(用硫酸鈉)并在真空中蒸發(fā)。該油倒入125毫升40％乙酸乙酯/正乙烷混合溶劑中，并用3～4升40％乙酸乙酯/正乙烷溶劑使上述溶液迅速通過-350毫升硅膠制劑CC-7的濾層(10厘米厚)過濾。濾液在真空中蒸發(fā)，得到一種固體(12.2克)，將它在50毫升異丙醚中結(jié)晶，得到7.15克標(biāo)題化合物，其熔點為110℃。母液蒸發(fā)得4.75克膠質(zhì)固體，約含15％付產(chǎn)物(根據(jù)′H核磁共振譜)。
D)(3±)-3-〔(特丁氧羰基)氨基〕-1-羥基-4，4-二甲基-2-氮雜環(huán)丁酮
在常壓與室溫下，將(3±)-3-〔(特丁氧羰基)氨基〕-4，4-二甲基-1-(苯甲氧基)-2-氮雜環(huán)丁酮(8.07克，25毫摩爾)放入40毫升甲醇中，以0.6克、負(fù)載在活性炭上的10％鈀為催化劑，加氫2小時。反應(yīng)混合物通過次乙酰塑料濾層過濾，濾液在真空中濃縮。加入乙腈到上述濃縮物中再蒸發(fā)，重復(fù)兩次。得到5.78克固體泡沫狀標(biāo)題化合物。
E)(3±)-3-〔(特丁氧羰基)氨基〕-2-氧基-4，4-二甲基-1-氮雜環(huán)丁基硫酸，鉀鹽
在氬的保護和0℃下，將吡啶-三氧化硫絡(luò)合物(8.02克、50毫摩爾)分批加入下述溶液中，該溶液由(3±)-3-〔(特丁氧羰基)氨基〕-1-羥基-4，4-二甲基-2-氮雜環(huán)丁酮(5.78克、25毫摩爾)溶于無水吡啶(120毫升)制成。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.5小時并在真空中濃縮，將殘留物溶于32毫升由10％丙酮0.5M磷酸二氫鉀組成的水性緩沖(PH7)溶液中，用1N的氫氧化鉀將PH值調(diào)至5.2，該物料用270毫升DoWe×-50(K+)樹脂由10％丙酮水溶液淋洗，進行色譜分離。合并適合的餾分并在真空中濃縮，得到13.6克粗產(chǎn)品。將其用色譜法進一步精制，操作過程是將粗產(chǎn)品通過680毫升HP-20樹脂，先用200毫升水淋洗，再用10％丙酮水溶液淋洗，匯集適合的餾分，凍干(在真空中冷凍脫水)，得到7.13克混合化合物，其熔點為163～170℃dec
F) (3±)-3-氨基-2-氧基-4，4-二甲基-1-氮雜環(huán)丁基硫酸鹽
在氬的保護和-10℃下、將(3±)-3-〔(特丁氧羰基)氨基〕-4，4-二甲基-1-氮雜環(huán)丁基硫酸鉀鹽(5.48克、15毫摩爾)于-10℃下懸浮在20毫升無水二氯甲烷中。加入苯甲醚(6毫升)，隨即用2分多鐘加入26毫升三氟乙酸。反應(yīng)混合物于-10℃下攪拌20分鐘，然后在真空中濃縮，殘留物用乙醚(三次)研細(xì)，在真空中干燥，得到粗制的白色固體標(biāo)題化合物。
G)〔3±(Z)〕-2-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔2，2-二甲基-4-氧基-1-(磺氧基)-3-氮雜環(huán)丁基〕氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕乙酸、二苯基甲酯、鈉鹽
將(Z)-(2-氨基-4-噻唑基)〔〔(2-二苯基甲氧基)-2-氧代乙氧基〕亞胺基〕乙酸(6.52克、16毫摩爾)和三乙胺(2.5毫升、18毫摩爾)在-30℃、氫保護下，同溶于60毫升二甲基甲酰胺中。滴加氯磷酸二苯酯(3.5毫升、17毫摩爾)，反應(yīng)混合物在-30℃下攪拌1.5小時。
將以上制備的粗的(3±)-3-氨基-2-氧基-4，4-二甲基-1-氮雜環(huán)丁基硫酸鹽于0℃溶于10毫升二甲基甲酰胺中，并加入6.6毫升三乙胺。在-30℃下將該溶液滴加在上面的混合酐中。反應(yīng)混合物在-30～-20℃下攪拌3.5小時，再升至室溫。將不溶物濾除，濾液在真空中濃縮。將殘留物溶于60毫升，由20％丙酮0.5M磷酸二氫鈉組成的緩沖液(PH7)中，再用2N的氫氧化鈉溶液將PH調(diào)至6.0。用300毫升DoWex-50(Na+)樹脂為固定相，20％丙酮水溶液為流動相將該溶液色譜分離精制。匯集適合的餾分，凍干。將粗產(chǎn)物溶于200毫升含水乙腈中，濾除不溶的無機鹽。濾液在真空中濃縮，得到19.32克標(biāo)題化合物(含有原料酸雜質(zhì))。
H)〔3±(Z)〕-2-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔2，2-二甲基-4-氧基-1-(磺氧基)-3-氮雜環(huán)丁基〕-氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕乙酸、二鈉鹽。
將粗制的〔3±(Z)〕-2-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔2，2-二甲基-1-氧基-1-(磺氧基)-3-氮雜環(huán)丁基〕-氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕乙酸、二苯基甲酯、鈉鹽(19.3克)在-10℃、氬保護下懸浮在50毫升二氯甲烷和6毫升苯甲醚混合溶劑中，加入三氟乙酸(90毫升)，將反應(yīng)混合物攪拌1小時，在真空中濃縮，用乙醚(三次)研細(xì)。將此粗產(chǎn)物溶于40毫升0.5M的磷酸二氫鈉緩沖液中(PH為7)，再用2N的氫氧化鈉溶液將PH調(diào)至6.8。該溶液用900毫升HP-20為固定相、水為流動相進行色譜分離。將適用的餾分分為兩部分，不太純的部分再用500毫升HP-20進行色譜分離。匯集兩次色譜分離所得的適用餾分，凍干得到3.8克標(biāo)題化合物，其熔點為195～210℃。dec
對C12，H1.3 N6 O8 S2 Na2 24H2O分析算出
C，27.46，H 3.41；N，13.35；
S，12.22
測定
C，27.46；H 3.48；N，13.06；
S，12.04
實例2
〔3S(Z)〕-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔2，2-二甲基-4-氧基-1-(磺氧基)-3-氮雜環(huán)丁基〕氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕乙酸、二鈉鹽
A)N-(特丁氧羰基)-L-3-羥基纈氨酸α-甲芐胺鹽
將N-特丁氧羰基-β-羥基纈氨酸(7.02克、30毫摩爾)溶于250毫升乙醚制成的溶液用3.63克(30毫摩爾)S-(-)-a-甲芐胺處理，所得溶液接入預(yù)先解析出的極細(xì)的鹽的晶種，在25℃靜置8小時后，將生成的白色固體濾出，用乙醚洗滌，在空氣中干燥，得到4.78克粗制的標(biāo)題化合物，其熔點為137-140℃。
將8.87克粗品經(jīng)回流溶于200毫升乙腈中，再冷至25℃進行重結(jié)晶，在25℃靜置1小時，濾出晶體，用乙腈和乙酸乙酯洗滌后，在空氣中干燥，得到6.81克標(biāo)題化合物，其熔點為144～146℃。將6.81克試樣用150毫升乙腈按前次方法進行第二次重結(jié)晶，得到6.02克標(biāo)題化合物，其熔點為146～147℃，〔α〕D＝-4.5°(C＝2.0，甲醇)。
B)N-(特丁氧羰基)-L-3-羥基纈氨酸
N-(特丁氧羰基)-L-3-羥基纈氨酸、α-甲芐胺鹽(6.02克、17.0毫摩爾)與250毫升乙酸乙酯和100毫升10％硫酸氫鉀溶液的混合液一起振蕩并按層分離。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)并蒸發(fā)成泡沫狀物質(zhì)，加正乙烷研細(xì)，得到一種自由流動的白色粉末狀的標(biāo)題化合物3.79克，其熔點為116～118℃，〔α〕D＝+7.6°(C＝2.0乙酸乙酯)。
本標(biāo)題化合物的樣品可用重氮甲烷轉(zhuǎn)變?yōu)樗募柞ァ?毫克甲酯和10毫克三〔3-(七氟丙羥基亞甲基)-d-樟腦(Cam Phorato)〕銪(II)的混合物，在0℃時的質(zhì)子核磁共振(400兆赫)顯示出，它們對映體的比率是95∶5。將該化合物(用鹽酸/乙酸乙酯)去保護后成為它的自由氨基酸鹽酸鹽。與文獻上所顯示的旋光度比較后得出結(jié)論；該化合物的立體化學(xué)絕對構(gòu)型屬于S構(gòu)型(見Bull.Chem.SoC、日本，39,2287(1966))。
C)N-(特丁氧羰基)-N2-(苯甲氧基)-L-3-羥基纈氨酰胺
按照實例1A的步驟，而用N-(特丁氧羰基)-L-3-羥基纈氨酸代替N-(特丁氧羰基)-D，L-3-羥基纈氨酸，則生成標(biāo)題化合物。
D)(3S)-3-〔(特丁氧羰基)氨基〕-4，4-二甲基-1-(苯甲氧基)-2-氮雜環(huán)丁酮
按照試?yán)?B和1C的步驟，而用N-(特丁氧羰基)-N2-(苯甲氧基)-L-3-羥基纈氨酰胺代替N-(特丁氧羰基)-N2-(苯甲氧基)-D，L-3-羥基纈氨酰胺，制得標(biāo)題化合物。將結(jié)晶后的母液用LPS-1硅膠制成的快速色譜進行精制(流動相為20％乙酸乙酯/正己烷)。
E)(3S)-3-〔(特丁氧羰基)氨基〕-1-羥基-4，4-二甲基-2-氮雜環(huán)丁酮
按照實例1D的步驟，而用(3S)-3-〔(特丁氧羰基)氨基〕-4，-4-二甲基-1-(苯甲氧基)-2-氮雜環(huán)丁酮代替(3±)-3-〔(特丁氧羰基)氯基〕-4，4-二甲·基-1-(苯甲氧基)-2-氮雜環(huán)丁酮，制得標(biāo)題化合物。
F)(3S)-3-〔(特丁氧羰基)氨基〕-2-氧基-4，4-二甲基-1-氮雜環(huán)丁基硫酸鹽鉀鹽。
按照實例1E的步驟，而用(3S)-3-〔(特丁氧羰基)氨基〕-1-羥基-4，4-二甲基-2-氮雜環(huán)丁酮代替(3±)-3-〔(特丁氧羰基)氨基〕-1-羥基-4，4-二甲基-2-氮雜環(huán)丁酮，制得標(biāo)題化合物。除去揮發(fā)性物質(zhì)后，將粗制殘留物溶于10％的丙酮/0.5M磷酸二氫鉀的緩沖液(PH為7.2)中，用3N氫氧化鉀溶液將PH值調(diào)至5.0。該溶液用色譜法在DoWex(鉀型上進行分離，繼而用色譜法在HP-20上精制。
G)〔3S(Z)〕-2-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔2，2-二甲基-4-氧基-1-(磺氧基)-3-氮雜環(huán)丁基〕氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕乙酸、二苯甲酯、鈉鹽
將1.152克(2.81毫摩爾)的(Z)-(2-氨基-4-噻唑基)〔〔2-二苯甲氧基-2-氧乙氧基〕亞胺基〕乙酸溶于9.4毫升二甲基甲酰胺中，再將二異丙基甲胺(0.54毫升、3.09毫摩爾)加入。將該混合物冷卻到-20℃，再加入氯代磷酸二苯酯(0.59毫升，2.81毫摩爾)。將生成的混合物攪拌1小時，得到一種混合酐。
又將(3S)-3-〔(特丁氧羰基)氨基〕-2-氧基-4，4-二甲基-1-氮雜環(huán)丁基硫酸鹽、鉀鹽(0.98克、2.81毫摩爾)懸浮在7.5毫升三氯甲烷中，冷至-10℃加入苯甲醚(2.13毫升)，然后再加入9.4毫升三氟乙酸。將該混合物在-10℃下攪拌1小時，加入甲苯(約5毫升)，蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘留物用正己烷和無水乙醚研碎經(jīng)真空干燥得到一種白色粉末狀(3S)-氨基-2-氧基-4，4-二甲基-1-氮雜環(huán)丁基硫酸鹽。
將殘留物冷至-20℃，溶于9.4毫升二甲基甲酰胺中，加入二異丙基乙胺(1.47毫升、8.34毫摩爾)，然后立即加入混合酐。將反應(yīng)混合物在-20℃攪拌3小時，在真空中除去易揮發(fā)物，所得殘留物在0℃下溶于20％丙酮水溶液中，用含水碳酸氫鈉將其pH值調(diào)至6.5。
最后所得的混合物用柱色譜法精制。先以Dowex50×2-400樹脂(鈉型)為固定相，20％丙酮水溶液為流動相精制；隨之，以HP-20為固定相(流動相為水，5％、10％、20％、30％及40％丙酮水溶液)進行色譜精制，得到標(biāo)題化合物。
H)〔3S(Z)〕-2-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔2，2-二甲基-4-氧基-1-(磺氧基)-3-氮雜環(huán)丁基〕氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕乙酸、二鈉鹽
將〔3S(Z)〕-2-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔2，2一二甲基-4-氧基-1-(磺氧基)-氮雜環(huán)丁基〕氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕乙酸、二苯甲酯、鈉鹽懸浮在11.2毫升-10℃的二氯甲烷中，加入苯甲醚(1.12毫升)，隨后，滴加三氟醋酸18.7毫升，混合物在0℃下攪拌40分鐘。加入甲苯、蒸發(fā)除去易揮發(fā)物，該殘留物用無水乙醚研碎，真空干燥后得到一種白色固體。將此殘留物溶于水(PH為2.75)中，以HP-20為固定相、用色譜法精制(流動相為水，5％、10％、20％的丙酮水溶液)，經(jīng)凍干得到640毫克標(biāo)題化合物的兩性離子。將兩性離子溶于水中，加入其兩倍當(dāng)量的碳酸氫鈉(244毫克、2.9毫摩爾)，溶液pH5.75。用Hp-20為固定相(水為流動相)，將該溶液進行色譜分離，經(jīng)凍干得到572毫克標(biāo)題化合物，其熔點為140～145℃
對C12 H13 N5 O9 S2 Nα2·1.56 H2O分析算出
C，28.31，H，3.10；N，13.64
測定C，28.31，H，3.19；N，13.7權(quán)利要求
1.本發(fā)明其特征是一類化合物的制備方法，該化合物具有如下結(jié)構(gòu)式
該法包括用結(jié)構(gòu)式如下的絡(luò)合物
將結(jié)構(gòu)式如下的化合物磺化
然后用堿處理所生成的結(jié)構(gòu)式如下的化合物，使它環(huán)化
其中，A為芐氧基羰基，對硝基芐氧基羰基、特丁氧羰基、鄰硝基苯亞磺?；蛉郊谆?br>R1和R2為相同或不同的碳原子數(shù)是1至4的烷基；
R3為芐基、對硝基芐基、芐氧基甲基、2-甲氧基-2-丙基、2-乙氧基-2丙基 四氫吡喃-2-基、2-三甲基甲硅烷基乙基、特丁基二甲基甲硅烷基或特丁基二苯基甲硅烷基
m為0、1、2或3。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1中所述的方法，其中，用于磺化反應(yīng)的絡(luò)合物是吡啶三氧化硫。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1中所述的方法，其中，R1和R2都是甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1中所述的方法，其中，R3是芐基。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1中所述的方法，其中，A是特丁氧羰基。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1中所述的方法，其中，A是特丁氧羰基、R1和R2都是甲基和R3是芐基。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1中所述的方法，其中，A是特丁氧羰基；R1和R2都是甲基；R3是芐基；用于磺化反應(yīng)的絡(luò)合物R是吡啶·三氧化硫。
8.制備化合物硫酸(3S)-3-氨基-2-氧基-4，4-二甲基-1-氮雜環(huán)丁酯具有如下結(jié)構(gòu)式
及其堿式鹽的方法，其特征在于將具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物進行磺化而得
其中，A是一個氨保護基，它隨后將被移去。
9.制備化合物〔3S(z)〕-2〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔2，2-二甲基-4-氧基-1-(磺氧基)-3-氮雜環(huán)丁基〕氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕乙酸具有如下結(jié)構(gòu)式
及其在藥用方面適用的鹽類的方法，其特征在于用-羧酸化合物(結(jié)構(gòu)式如下)
將一結(jié)構(gòu)式如下的化合物環(huán)化而得
其中，R是一個羧酸保護基，它隨后將被移去。
專利摘要
本專利在此公開一類適于藥用的〔3S(Z)〕-2-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔2，2-二甲基-4-氧基-1-(磺氧基)-3-氮雜環(huán)丁基〕氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕乙酸鹽和這類鹽的實用制備方法。
文檔編號C07D205/085GK86100736SQ86100736
公開日1986年10月22日 申請日期1986年1月28日
發(fā)明者威廉·A·斯拉薩奇克, 塔馬拉·德杰內(nèi)卡, 威廉·H·科斯特 申請人:E·R·斯奎布父子公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan