專利名稱:水合粘性凝膠及其制備方法
本發(fā)明涉及水合粘性凝膠，具體地說，涉及用作片形自粘性泥敷劑和裹敷劑的水合粘性凝膠。
迄今為止，為了消除挫傷、扭傷等引起的肌肉炎癥和消腫、退熱以及緩解肌肉的疼痛等，均采用冷敷或熱敷法對患處進(jìn)行處理。
在這種情況下，要求所用的泥敷劑保持穩(wěn)定的含濕量和粘彈性，使之不因體溫作用而降低水合粘性凝膠(如軟膏劑或硬膏劑)中的水含量，不因變干而失去粘性，不因水份被吸收而產(chǎn)生垂涎現(xiàn)象及表面發(fā)粘，也不因汗?jié)褡饔枚冘洝?br>為了防止泥敷劑的敷貼部因彎曲和拉伸導(dǎo)致泥敷劑的滑動，要求水合粘性凝膠本身具有足夠大的粘著力，而對固定的方式(如采用粘貼片)則沒有要求。
這種一種泥敷劑已有公開報導(dǎo)，例如日本專利公開說明書No.58-21613中報導(dǎo)了其制備方法，即將丙烯酸酯共聚物乳液與一種含聚乙烯吡咯烷酮的底料混合，后者用甲基乙烯基醚/馬來酸酐的共聚物進(jìn)行交聯(lián)以提供自粘性。
又如，根據(jù)日本專利公開說明書No.59-13718中所公布的發(fā)明，一種具有良好自粘性的泥敷劑是這樣制備的將雙醛淀粉加入到含明膠和聚丙烯酸的酸性水溶液中，再加入一種金屬鹽或一種金屬氧化物。
再如，為了增加美容處理的效果，需要清除皮膚中的污物和角蛋白，并使美容成份(如維生素或激素等)滲入皮膚，可以從市場上購得某種裹敷劑，它們系含水溶性的高分子量化合物(如聚乙烯醇)或能形成明膠膜的成份的水色油型乳液。在使用前從容器(如軟管等)中擠出所需量的裹敷劑，將其涂于顏面等部位的皮膚上使之成膜。待變干后，將薄膜揭去或洗去，這樣就增加美容處理的效果。
這類裹敷劑需要很長時間才能變干，而當(dāng)賓客突然來訪時則需立即揭去，以免自己奇異的面容被人看到。同時很難做到將水合粘性凝膠(如軟膏劑或硬膏劑)均勻地涂于皮膚上，因而當(dāng)揭去干膜時，皮膚有被撕傷的危險。這類裹敷劑還有其它一些缺點(diǎn)，如由于涂敷的厚度不均勻，美容皮膚的各種成分就不可能均勻地發(fā)揮作用。為了改進(jìn)這些缺點(diǎn)，日本專利公開說明書No.58-180，408中公布了一種片形裹敷劑，其制備方法是將諸如氯化鈣等交聯(lián)劑加入聚丙烯酸水溶液中制成含水片形凝膠，然后將其貼于顏面皮膚上。
而日本專利公開說明書No.58-21，613中的發(fā)明所涉及的自粘性泥敷劑，則只是將作為粘合劑的丙烯酸酯共聚物乳液與底料或交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮混合。其結(jié)果導(dǎo)致了以下缺點(diǎn)，即由于底料與粘合劑之間沒有發(fā)生化學(xué)結(jié)合所以粘著強(qiáng)度受到限制，且粘著力隨時間而下降。
其次，日本專利公開說明書No.59-13，718中所公布的自粘性泥敷劑早期具有良好的粘著性，但是隨著水份的蒸發(fā)，粘著力下降。尤其存在這樣的缺點(diǎn)，即一旦將該泥敷劑從皮膚上揭下再重新貼上時，其粘著力很小。
再則，制作一種片形裹敷劑的方法(日本專利公開說明書No.58-180，408)是使用交聯(lián)的含水凝膠，而制備該凝膠時是將交聯(lián)劑加入到聚丙烯酸和(或)聚丙烯酸酯的水溶液中。該發(fā)明中使用金屬鹽(如氯化鈣、氯化鎂等)及分子中至少含兩個環(huán)氧基的化合物(如聚乙二醇二環(huán)氧甘油醚、甘油二環(huán)氧甘油醚等)作為交聯(lián)劑。
當(dāng)將上述化合物用作交聯(lián)劑時，所制得的泥敷劑的早期粘合性雖好，但是只要將該片形裹敷劑從皮膚上揭下然后重新貼上，其粘性即顯著下降，此情形與日本專利公開說明書No.59-13，718中所說的自粘性泥敷劑的情形一樣。
當(dāng)使用上述化合物或分子中至少含兩個環(huán)氧基的化合物時，該種交聯(lián)劑與聚丙烯酸和(或)聚丙烯酸鹽水溶液之間的反應(yīng)非常之慢。因此又產(chǎn)生一些缺點(diǎn)，例如反應(yīng)需要較高溫度(如90℃)，以致只有在制成凝膠后才能將美化皮膚的易分解成份(如維生素等)吸收到含水片形凝膠中。
本發(fā)明的各位發(fā)明者已研究出克服上述缺點(diǎn)的辦法，同時發(fā)現(xiàn)將N-羥基亞氨酸酯化合物的水溶液加入到由明膠(它含有在側(cè)鏈上帶氨基的蛋白質(zhì))和一種膠凝阻滯劑(如氯化鈣、尿素等)的水溶液中并使蛋白質(zhì)產(chǎn)生部份橋聯(lián)作用，這樣制得的反應(yīng)產(chǎn)物在濕態(tài)下具有很強(qiáng)的粘著力。
其次，本發(fā)明的各位發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，用親水增粘劑，如甘油、乙二醇或常溫下為液體的聚丙二醇代替水合粘性凝膠(如軟膏劑或硬膏劑)中的部份水，則即使在含水粘性凝膠使用期間其含水量降低，也可避免水合粘性凝膠粘著力的下降。
本發(fā)明的一個目的在于提供一種由主要含有在側(cè)鏈上帶氨基的蛋白質(zhì)的明膠水溶液與一種用結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)表示的N-羥基亞氨酸酯化合物的反應(yīng)產(chǎn)物制成的水合粘性凝膠
該結(jié)構(gòu)式中，X是具有2～6個碳原子和2～6個羥基的化合物的殘基;A是一個或幾個選自氧乙烯基、氧丙烯基及氧丁烯基的基團(tuán);Y是二元?dú)埢?Z是①結(jié)構(gòu)式為(2)
的基團(tuán)及其部分取代的基團(tuán)，②結(jié)構(gòu)式為(3)
的基團(tuán)及其部分取代的基團(tuán)，
③結(jié)構(gòu)式為(4)
的基團(tuán)及其部分取代的基團(tuán)，④結(jié)構(gòu)式為(5)
的基團(tuán)及其部分取代的基團(tuán)，⑤結(jié)構(gòu)式為(6)
的基團(tuán)及其部分取代的基團(tuán)，⑥結(jié)構(gòu)式為(7)
的基團(tuán)及其部分取代的基團(tuán)，⑦結(jié)構(gòu)式為(8)
的基團(tuán)及其部分取代的基團(tuán)，m是1～3000，n是2～6本發(fā)明的另一目的在于提供一種使用如下反應(yīng)產(chǎn)物配制的水合粘性凝膠，該反應(yīng)產(chǎn)物是由一種主要含有側(cè)鏈上帶氨基的蛋白質(zhì)的水溶液，一種膠凝阻滯劑和一種親水增粘劑與具有如下結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的N-羥基亞氨酸酯化合物反應(yīng)而成的
該結(jié)構(gòu)式中，X是具有2～6個碳和2～6個羥基的一種化合物的殘基;A是1～3個選自氧乙烯基、氧丙烯基和氧丁烯基的基團(tuán);
Y是二元酸的殘基;
Z是①結(jié)構(gòu)式為(2)
的基團(tuán)及其部分取代的基團(tuán)，②結(jié)構(gòu)式為(3)
的基團(tuán)及其部分取代的基團(tuán)，
③結(jié)構(gòu)式為(4)
的基團(tuán)及其部分取代的基團(tuán)，④結(jié)構(gòu)式為(5)
的基團(tuán)及其部分取代的基團(tuán)，⑤結(jié)構(gòu)式為(6)
的基團(tuán)及其部分取代的基團(tuán)，⑥結(jié)構(gòu)式為(7)
的基團(tuán)及其部分取代的基團(tuán)，⑦結(jié)構(gòu)式為(8)
的基團(tuán)及其部分取代的基團(tuán)，m是1～3000，n是2～6。
本發(fā)明中所用的具有如下結(jié)構(gòu)式(1)的N-羥基亞氨酸酯化合物(簡稱為具有通式(Ⅰ)的化合物)描述如下
式中X是由具有2～6碳和2～6個羥基的化合物(如乙二醇、丙二醇、甘油、雙甘油，三羥甲基乙烷、三羥甲基丙烷、赤蘚醇、季戊四醇、山梨糖醇、甘露糖醇、葡萄糖、甘露糖、木糖、脫水山梨糖醇等)生成的醇?xì)埢?br>n的值為2～6，相當(dāng)于羥基的數(shù)目。
A是聚合鏈節(jié)單元或共聚鏈節(jié)單元，這種鏈節(jié)單元選自一種或2～3種下列基團(tuán)的任意組合羥乙烯基、羥丙烯基和羥丁烯基;m是鏈節(jié)單元的平均加成摩爾數(shù)。
Y是二元酸殘基，如草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、十三烷二酸、異丁二酸、甲基丁二酸、乙基丙二酸、二甲基丙二酸、蘋果酸、5-十八碳炔酸、馬來酸、富馬酸、草酰乙酸、酒石酸、丙酮二酸、丙酮二羧酸、檸康酸、中康酸、衣康酸、鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、對苯二甲酸、高鄰苯二酸、六氫鄰苯二甲酸、四氫鄰苯二甲酸、二氫鄰苯二甲酸、鄰苯二乙酸、間苯二乙酸、對苯二乙酸、鄰苯乙酸-β-丙酸、萘-2，3-二羧酸、萘-1，2-二羧酸、萘-1，8-二羧酸、聯(lián)苯甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、α-酮基戊二酸、α-羥基戊二酸等。
Z包括不同于上述結(jié)構(gòu)式(2)～(8)的酸的酰亞胺結(jié)構(gòu)，它具有如下所示的部分取代的基團(tuán)
對于結(jié)構(gòu)式(2)的取代
對于結(jié)構(gòu)式(4)的取代
對于結(jié)構(gòu)式(5)的取代
對于結(jié)構(gòu)式(6)的取代
具有上述各種結(jié)構(gòu)的、通式為(1)的化合物與氨基進(jìn)行專一性反應(yīng)，產(chǎn)生氨基與亞氨氧基釋放物的一種加成產(chǎn)物，因此通式為(1)的化合物能夠充當(dāng)明膠側(cè)鏈上具有氨基的蛋白質(zhì)的交聯(lián)劑，它在水溶液中和常溫下通過如下所示的交聯(lián)反應(yīng)將蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為大分子量的物質(zhì)，從而形成良好的凝膠
在此反應(yīng)中，當(dāng)X是由二元醇(如乙二醇、丙二醇等)生成的殘基、n是2時，通式(Ⅰ)的化合物就成為一種雙官能團(tuán)的交聯(lián)劑，于是能夠制得相對軟的凝膠(如軟膏劑)。當(dāng)X是由多元醇(如季戊四醇、山梨糖醇等)生成的醇?xì)埢?、n是4或6時，通式(1)的化合物就成為一種多官能團(tuán)的交聯(lián)劑。用這種化合物制備凝膠時，得到的是一種高交聯(lián)度的硬凝膠。當(dāng)A大于7時，所制得的凝膠無粘性。鑒于所說的理由，A的取值范圍最好為2～3。
其次，當(dāng)A是氧乙烯基時，通式(Ⅰ)的化合物的親水性比A為氧丙烯基時的大。當(dāng)A是氧乙烯基與氧丙烯基的共聚物時，通式(Ⅰ)的化合物的親水性隨該兩種基團(tuán)的比例而變，由此可以控制親水性的程度。
m的取值范圍可以是1～3000。當(dāng)m值較小時，每單位重量的通式(Ⅰ)的化合物的交聯(lián)密度增高。因此，容易制得硬凝膠，但通式(Ⅰ)的化合物的親水性則太小。當(dāng)m值超過3000時，通式(Ⅰ)的化合物的亞氨酸酯部分的比重顯得太小，其作為交聯(lián)劑的功能太弱，故該種化合物沒有實(shí)用價值。因此，m的取值范圍最好為5～200。
再則，二元羧酸(其中的Y是殘基)可以任選，因?yàn)榇嫉难跸┗映晌锱c酸的酰亞胺之間的酯化反應(yīng)很容易進(jìn)行。
至于酸的酰亞胺，最好選用Z部分結(jié)構(gòu)為通式(2)及其部分取代的結(jié)構(gòu)式表示的鄰苯二酰亞胺、Z部分為通式(5)及其部分取代的結(jié)構(gòu)式表示的馬來酰亞胺、Z部分為通式(6)及其部分取代的結(jié)構(gòu)式表示的琥珀酰亞胺，因?yàn)檫@些化合物在工業(yè)上易于生產(chǎn)且很便宜。
側(cè)鏈上帶有氨基的蛋白質(zhì)的例子有明膠、
、胨、酪蛋白、白蛋白、球蛋白、醇溶溶谷蛋白、魚精蛋白、組蛋白、谷蛋白等。
本發(fā)明所用的膠凝阻滯劑是這樣一種化合物，它能隨著溫度的降低對經(jīng)加熱溶解于凝膠中的側(cè)鏈上帶氨基的蛋白質(zhì)(如明膠)水溶液的漸變速度起阻滯作用，而且它還具有降低膠凝溫度的作用。在水溶液中顯示穩(wěn)定性的膠凝阻滯劑的例子包括含氯的無機(jī)化合物，如氯化鉀，氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂、氯化銨鎂、氯化銨、氯化鋅、氯化銨鋅、氯化錳、氯化鋇、氯化鎳、氯化鋰、氯化鈷、氯化鋁、五氯化銻、氯化錫、氯化亞錫、氯化亞鈦、氯化鈦、氯化鐵、氯化亞鐵、氯化銅等;含溴的無機(jī)化合物，如溴化鉀、溴化鈉、溴化鈣、溴化鎂、溴化銨、溴化鋅、溴化錳、溴化鋇、溴化鎳、溴化鋰、溴化鋁、溴化亞錫、溴化亞鐵、溴化鐵、溴化銅等;含硝酸根的無機(jī)化合物，如硝酸鉀、硝酸鈉、硝酸鈣、硝酸銨、硝酸鋅、硝酸鋇、硝酸鎳、硝酸鋁、硝酸鈷、硝酸鎂、硝酸錳、硝酸鋰、硝酸亞鐵、硝酸鐵、硝酸銀、硝酸銅等;含硫氰根的無機(jī)化合物，如硫氰化鉀、硫氰化鈉、硫氰化鈣、硫氰化銨、硫氰化鋇、硫氰化鐵等;非電解質(zhì)化合物，如間苯二酚、氫醌、鄰苯二酚、均苯三酚、糠醛、尿素、乙醇、甲醇改性的乙醇、異丙醇、氯丁醇、赤蘚醇等。
膠凝阻滯劑的配料重量為含氨基蛋白質(zhì)的配料重量的0.05～5倍，最好為0.5～1.5倍。
如果將本發(fā)明所用的親水增粘劑溶于水，而當(dāng)水合粘性凝膠(如軟膏劑或硬膏劑)使用期間水份蒸發(fā)掉時，該增粘劑仍留在水合粘性凝膠(如軟膏劑或硬膏劑)中，并賦于凝膠以粘性。親水增粘劑包括甘油、乙二醇、丙二醇及在常溫下為液體的聚乙二醇和聚丙二醇等。這些增粘劑本身各具有增粘劑的作用，而將它們混合使用也具有增粘作用。
用于配制水合粘性凝膠的親水增粘劑的配料量為1～80%(重量)，最好為3～50%(重量)。
當(dāng)本發(fā)明之水合粘性凝膠用作外用藥時，可以加入有效成份如水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇酯、薄荷醇、龍腦、百里酚、冰片、聯(lián)苯羥胺、消炎痛、酮洛芬、布洛芬、硝化甘油、薄荷油、激素類、維生素類等;潤滑劑，如山梨糖醇、芐醇等;粉狀底料，如高嶺土、膨潤土、鋅白、二氧化鈦等;如需要還可加入增粘劑，如松香、松香甘油酯、聚丁烯等，陽離子、陰離子和非離子型表面活性劑，其它水溶性或親水性的合成高分子化合物或天然高分子化合物，如聚乙烯醇、羧甲基纖維素、阿拉伯樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、果膠等等。
再則，當(dāng)本發(fā)明之水合粘性凝膠(如軟膏劑或硬膏劑)用作片形化妝裹敷劑時，可以加入皮膚營養(yǎng)劑，如維生素類、激素類、氨基酸、從動物或植物組織中提取或分泌出的物質(zhì)等;常見裹敷劑所用的皮膚美容成分，如皮膚改良劑(如漂白劑、脫毛劑等);著色劑，如二氧化鈦、食品紅2;若需要，還可加入親水性的合成高分子化合物或天然高分子化合物，如聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、果膠等。
本發(fā)明之水合粘性凝膠是基質(zhì)中含有交聯(lián)蛋白的含水凝膠。若將此水合粘性凝膠粘貼于皮膚上，其對皮膚的粘著力很強(qiáng)，因此這種凝膠在揭去后如需要還可再貼上，很少發(fā)現(xiàn)其粘性下降的情況。其次，它的初始粘性不隨時間而下降，同時隨著水份的蒸發(fā)其粘性反有增加的趨勢。根據(jù)配方的要求，可以提高該種粘性凝膠中水份的含量，最高可達(dá)70%(重量)。當(dāng)將本發(fā)明之具有良好性能的水合粘性凝膠用作泥敷劑時，該膠不易變形、不易失水，對皮膚有良好的粘著性，且能長時間維持清涼感。尤其是，因這種泥敷劑對皮膚具有良好的粘著性，故敷貼部位不因身體的活動而導(dǎo)致泥敷劑的偏移或脫落。再則，當(dāng)該粘性凝膠揭去又重新敷上時，粘性依然良好。汗?jié)駥φ承缘南陆涤绊懞苄?。即使長期使用該軟膏劑，若要揭去這種泥敷劑也很困難，因?yàn)槠湔承圆灰蛩莸恼舭l(fā)而下降。若用畢要揭下該泥敷劑時，不會有痛感。對比之下，常見的泥敷劑因使用膠布揭下時則有痛感。同時由于不用膠布、故本發(fā)明之泥敷劑對皮膚也無毒害作用。
當(dāng)本發(fā)明之軟膏劑以片形裹敷劑的形式用于皮膚的美容、尤其是用于面部皮膚的美容時，克服了常見的凝膠裹敷劑的若干缺點(diǎn)，這些缺點(diǎn)包括需要較長的干燥時間。用過的膠膜不能重復(fù)使用，成膜不均勻等等。據(jù)本發(fā)明，在水溶液中使用交聯(lián)的聚丙烯酸酯制備片形裹敷劑，與使用氯化鈣之類的交聯(lián)劑制備裹敷劑相比，前一種軟膏劑具有良好的粘性且重復(fù)敷貼的粘性也明顯優(yōu)越。
圖1表示實(shí)施例1～7及對比例1和2中的泥敷劑的粘著力隨時間變化的情況。
圖2表示實(shí)施例1～7及對比例1和2中的泥敷劑的重復(fù)粘著力。
圖3表示實(shí)施例8～10及對比例3和4中的泥敷劑的粘著力隨時間變化的情況。
圖4表示實(shí)施例8～10及對比例3和4中的泥敷劑的重復(fù)粘著力。
從以下實(shí)施例可以更清楚地看到本發(fā)明之其它目的和優(yōu)越性。
(實(shí)施例與對比例)通式(Ⅰ)的化合物(簡稱為交聯(lián)劑)的制備。
制備例1取加成摩爾數(shù)為141摩爾的聚乙二醇與2摩爾的馬來酸酐反應(yīng)制成半酯;再將該半酯與2摩爾的N-羥基琥珀酰亞胺反應(yīng)制成交聯(lián)劑1。
制備例2取1摩爾甘油與1050摩爾環(huán)氧丙烷進(jìn)行加成聚合;將制得的聚丙二醇甘油醚與3摩爾鄰苯二甲酸酐反應(yīng)制成半酯;再將該半酯與3摩爾N-羥基鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)制成交聯(lián)劑2。
制備3取1摩爾季戊四醇與12000摩爾環(huán)氧乙烷進(jìn)行加成聚合;將制得的聚乙二醇季戊四醇醚與4摩爾寧康酸酐反應(yīng)制成半酯;再將該半酯與4摩爾N-羥基馬來酰亞胺反應(yīng)制成交聯(lián)劑3。
制備例4取加成摩爾數(shù)為1701摩爾的聚丙二醇與2摩爾琥珀酸酐反應(yīng)，制成半酯;再將此半酯與2摩爾N-羥基戊烯二酰亞胺反應(yīng)，制成交聯(lián)劑4。
制備例5取1摩爾葡萄糖與25摩爾環(huán)氧乙烷及25摩爾環(huán)氧丙烷進(jìn)行加成聚合;將制得的葡萄糖-聚氧乙烯二醇醚化合物與5摩爾酒石酸酐反應(yīng)，制成半酯;再將此半酯與5摩爾N-羥基戊二酰亞胺反應(yīng)，制成交聯(lián)劑5。
制備例6取1摩爾甘油與24摩爾環(huán)氧乙烷和6摩爾環(huán)氧丁烷的混合物起加成反應(yīng);將制得的甘油-聚氧乙烯二醇醚化合物與3摩爾琥珀酸酐反應(yīng)，制成半酯;再將此半酯與3摩爾N-羥基琥珀酰亞胺反應(yīng)，制成交聯(lián)劑6。
實(shí)施例1按表1所示的配方將1號原料加到9/10份的36號原料中去，在60～70℃下加熱使之溶解。然后將3號原料加入該溶液，攪拌使之溶解。再將18號原料和26號原料加入，用攪拌器攪拌使之分散。將28號、29號、30號和33號原料加到此分散液中，攪拌器以2000轉(zhuǎn)/分的速度攪拌5分鐘使之分散，制得液體A1。另取1/10份的36號原料加到12號原料中，攪拌使之溶解，制得液體B1。
將液體A1加到液體B1中，攪拌使之混合，再將該溶液涂于一塊無紡布上。然后用聚乙烯薄膜復(fù)蓋于藥面上，便制得實(shí)施例1的泥敷劑。
按下述方法測量該泥敷劑隨時間的變化，結(jié)果示于表1。
(測量粘著力的方法)將泥敷劑片裁成2厘米見方的塊，貼于臂上平坦處。過一定時間后，取1毫米厚、2厘米見方的丙烯酸樹脂板(該板中心處有一倒U型的拉鼻)，用膠粘劑將該板粘合于臂上的泥敷劑片上。10分鐘后，用一帶勾的500克彈簧秤將拉鼻沿豎直方向向上拉起，測得泥敷劑的粘著力。
同時也對滲透性、形狀穩(wěn)定性、粘著力和清涼感持續(xù)時間進(jìn)行測試，結(jié)果示于圖1和表2。
(測量重復(fù)粘著力的方法)按照上述測量粘著力的方法測量泥敷劑的初始粘著力。然后，將其敷于臂上，過10分鐘后，再測其粘著力。這樣的操作重復(fù)進(jìn)行4次。
結(jié)果示于圖2。
實(shí)施例2按照表1所示的配方，將1號原料加到9/10份的36號原料中，在60～70℃下加熱使之溶解。然后，將4號原料加到該溶液中，攪拌使其溶解。再將21號和26號原料加入其中并用攪拌器攪拌使之分散。將27、29、30、31和33號原料加到該分散液中，令攪拌器以2000轉(zhuǎn)/分的速度攪拌5分鐘，使之分散，制得液體A2。另取1/10份的36號原料加到13號原料中，攪拌使之溶解，得液體B2。
將液體A2加到液體B2中后，攪拌使之混合，再將該溶液涂于一塊無紡布上。然后用聚乙烯薄膜復(fù)蓋于藥面上，即制得實(shí)施例2的泥敷劑。
按實(shí)施例1中測試泥敷劑的相同方法進(jìn)行測試，其結(jié)果示于圖1和2及表2中。
實(shí)施例3按照表1所示的配方，將1號原料加到1/2份的36號原料中，在70～80℃下加熱使之溶解。然后，將5號原料加到該溶液中，攪拌使之溶解。再將20、28、29、30和33號原料加入其中，攪拌器以1500轉(zhuǎn)/分的速度攪拌10分鐘使其分散，制得液體A3。另取1/2份的36號原料加到14號原料中，攪拌使其溶解，制得液體B3。
將液體A3加到液體B3中，然后攪拌使之混合，將該溶液涂于一塊無紡布上。然后，用聚丙烯薄膜復(fù)蓋于藥面上，制得實(shí)施例3的泥敷劑。
按實(shí)施例1中測試泥敷劑的相同方法進(jìn)行測試，其結(jié)果列于圖1和2及表2中。
實(shí)施例4按照表1所示的配方，將1號原料加到3/4份的36號原料中，在90～100℃下加熱使之溶解。然后將6號原料加到該溶液中，攪拌使其溶解。再將10、22、24和26號原料加入，用攪拌器攪拌使之分散。又將27、29、30和33號原料加到該分散液中，攪拌器以2500轉(zhuǎn)/分的速度攪拌10分鐘使其分散，制得液體A4。另取1/4份的36號原料加到15號原料中，攪拌使其溶解，制得液體B4。
將液體A4加到液體B4中，然后攪拌使之混合。將該溶液涂于一塊無紡布上。然后，用聚丙烯薄膜復(fù)蓋于藥面上，即制得實(shí)施例4的泥敷劑。
按實(shí)施例1中測試泥敷劑的相同方法進(jìn)行測試，其結(jié)果示于圖1和2及表2中。
實(shí)施例5
按照表1的配方，將1號原料加到9/10份的36號原料中，在90～100℃下加熱使之溶解。然后，將7號原料加到該溶液中，攪拌使之溶解。再將18、19、23和25號原料加入其中，用攪拌器攪拌使分散。將原料28、29、31和33號加到該分散液中，攪拌器以2500轉(zhuǎn)/分的速度攪拌10分鐘使其分散，制得液體A5。另取1/10份的36號原料加到16號原料中，攪拌使其溶解，制得液體B5。
將液體A5加到液體B5中，然后攪拌使其混合，將該溶液涂于一塊無紡布上。然后用聚丙烯薄膜復(fù)蓋于藥面上即制得實(shí)施例5的泥敷劑。
按實(shí)施例1中測試泥敷劑的相同方法進(jìn)行測試，其結(jié)果示于圖1和2及表2中。
實(shí)施例6按照表1所示的配方，將1號原料加到9/10份的36號原料中，在25～35℃下攪拌使之溶解。然后，將18和26號原料加到該溶液中，攪拌使之溶解。再將32和33號原料加入，攪拌器以2000轉(zhuǎn)/分速度攪拌15分鐘使其分散，制得液體A6。另取1/10份的36號原料加到17號原料中，攪拌使之溶解，制得液體B6。
將液體A6加到液體B6中，然后攪拌使之混合，將該溶液涂于一塊無紡布上。然后，用聚丙烯薄膜復(fù)蓋于藥面上，即制得實(shí)施例6的泥敷劑。
按實(shí)施例1測試泥敷劑的相同方法進(jìn)行測試，其結(jié)果示于圖1和2及表2中。
實(shí)施例7按照表1所示的配方，將1號原料加到9/10份的36號原料中，在60～70℃下加熱使之溶解。然后，將18號及26號原料加入此溶液中，用攪拌器攪拌使之分散。再將28、29、30和33號原料加入，攪拌器以2000轉(zhuǎn)/分速度攪拌5分鐘使其分散，制得液體A(1)。另取1/10份的36號原料加到12號原料中，攪拌使其溶解，制得液體B(1)。
將液體A(1)加到液體B(1)中，然后攪拌使之混合，將該溶液涂于一塊無紡布上。然后，用聚乙烯薄膜復(fù)蓋于藥面上，即制得實(shí)施例7的泥敷劑。
按實(shí)施例1測試泥敷劑的相同方法進(jìn)行測試，其結(jié)果示于圖1和2及表2中。
對比例1按表1所示的配方，將1號原料加到9/10份的36號原料中，加熱使之溶解。然后，將8、10、18、23、27和29號原料加入其中，攪拌器以2500轉(zhuǎn)/分速度攪拌10分鐘使其分散，將所制得的軟膏劑或硬膏劑涂于一塊無紡布上。然后，用聚乙烯薄膜復(fù)蓋在藥面上，即制得對比例1的泥敷劑。
按實(shí)施例1測試泥敷劑的相同方式進(jìn)行測試，其結(jié)果示于圖1和2及表2中。
對比例2按表1所示的配方將34號原料加到9號原料中，再將28、29和30號原料加入并均勻攪拌。然后，將1/2份36號原料溶于11號原料的溶液加入其中并均勻混合，然后將1/2份的36號原料加入，再加入35號原料并充分?jǐn)嚢琛⑺密浉鄤┗蛴哺鄤┩坑谝粔K無紡布上。用聚乙烯薄膜復(fù)蓋在藥面上，即制得對比例2的泥敷劑。
按實(shí)施例1測試泥敷劑的相同方法進(jìn)行測試，其結(jié)果示于圖1和2及表2中。
從圖1的測試結(jié)果可以看出，實(shí)施例1～7顯于高的初始粘著力。隨著時間的推移，粘著力與水份的蒸發(fā)量同步增長，最終保持很高的粘著力。但對比例1的初始粘著力很低，而隨著時間的推移，這種粘著力卻不隨水份蒸發(fā)量的增加而同步增長。120分鐘之后，該粘著力值還達(dá)不到實(shí)施例1～7的初始粘著力值。在對比例2中，60分鐘以前其粘著力值維持在實(shí)施例1～7的粘著力值水平。然而此后其粘著力則逐漸下降。
其次，從圖2的測試結(jié)果看出，實(shí)施例1～7表現(xiàn)出具有重復(fù)的粘著力。當(dāng)泥敷劑樣品敷用后，將其剝下重新敷用，然后再剝下，這樣操作重復(fù)4次。其結(jié)果粘著力沒有降低，重復(fù)粘著力在45克/厘米2以上。然而，在對比例1中，初始粘著力低，只有8克/厘米2，重著粘著力也只有10克/厘米2。在對比例2中，初始粘著力為60克/厘米2，此值相當(dāng)高。盡管如此，第一次重復(fù)粘著力卻僅有26克/厘米2，此值是低的，而第4次重復(fù)粘著力則非常之低，僅為18克/厘米2。
注1滲透試驗(yàn)用下述評價模式評價泥敷劑滲透至無紡布背面的能力○無滲透△部分滲透×明顯滲透注2形狀穩(wěn)定性用下述評價模式評價泥敷劑的形狀穩(wěn)定性○基本辨別不出因體溫或汗?jié)袼碌拇瓜熏F(xiàn)象。
△部分軟化和垂涎×垂涎注3粘著力○皮膚感知的粘性良好，皮膚與膏劑之間的粘貼不因敷處的彎曲或拉伸而脫離。
△皮膚感知的粘性良好，但有時經(jīng)過一段時間后粘貼處產(chǎn)生脫離。
×皮膚感知粘性差。
注4保持清涼感的時間在使用泥敷劑12小時后評價清涼感○使用12小時后仍有清涼感。
△使用6小時后仍有清涼感。
×使用6小時后沒有清涼感。
如表2的結(jié)果所示，實(shí)施例1～7的泥敷劑有優(yōu)良的耐滲透性、外形穩(wěn)定性、粘著力以及能保持長時間的清涼感。特別是粘著力和保持清涼感的時間明顯優(yōu)于對比例1和2。
實(shí)施例8按照表3所示的配方，將1號原料加到9/10份的19號原料中，在60～70℃下加熱使之溶解。然后，將5號原料加到該溶液中，攪拌使其溶解。再將11、13和15號原料加入，攪拌器以1000轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速攪拌5分鐘使其分散制得液體A8。另取1/10份的19號原料加到7號原料中，攪拌使其溶解，制得液體B8。
將液體A8加到液體B8中，然后在室溫下攪拌混合10分鐘，將該溶液傾至200×250×2毫米的聚丙烯容器中，膠層厚為0.6毫米，在50℃下溫?zé)?分鐘。用輕推法將一塊無紡布鋪于制得的凝膠上。冷卻至室溫后將膠體從容器中剝出。取一聚丙烯薄片貼于膠片的另一面，即制得實(shí)施例8的泥敷劑片。
按實(shí)施例1測試泥敷劑的相同方法，測試粘著力和重復(fù)粘著力，結(jié)果示于圖3和4。
實(shí)施例9按照表3所示的配方，將2號原料加到8/10份的19號原料中，在室溫下攪拌10分鐘使之溶解。然后，將11、14和17號原料加入其中，攪拌器以1500轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速攪拌10分鐘使其分散，制得液體A9。另取2/10份的19號原料加到6號原料中，攪拌使之溶解，制得液體B9。
將液體A9加到液體B9中，然后在室溫下攪拌10分鐘使其混合，將該溶液傾至200×250×2毫米的聚丙烯容器中，膠層厚為0.6毫米，在40℃下溫?zé)?分鐘。用輕推法將一塊200×250×1毫米無紡布鋪于制得的凝膠上。冷至室溫后，將凝膠片從容器中剝出，取一片聚丙烯片貼于膠片的另一面，即制得實(shí)施例9的片型裹敷劑。
按實(shí)施例1測試泥敷劑的相同方法測試粘著力和重復(fù)粘著力，結(jié)果示于圖3和4。
實(shí)施例10按照表3所示的配方，將18號原料加到8/10份的19號原料中。然后，將3號原料加入其中，在室溫下攪拌10分鐘使之溶解。然后將6號原料加入該溶液，攪拌使之溶解。再將12、13和16號原料加入其中，攪拌器以1500轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速攪拌5分鐘使之溶解并分散，制得液體A10，另取2/10份的19號原料加到8號原料中，攪拌使之溶解，制得液體B10。
將液體A10加到液體B10中，然后在室溫下攪拌5分鐘使之混合，將該溶液傾至200×250×2毫米的聚丙烯容器中，膠層厚為0.6毫米，在60℃下溫?zé)?分鐘。用輕推法將一塊200×250×1毫米的無紡布鋪于制得的凝膠上。冷卻至室溫后，將凝膠從容器中剝出，取一片聚丙烯片粘在凝膠片的另一面，即制得實(shí)施例10的片型裹敷劑。
按實(shí)施例1測試泥敷劑的相同方法，測試此片型裹敷劑的粘著力和重復(fù)粘著力，結(jié)果示于圖3和4。
對比例3按照表3所示的配方，將18號原料加到4號原料中，并在室溫下攪拌10分鐘使其溶解。然后，將11和13號原料加入其中，攪拌器以1000轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速攪拌5分鐘使之溶解。接著加入5和19號原料，在室溫下均勻攪拌。將所得的凝膠溶液涂于無紡布上，膠層厚為0.6毫米。取一聚酯薄膜貼于凝膠面上，然后將其封入口袋中，在60℃下加熱5分鐘，制得對比例3的片型裹敷劑。
按實(shí)施例1測試泥敷劑的相同方法測試此裹敷劑的粘著力和重復(fù)粘著力，其結(jié)果示于圖3和4中。
對比例4按照表3所示的配方，將18號原料加到4號原料中，在室溫下攪拌10分鐘使之溶解。然后加入11和15號原料，攪拌器以1500轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速攪拌5分鐘使其溶解。接著，將10和19號原料加入并在室溫下均勻攪拌。將制得的凝膠溶液涂于無紡布的一面，膠層厚為0.6毫米。取一塊聚酯薄膜粘貼于凝膠面上，然后將其封入口袋并在60℃下加熱5分鐘，制得對比例4的片型裹敷劑。
按實(shí)施例1測試泥敷劑的相同方法，測試該裹敷劑的粘著力和重復(fù)粘著力，結(jié)果示于圖3及圖4中。
如圖3中的結(jié)果所示，實(shí)施例8～10顯示高的初始粘著力，隨著時間推移，粘著力與水份蒸發(fā)量同步增長，并且最終保持很高的粘著力。然而，在對比例3中，其初始粘著力雖在實(shí)施例8～10的數(shù)值范圍內(nèi)，但自此以后粘著力即下降。在對比例4中，其初始粘著力就很低，粘著力隨時間的增長也很小。
由于實(shí)施例8～10的片型裹敷劑顯示很高的粘著力，故能牢固地粘著皮膚上的污物和老化的角蛋白。將該片型裹敷劑貼于皮膚上5～20分鐘，然后再揭去，則對于清除那些抑制皮膚新陳代謝的物質(zhì)顯示出良好的效果。
其次，如實(shí)施例8～10所示，由于粘著力隨時間而增長，因此皮膚被繃緊并受到刺激，從而對美容效果有利。
如圖4的結(jié)果所示，在實(shí)施例8～10中，4次重復(fù)粘著力并沒有降低。但是，對比例3的第一次重復(fù)粘著力卻明顯下降，而且以后粘著力也不恢復(fù)。在對比例4中，初始粘著力就很低，其重復(fù)粘著力的增加也不明顯。
正如實(shí)施例8～10所示，由于本發(fā)明的片型裹敷劑的特點(diǎn)在于具有高的重復(fù)粘著力，故當(dāng)賓客突然來訪時，可將貼于臉上的裹敷劑揭下，事后再重新貼上，而其凈化面容的效果并不降低。
斑疹試驗(yàn)用實(shí)施例1和9、對比例1和3的裹敷劑對20個20～61歲的健康成年人進(jìn)行了斑疹試驗(yàn)。
(斑疹試驗(yàn)法)將上述各樣品切成25×25毫米的方塊，貼于被測者臂膀內(nèi)側(cè)。
測試時間分別為1小時和24小時，在每一測試時間完結(jié)之后，均對被測者的皮膚觀察5分鐘，其結(jié)果用以下標(biāo)準(zhǔn)評價。
評價標(biāo)準(zhǔn)-沒有紅斑± 很輕的紅斑+ 紅斑明顯
++ 中度至重度紅斑+++ 重度紅斑至生成輕微的焦茄試驗(yàn)結(jié)果列于表4和5中。
表4 1小時斑疹試驗(yàn)結(jié)果編 姓名 性別 年齡 實(shí)施 實(shí)施 對比實(shí) 對比實(shí)號 例1 例9 施例1 施例31 A.A. 女 25 - - - -2 H.H. ″ 35 - - ± -3 H.O. 男 26 - - - -4 M.I. ″ 26 - - - -5 S.O. ″ 44 - - - -6 M.K. ″ 23 - - - -7 H.K. ″ 34 - - - -8 T.K. ″ 24 - - - -9 Y.K. ″ 41 - - - -10 M.S. ″ 23 - - - -11 I.T. ″ 50 - - - -12 H.D. ″ 49 - - - -13 M.T. ″ 25 - - - -14 K.N. ″ 40 - - - -15 S.M. ″ 42 - - - -16 T.M. ″ 38 - - - -17 S.M. ″ 33 - - - -18 S.Y. ″ 42 - - - -19 T.Y. ″ 61 - - - -20 T.Y. ″ 41 - - - -
表5 24小時斑疹試驗(yàn)結(jié)果編 姓名 性別 年齡 實(shí)施例 實(shí)施例 對比例 對比例號 1 9 1 31 A.A. 女 25 - - - -2 M.I. 男 26 - - - -3 H.O. ″ 26 - - - -4 S.O. ″ 44 - - - -5 H.O. ″ 49 - - - -6 M.K. ″ 23 - - - -7 H.K. ″ 34 - - - -8 T.K. ″ 24 - - - -9 Y.K. ″ 41 - - - -10 M.S. ″ 23 - - + +11 K.T. ″ 34 - - - -12 H.D. ″ 49 - - ± -13 M.T. ″ 25 - - - -14 T.N. ″ 47 - - - -15 N.F. ″ 45 - - - -16 S.M. ″ 42 - - - -17 T.M. ″ 38 - - - -18 S.M. ″ 33 - - - -19 S.Y. ″ 42 - - - -20 T.Y. ″ 41 - - - -
從以上各表看出，對比例1中，1小時斑疹試驗(yàn)結(jié)果表明20個人中有一人產(chǎn)生輕微紅斑，而24小時斑疹試驗(yàn)結(jié)果表明20個人中有2人產(chǎn)生紅斑。在對比例3中，24小時斑疹試驗(yàn)表明，每20人中有1人產(chǎn)生紅斑。
相比之下，在實(shí)施例1和9中，無論是1小時斑疹試驗(yàn)還是24小時斑疹試驗(yàn)都沒有人產(chǎn)生紅斑。從這些結(jié)果可以看出，本發(fā)明的泥敷劑和裹敷劑對皮膚的刺激性很小。
勘誤表CPCH866122文件名稱 頁 行 補(bǔ)正前 補(bǔ)正后說明書 29 13 交聯(lián)劑3 交聯(lián)劑612 15 均苯三酚 焦棓酚權(quán)利要求
書 7 4 聯(lián)苯三酚 焦棓酚
權(quán)利要求
1.一種由主要含有側(cè)鏈上帶氨基的蛋白質(zhì)的水溶液與如下結(jié)構(gòu)式(1)所代表的N-羥基亞氨酸酯化合物的反應(yīng)產(chǎn)物制得的水合粘性凝膠
其中X是含2～6個碳及2～6羥基的一種化合物的殘基，A是一個或幾個選自氧乙烯基、氧丙烯基和氧丁烯基的基團(tuán)，Y是一種二元酸的殘基，Z為①結(jié)構(gòu)式為(2)
的基團(tuán)及其部份取代的基團(tuán)，②結(jié)構(gòu)式為(3)
的基團(tuán)及其部份取代的基團(tuán)，③結(jié)構(gòu)式為(4)
的基團(tuán)及其部份取代的基團(tuán)，④結(jié)構(gòu)式為(5)
的基團(tuán)及其部份取代的基團(tuán)，⑤結(jié)構(gòu)式為(6)
的基團(tuán)及其部份取代的基團(tuán)，⑥結(jié)構(gòu)式為(7)
的基團(tuán)及其部份取代的基團(tuán)，⑦結(jié)構(gòu)式為(8)
的基團(tuán)及其部份取代的基團(tuán)，m是1～3000，n是2～6。
2.一種由主要含有側(cè)鏈帶氨基的蛋白質(zhì)的水溶液、膠凝阻滯劑及親水增粘劑與如下結(jié)構(gòu)式(1)所示的N-羥基亞氨酸酯化合物的反應(yīng)產(chǎn)物制得的水合粘性凝膠。
其中X為含有2～6個碳和2～6個羥基的一種化合物的殘基，A是一個或幾個選自氧乙烯基、氧丙烯基和氧丁烯基的基團(tuán)，Y是一種二元酸的殘基，Z是①結(jié)構(gòu)式為(2)
的基團(tuán)及其部份取代的基團(tuán)，②結(jié)構(gòu)式為(3)
的基團(tuán)及其部份取代的基團(tuán)，③結(jié)構(gòu)式為(4)
的基團(tuán)及其部份取代的基團(tuán)，④結(jié)構(gòu)式為(5)
的基團(tuán)及其部份取代的基團(tuán)，⑤結(jié)構(gòu)式為(6)
的基團(tuán)及其部份取代的基團(tuán)，⑥結(jié)構(gòu)式為(7)
的基團(tuán)及其部份取代的基團(tuán)，⑦結(jié)構(gòu)式為(8)
的基團(tuán)及其部份取代的基團(tuán)，m是1～3000，n是2～6。
3.按照權(quán)利要求
1或2所述的一種水合粘性凝膠，其中的膠凝阻滯劑是一種選自含氯、溴、硝基的無機(jī)化合物和如間苯二酚、對苯二酚、鄰苯二酚、聯(lián)苯三酚、醇類、脲和糠醛的有機(jī)化合物。
4.按照權(quán)利要求
1或2所述的水合粘性凝膠，其中的親水增粘劑選自丙三醇、乙二醇、丙二醇、在室溫下為液體的聚乙二醇和聚丙二醇。
5.按照權(quán)利要求
1所述的水合粘性凝膠，其中的水合粘性凝膠制成軟膏劑或硬膏劑。
專利摘要
本發(fā)明涉及一種由主要含有側(cè)鏈上帶氨基的蛋白質(zhì)的水溶液、一種膠凝阻制劑和一種親水增粘劑與某種N-羥基亞氨酸酯化合物的反應(yīng)產(chǎn)物制得的水合粘性凝膠。
文檔編號A61L15/18GK86102388SQ86102388
公開日1986年9月17日 申請日期1986年3月8日
發(fā)明者土井浩, 井上雅超 申請人:日本油脂株式會社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan