專利名稱:硝基呋喃衍生物的制備方法及其在醫(yī)療上的應(yīng)用的制作方法
本發(fā)明涉及硝基呋喃衍生物，其制備方法及其在醫(yī)療上的應(yīng)用。
本發(fā)明中的化合物符合附錄1中的通式1，其中m為0或1，且R為氫或(C1～4)烷氧基。
按照本發(fā)明所述的方法，或(Ⅰ)化合物可按附錄1中反應(yīng)式制備，其方法是在20℃至溶劑回流溫度之間的醇溶劑(例如甲醇、乙醇、2-甲氧乙醇)中，將式(Ⅱ)酰肼與5-硝基呋喃基-2-醛(或它的插烯物)縮合。所獲得的衍生物在反應(yīng)介質(zhì)中自發(fā)結(jié)晶。
3-(5-硝基-2-呋喃基)-2-丙烯醛是通過5-硝基呋喃-2-醛與乙醛間進(jìn)行醛醇化反應(yīng)制成的，然后用硅膠柱色譜分離法提純。
酰肼可在縮合劑(例如，二環(huán)己基碳二亞胺、EEDQ、及其同類)存在條件下，由相應(yīng)的酸與無水肼間進(jìn)行反應(yīng)而制成?；蛄硪环椒?，通過肼與相應(yīng)酸的活性衍生物(例如混合酐，啉化物及其同類)反應(yīng)而制成的。
烯酸是由相應(yīng)的醛與酯或具有活性亞甲基基團(tuán)的酸衍生物〔如都伯努(Doebner)、珀金(Perkin)、威特迪斯-奧納(Wittig-Horner)反應(yīng)等〕反應(yīng)而制成的。
下列實例說明本發(fā)明。
化學(xué)分析及紅外(IR)和核磁共振(NMR)譜證實3化合物的結(jié)構(gòu)。
實例1.3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-丙烯酸〔(5-硝基-2-呋喃基)亞甲基〕酰肼
1.1 3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-丙烯酸
11.5克(0.084摩爾)6-甲氧基-吡啶基-3-醛〔艾.高姆比士(I.Kompis)等蓍文，發(fā)表在歐洲醫(yī)用化學(xué)雜志，化學(xué)治療法(Europ.J.Med.Chem.，Chimie Therap)(1977)12(6)p531-6中〕、8.75克(0.084摩爾)丙二酸、6.65克(0.084摩爾)吡啶和一滴哌啶的混合物加熱至100℃，維持一小時。
加入100毫升水，并用乙酸未調(diào)整pH值至4。排出固體部分，用水洗滌并干燥之。獲得溶點為190-191℃的化合物。
用同樣的方法，制備下述烯酸
3-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，熔點296～298℃
3-(2-吡啶基)-2-丙烯酸，熔點202～203℃
3-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2-丙烯酸，熔點217～218℃
1.2 3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-丙烯酸酰肼
在200毫升氯仿中含4.4克(24.55毫摩爾)3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-丙烯酸的溶液中加入2.5克(24.6毫摩爾)三乙胺，生成的溶液冷卻至0～5℃。將20毫升氯仿中含2.7克(24.6毫摩爾)氯甲酸乙酯的溶液滴加入上述溶液中。在上述溫度下將生成的混合溶液攪拌1小時。
然后，將3.2克(0.1摩爾)的無水肼作為一份而加入上述混合溶液中。生成的混合物在室溫下停放4小時。再把溶液蒸干，其殘渣部分用50毫升沸水處理，在骨炭存在下，稍許攪拌懸浮液后，熱濾。然后降溫至5～10℃，所得固體結(jié)晶物用少量冰水洗滌后，進(jìn)行干燥。
獲得熔點為173～174℃的化合物。
用同樣的方法，制備下述酰肼
3-(3-吡啶基)-2-丙烯酸酰肼，熔點149～150℃
3-(4-吡啶基)-2-丙烯酸酰肼，熔點105～107℃
3-(2-吡啶基)-2-丙烯酸酰肼，熔點98～99℃
3-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2-丙烯酸酰肼，熔點144～145℃
1.3 3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-兩烯酸〔(5-硝基-2-呋喃基)亞甲基〕酰肼
將50毫升甲醇中含0.9克(4.66毫摩爾)3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-丙烯酸的溶液加熱至50～60℃，加入0.66克(4.7毫摩爾)5-硝基呋喃-2-醛。
攪拌1小時，其時介質(zhì)的溫度降至室溫。排出沉淀的結(jié)晶產(chǎn)品，用乙醚洗滌，在減壓及100℃溫度下干燥8小時。
獲得熔點為239～-240℃的化合物。
實例2. 3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-丙烯酸〔(3-(5-硝基-2-呋喃基)-2-丙烯-1-亞基〕酰肼
50毫升甲醇中含0.85克(4.4毫摩爾)3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-丙烯酸酰肼的微溫溶液中加入0.75克(4.5毫摩爾)3-(5-硝基-2-呋喃基)-2-丙烯醛。在生成的均一溶液中緩慢地出現(xiàn)固體結(jié)晶。把混合溶液攪拌數(shù)小時后，排出其中的結(jié)晶體，用甲醇和乙醚洗滌，在減壓及100℃溫度下干燥8小時。
獲得熔點為232～233℃的化合物。
由實例的方法制備的化合物列于下述表格中。
表格


本發(fā)明所述的化合物曾進(jìn)行過抗菌、抗寄生蟲及抗霉菌等方面的藥理試驗。
本發(fā)明所述的化合物對大量的菌株，包括具體來說金黃色釀膿葡萄球菌、大腸埃希氏桿菌、蛙分枝桿菌、綠膿假單胞菌、普通變形桿菌、霍亂弧菌、肺炎桿菌、(細(xì))滴(鞭毛)蟲、沙門氏菌、費(fèi)氐志賀氏菌和白色念珠菌等不論是在試管內(nèi)或在活體內(nèi)均有顯著的抑制活性的作用。這使它們對細(xì)菌性和寄生蟲性感染的應(yīng)用，特是在腸道方面的應(yīng)用，受到重視。
在試管中的最低抑制濃度(將化合物溶解于二甲基甲酰胺(0.1%)后)可因所處理的菌株不同而由0.05微克/毫升至20微克/毫升范圍變化。
用老鼠進(jìn)行的實驗性感染的活體內(nèi)的研究顯示本發(fā)明的化合物的口服活性。因后者抑制一些菌株所引發(fā)的死亡，使老鼠的消化道得到徹底的消毒。
此化合物的毒性較低，通常致毒量大于1克/公斤。
本發(fā)明的化合物可供人體臨床治療用，其劑量為每日20毫克至1克，單位片劑的劑量為5至200毫克;使用于動物時，其劑量為1～20毫克/公斤/日。
該化合物可制成各種合適的形式，以供口服、肛塞或體植之用。例如，制成便于口服的膠囊劑、片劑、顆粒劑、凝膠囊劑或液劑、糖漿或懸浮劑，并還可包含適當(dāng)?shù)馁x形劑。
本發(fā)明所述的化合物可用于動物或人體做為腸道抗菌藥、抗霉菌藥和/或抗原生蟲藥。在人體的腸道方面，此化合物可用于治療結(jié)腸病功能性感染、營養(yǎng)性或其它原發(fā)性腹瀉、腸炎、小腸結(jié)腸炎及細(xì)菌性痢疾。
本發(fā)明的化合物還可用于食品的防腐與保存方面。同時通過它可以控制細(xì)菌及寄生蟲因而也可做生物的促生藥物。
勘誤表
權(quán)利要求
1、符合式I的硝基呋喃衍生物的制備方法，
式中m為0或1，且
R為氫或(C1～4)烷氧基。
2、制備方法包括在所述的方法中，式Ⅱ的酰肼
在醇溶劑中，溫度范圍20℃直至溶劑的回流溫度，與5-硝基-2-醛或3-(5-硝基-2-呋喃基)-2-丙烯醛縮合。
專利摘要
符合式I的硝基呋喃衍生物 其中m為0或1，且R為氫或(C1～4)烷氧基。及其在醫(yī) 療上的應(yīng)用。
文檔編號A61P33/02GK86102565SQ86102565
公開日1986年11月12日 申請日期1986年4月10日
發(fā)明者曼烏里·菲勒貝, 奧比茲·丹尼爾, 佩洛·米歇爾 申請人:合成實驗室公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan