專(zhuān)利名稱(chēng):一種能抗癌、鎮(zhèn)痛的化合物及制法和用途的制作方法
本發(fā)明是涉及一種具有抗癌、鎮(zhèn)痛作用的喹啉類(lèi)化合物及其制備方法和其在作為抗腫瘤劑或鎮(zhèn)痛劑在治療惡性腫瘤中的應(yīng)用。
目前用于治療癌癥的藥物，主要有氮
類(lèi)，抗代謝藥類(lèi)，激素類(lèi)，抗菌素類(lèi)等。這些藥物都有不同程度的毒付作用，因而限止了其治療作用的發(fā)揮，另外這些藥物也都不具有鎮(zhèn)痛效果。
本發(fā)明的目的在于提出一種能夠緩解和治療惡性腫瘤，并有明顯鎮(zhèn)痛作用和毒付作用低的抗癌、鎮(zhèn)痛化合物，以及提出該化合物的制備方法和它的應(yīng)用。
本發(fā)明人在研究化合物的構(gòu)效關(guān)系中發(fā)現(xiàn)喹啉類(lèi)化合物特別是后來(lái)找出一種4羥-7氯-氮氧喹啉化合物，它不但具有緩解和治療惡性腫瘤的作用而且毒付作用小，同時(shí)還具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。
根據(jù)該化合物的合成反應(yīng)過(guò)程，以及根據(jù)紫外光譜、紅外光譜、核磁共振、質(zhì)譜分析等手段分析驗(yàn)證，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
本化合物根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)，化學(xué)名稱(chēng)應(yīng)為4羥-7氯-氮氧喹啉。該化合物為淡黃色結(jié)晶性粉末、無(wú)味、微苦。在水中極微溶，在苯及氯仿中微溶?？扇苡谝掖?。二甲基亞砜、二氯乙醇，二甲基甲酰胺等有機(jī)溶劑中。
關(guān)于該化合物藥物活性實(shí)驗(yàn)實(shí)體瘤抑瘤率試驗(yàn)取已形成腹水型的瘤株，抽出腹水計(jì)量并以伊紅鑒別活或死的癌細(xì)胞，計(jì)數(shù)活癌細(xì)胞含量，然后用生理鹽水均勻稀釋成100萬(wàn)/0.1CC癌細(xì)胞數(shù)。然后用微量注射器將每只動(dòng)物的左側(cè)腹股溝處皮下注入200萬(wàn)/0.2CC癌細(xì)胞。24小時(shí)后將動(dòng)物雌雄搭配隨機(jī)分組分籠飼養(yǎng)，條件相同。24-36小時(shí)開(kāi)始第一次給藥治療(腹腔、皮下或灌胃等)。隔日治療一次共治療5次。然后雙盲法解剖，稱(chēng)癌重計(jì)算抑瘤率。
抑瘤率試驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn) 劑量 鼠 數(shù) 鼠體重 瘤重 抑瘤率次數(shù) mg/Kg/天 始(T/C)末(T/C) 始(T/C)末(T/C) T/C ％1 100 8/8 7/8 21.1/21 18.6/21.6 0.336/1.529 45.22 100 8/11 7/11 21.4/21 21.9/24.8 1.23/2.37 483 100 8/8 7/8 22/21.5 21/25 1.21/2.24 46T-給藥組 C-對(duì)照組生存期增長(zhǎng)率的觀察，瘤株為艾氏腹水瘤，實(shí)驗(yàn)小鼠腹腔內(nèi)接種癌細(xì)胞200萬(wàn)/0.2毫升，隨機(jī)分組分籠飼養(yǎng)24小時(shí)后開(kāi)始投藥治療，然后觀察生存期。
生存期延長(zhǎng)率試驗(yàn)結(jié)果劑量 生存期(天)給藥方法及途徑 生命延長(zhǎng)率% pmg/Kg/天 T/C75 給3天停3天再給 43/17 156 0.013天(Tp)給3天停一周再給 29/12 141 0.01100 3天(Tp)50 同上 21/11.6 83 0.05T-給藥組 C-對(duì)照組經(jīng)試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)S180實(shí)體瘤抑瘤率在45%以上。REC生存期延長(zhǎng)率80%以上，均超過(guò)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(抑瘤率40%。生存期延長(zhǎng)率70%以上)。經(jīng)3次重復(fù)療效穩(wěn)定。
上述試驗(yàn)國(guó)內(nèi)有4個(gè)研究單位復(fù)試結(jié)果一致。
鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的實(shí)驗(yàn)研究，取18-22克小鼠60只，以1%醋酸腹腔內(nèi)注射。計(jì)算扭體反應(yīng)抑制率。以杜冷丁為對(duì)照，結(jié)果杜冷丁50mg/Kg的抑制率為90%。25Mg/Kg亦為90%。本藥品灌胃1000Mg/Kg、500Mg/Kg及250Mg/Kg的抑制率分別為100%。90%及75%。電刺激實(shí)驗(yàn)痛閾提高率;杜冷丁(50Mg/Kg)為299%。本藥品腹腔(160Mg/Kg)為349%，灌胃(1000Mg/Kg)為272%，(500Mg/Kg)170%。熱板法痛閾提高率，杜冷丁(37.5Mg/Kg)293%，本藥品腹腔(80Mg/Kg)432%?？诜?1000Mg/Kg)370%。
通過(guò)猴體實(shí)驗(yàn)證明。本品為非麻醉性的鎮(zhèn)痛作用。對(duì)大腦、心臟等重要器官無(wú)損害現(xiàn)象。
毒理實(shí)驗(yàn)1.急性毒性實(shí)驗(yàn)用小白鼠腹腔注射給藥LD50為91±0.04Mg/Kg口服給藥LD50為5430±70Mg/Kg。
2.亞急性及慢性實(shí)驗(yàn)取家兔30只(長(zhǎng)春生物制品所提供)，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組各半。實(shí)驗(yàn)組在兩周內(nèi)由兔耳靜脈注射該藥一次/日、8Mg/Kg兩周后改為隔日注射一次。對(duì)照組用等量的生理鹽水，注射方法同實(shí)驗(yàn)組。兩組分別于給藥后的二周、四周及十二周，做病理檢查。實(shí)驗(yàn)組每次取四只家兔。對(duì)照組每次取二只家兔。同時(shí)也對(duì)二組家兔做血象。肝、胃功能的化驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，組織學(xué)檢查(心、肝、腦、肺、胃、腸、腎及腎上腺等)和化驗(yàn)結(jié)果，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組無(wú)差異。
3.誘變實(shí)驗(yàn)及致畸試驗(yàn)誘變?cè)囼?yàn)AM氏法，試驗(yàn)菌株為T(mén)A1535、TA1537、TA1538、TA97、TA98、TA100證明本品無(wú)明顯致突變作用。致畸試驗(yàn)亦未發(fā)現(xiàn)致畸作用。
作用機(jī)制的研究經(jīng)細(xì)胞化學(xué)染色和顯微分光光度計(jì)對(duì)單個(gè)癌細(xì)胞DNA原位定量測(cè)定，結(jié)果表明該藥有明顯地減少癌細(xì)胞DNA含量的作用。而且有使癌細(xì)胞的DNA含量由多倍體向低倍體及正常二倍體逆轉(zhuǎn)的趨勢(shì)。
圖1為該藥對(duì)小鼠S180腹水癌細(xì)胞DNA含量的影響示意圖。圖中(1)為正常淋巴細(xì)胞DNA含量分布區(qū)。(2)為治療前的S180癌細(xì)胞DNA含量分布區(qū)。(3)為治療后的S180癌細(xì)胞DNA含量分布區(qū)。對(duì)比(3)可以看出DNA含量在治療后向低倍體逆轉(zhuǎn)的趨勢(shì)。
圖2為掃描電鏡對(duì)S180腹水癌治療前后細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的觀察。其中(1)(2)為對(duì)照組是接種后9天的小鼠S180腹水癌細(xì)胞。其中(3)(4)(5)(6)為接種后9天開(kāi)始治療，治療6天后小鼠S180腹水癌細(xì)胞。從圖上可以看出治療后的S180腹水癌細(xì)胞胞膜皺縮，絨毛消失，胞膜突起及破裂等變化。前后共三次觀察結(jié)果一致。證明本品有破壞癌細(xì)胞膜作用及抑制癌細(xì)胞DNA的合成作用。
藥物代謝動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)該藥物通過(guò)消化道吸收迅速、完全。給大鼠灌胃后1小時(shí)左右，血漿濃度達(dá)最高峰，且消除半減期達(dá)42小時(shí)，該藥在肝、肺、腎等組織中含量較高。心、腦、脾次之，腫瘤組織內(nèi)也較高。48小時(shí)后通過(guò)尿及糞便排出該藥的原形約10%。大部分在體內(nèi)代謝。肌肉及靜脈給藥的分布及代謝與口服相似。
臨床毒付作用觀察結(jié)果1.精神、神經(jīng)系統(tǒng)接受該藥治療的83例患者，不論什么途經(jīng)給藥均未見(jiàn)有精神征狀或運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)的異常改變。用藥前有42例不同程度煩燥不安的患者，用藥后其中38例轉(zhuǎn)為安靜狀態(tài)?？诜盟幩膫€(gè)月均未見(jiàn)視神經(jīng)的改變，未見(jiàn)藥物成癮現(xiàn)象。
2.呼吸及循環(huán)系統(tǒng)未見(jiàn)有呼吸抑制現(xiàn)象。心電圖檢查未見(jiàn)心律失常及供血不足現(xiàn)象，血壓未見(jiàn)過(guò)高或過(guò)低的異常改變。
3.造血系統(tǒng)對(duì)紅血球，白血球及血小板的系統(tǒng)觀察均未見(jiàn)受抑制現(xiàn)象。個(gè)別病例用本品治療后白血球及血小板有逐漸升高的現(xiàn)象。
4.免疫系統(tǒng)未見(jiàn)受抑制現(xiàn)象。
本藥品已經(jīng)通過(guò)83例臨床觀察，無(wú)論是單獨(dú)用藥或與多種化療聯(lián)合用藥，以及配合放療及手術(shù)治療等，對(duì)多種腫瘤都有穩(wěn)定病情，緩解癥狀及抑瘤作用。特別是對(duì)一些難治型(肝、肺、腦、淋巴等)腫瘤有顯著的療效。并且基本無(wú)毒付作用。
本發(fā)明4羥-7氯-氮氧喹啉的制造方法是將塊狀或粉末狀的4羥-7氯-喹啉同雙氧水在加有催化劑的有機(jī)溶劑中加熱進(jìn)行反應(yīng)而取得。有機(jī)溶劑可采用乙醇，催化劑可用冰醋酸。其中乙醇的濃度以95%為宜，雙氧水的濃度以30%為宜，冰醋酸的濃度以99%為宜，它們之間的用量比是，每克4羥-7氯-喹啉，可用乙醇2～4毫升，雙氧水1～2毫升，冰醋酸0.5～1毫升。
反應(yīng)溫度為70-92℃，其最佳溫度為90±2℃。迥流1至8小時(shí)(以4小時(shí)為最佳)，冷卻(4-10℃，過(guò)液)后就會(huì)有晶體析出。將晶體濾出用蒸餾水洗滌至中性便得到4羥-7氯-氮氧喹啉。其反應(yīng)式為
本化合物的另一種制法是以羥基哌喹為原料，在有機(jī)溶劑中加熱與雙氧水反應(yīng)進(jìn)行制取的。有機(jī)溶劑可采用乙醇，以95%濃度的乙醇為最佳。其工藝過(guò)程是可將羥基哌喹置于95%濃度的乙醇中，加溫到攝氏80度至90度之間，使之全部溶解，然后加入雙氧水以30%濃度的雙氧水為宜。在此溫度下迴流反應(yīng)2-6小時(shí)，自然冷卻后析出4羥-7氯-氮氧喹啉。然后用蒸餾水洗至中性，此法中各原料用量比為，每1克左右的羥基哌喹可用上述濃度的乙醇2-5毫升，雙氧水1-2.5毫升，其反應(yīng)式為
用上述兩種方法生產(chǎn)的4羥-7氯-氮氧喹啉。收率在60%至70%含量在97%以上。
將經(jīng)前述方法得到的4羥-7氯-氮氧喹啉用95%的乙醇溶解(每克用乙醇2毫升)。并加入活性炭末。煮沸20分鐘后立即過(guò)濾，去掉炭末及末溶雜質(zhì)，冷卻10小時(shí)后析出4羥-7氯-氮氧喹啉晶體，再濾出晶體用恒溫箱在110℃條件下烘干，即可得到符合藥用的精品。用該化合物和稀釋劑或載體，制成針劑或片劑或膠囊制劑或其它劑型用于靜注、肌注或口服，如可以制成每粒含250毫克的膠囊用于口服。也可以用丙二醇作助溶劑，制成2毫升一支的含藥量為100毫克的針劑。用于靜脈或肌肉注射。
本藥品在制劑方面也可以用常規(guī)的辦法形成鈉鹽，即制成4氧鈉-7氯-氮氧喹啉，以增加水溶性。
所制成的藥品既可以單獨(dú)使用也可以配合放療，化療及術(shù)后控制和治療癌癥。還可以作為非麻醉性，無(wú)成癮性，新型鎮(zhèn)痛藥在臨床上應(yīng)用。
實(shí)施例(1)羥基喹啉 10克95%乙醇 25毫升30%雙氧水 18毫升冰醋酸 8毫升反應(yīng)迴流3小時(shí)，反應(yīng)瓶?jī)?nèi)溫度控制在90-92℃，放冷4℃10小時(shí)析出4羥-7氯-氮氧喹啉晶體，收率為50-60%。
實(shí)施例(2)羥基喹啉 10克95%乙醇 30毫升30%雙氧水 18毫升冰醋酸 8毫升反應(yīng)迴流3小時(shí)，反應(yīng)瓶?jī)?nèi)溫度控制在88-90℃，放冷4℃10小時(shí)析出該化會(huì)物晶體4羥-7氯-氮氧喹啉，收率為50-60%。
實(shí)施例(3)羥基喹啉 10克95%乙醇 30毫升30%雙氧水 18毫升冰醋酸 8毫升反應(yīng)迴流1小時(shí)，反應(yīng)瓶?jī)?nèi)溫度控制在88-90℃，放冷4℃10小時(shí)，析出該化合物晶體4羥-7氯-氮氧喹啉，回收率為40-50%。
實(shí)施例(4)羥基哌喹 10克95%乙醇 50毫升30%雙氧水 25毫升反應(yīng)迴流3小時(shí)，溫度控制在88-90℃，放冷4℃10小時(shí)，收率為60-65%。
實(shí)施例(5)羥基哌喹 10克95%乙醇 40毫升30%雙氧水 20毫升反應(yīng)迴流3小時(shí)，瓶?jī)?nèi)溫度控制在88-90℃，放冷4℃ 10小時(shí)，收率為60-70%。
實(shí)施例(3)羥基哌喹 10克95%乙醇 50毫升30%雙氧水 25毫升反應(yīng)迴流4小時(shí)，反應(yīng)瓶?jī)?nèi)溫度控制在88-90℃，放冷4℃10小時(shí)，析出4羥-7氯-氮氧喹啉，回收率70-75%。
權(quán)利要求
1.一種新型抗癌、鎮(zhèn)痛化合物的制備方法，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)為
其制備方法是用4羥-7氯-喹啉與雙氧水在加有催化劑的有機(jī)溶劑中加熱、迴流進(jìn)行反應(yīng)制取的。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的新型抗癌、鎮(zhèn)痛化合物的制備方法，其特征在于，所說(shuō)的催化劑為冰醋酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1、2所述的新型抗癌、鎮(zhèn)痛化合物的制備方法，其特征在于，所說(shuō)的有機(jī)溶劑為乙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求
3所述的新型抗癌、鎮(zhèn)痛化合物的制備方法，其特征在于，所述的反應(yīng)溫度為70-92℃，其最佳溫度為90±2℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求
4所述的新型抗癌、鎮(zhèn)痛化合物的制備方法，其特征在于，所述的迴流時(shí)間為1-8小時(shí)。
6.一種新型抗癌、鎮(zhèn)痛化合物的制備方法，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)為
其制備方法是用羥基哌喹為原料，與雙氧水在有機(jī)溶劑中加熱、迴流進(jìn)反應(yīng)制取的。
7.根據(jù)權(quán)利要求
6所述的新型抗癌、鎮(zhèn)痛化合物的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑為乙醇，加熱溫度為80-90℃，迴流2-6小時(shí)。
專(zhuān)利摘要
一種新型抗癌、鎮(zhèn)痛化合物，4羥-7氯-氮氧喹啉，其分子結(jié)構(gòu)為(I)。該化合物和釋釋劑或載體可制成針劑或片劑，或膠囊制劑，用于靜注，肌注或口服。該藥可以單獨(dú)或配合化療、放療、手術(shù)進(jìn)行控制和治療惡性腫瘤。毒副作用小，并有明顯的鎮(zhèn)痛作用。
文檔編號(hào)C07D215/60GK86103115SQ86103115
公開(kāi)日1987年11月11日 申請(qǐng)日期1986年4月29日
發(fā)明者王宇部 申請(qǐng)人:王宇部導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan