專利名稱:制備2-吡咯烷酮衍生物的方法
本發(fā)明涉及到一類新型的2-吡咯烷酮衍生物，包括3-(3，5-二叔丁基-4-羥基芐叉)-2-吡咯烷酮和N位取代的吡咯烷酮衍生物，該取代基包括烷基、烷氧基、炔基、苯基烷基、羥基烷基或氨基烷基。作為一種消炎、止痛、解熱劑，它是特別有效的并具有可靠的安全性，本發(fā)明進(jìn)一步涉及到它的制備方法和一種藥用組合物，該組合物包括上述化合物和藥用常用載體。2-吡咯烷酮衍生物具有良好的藥理作用。組合物中應(yīng)含有治療上的有效劑量。本發(fā)明的化合物是用結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物和其藥用鹽。本發(fā)明還包括制備它們的方法以及以它們的為有效成分的藥用組合物。
在結(jié)構(gòu)式(I)中R代表氫原子，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基或低級(jí)炔基或基團(tuán)-(CH)n-X，式中X代表苯基或羥基或
基團(tuán)，R1和R2可以相同或者不同，各代表氫原子或者低級(jí)烷基；n代表整數(shù)1或2。
上面用于定義R，R1，R2時(shí)所用的“低級(jí)烷基”包括1～6個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，1-甲基丙基，叔丁基，正戊基，1-乙基丙基，異戊基和正己基。
上述的低級(jí)烷氧基和低級(jí)炔基是從上述低級(jí)烷基衍生物生出來的。
本發(fā)明的化合物(I)，如果需要可以被轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的鈉鹽和鉀鹽。當(dāng)R是式
的基團(tuán)時(shí)，它可以進(jìn)一步與無機(jī)酸或有機(jī)酸生成藥用鹽，這些無機(jī)酸例如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸；有機(jī)酸例如順丁烯二酸，反丁烯二酸，琥珀酸，丙二酸，醋酸，檸檬酸或甲磺酸。
本發(fā)明的化合物(I)可以用各種不同的方法制備，其典型例子如下制備方法1
(R按上面定義)即3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛(II)與維狄希試劑(III)反應(yīng)，以通常的方法獲得目的產(chǎn)物(I)。在這個(gè)反應(yīng)中可以應(yīng)用不參加反應(yīng)的任何溶劑，較好的溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亞砜，(DMSO)，乙醇，乙酸乙酯和苯。該反應(yīng)在大約0～150℃下進(jìn)行，最好在30～100℃下進(jìn)行。
制備方法2
即3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛(II)與堿約存在下與維狄希試劑(III)進(jìn)行維狄希反應(yīng)，給出化合物(I)，堿可用有機(jī)堿如三乙胺和吡啶和無機(jī)堿如碳酸鈉和碳酸鉀。反應(yīng)中可應(yīng)用不參加反應(yīng)的任何溶劑，較好的溶劑是二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亞砜(DMSO)，乙醇，乙酸乙酯和苯，該反應(yīng)可在大約0～150℃下進(jìn)行，最好在30℃～100℃下進(jìn)行。
化合物(IV)是從一個(gè)新型的中間物衍生物出來的，該中間物的結(jié)構(gòu)式為(VII)
R同上，X是囟素，R最好是甲氧基，X最好是溴。中間化合物(VII)的制備方法說明如下
Y是囟素或是有機(jī)磺酰氧基，X是囟素，R是低級(jí)烷氧基。
在上述的方法中，化合物(VII)是在堿的作用下通過環(huán)合反應(yīng)而得到的，堿可用氫化鈉，碳酸鉀和醇鈉，該反應(yīng)在溶劑如乙醇和苯中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為-50℃～+100℃，化合物(IV)是通過與三苯基膦反應(yīng)制得，在這個(gè)步驟中亞磷酸三乙酯也可以用來制備維狄希試劑。
當(dāng)R是甲氧基，X和Y各為溴時(shí)，反應(yīng)可如下表示
制備方法3
化合物(I)中，R是低級(jí)烷基或低級(jí)炔基或者是-(CH)n-X基團(tuán)(X同上)時(shí)，該化合物可用下述方法來制備。
(R同上，Y代表囟素原子或有機(jī)磺酰氧基例如甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基)即化合物(V)作為一種烷基化劑與本發(fā)明的化合物(VI)在堿的存在下反應(yīng)生成目的化合物(I)，這些堿例如氫化鈉，氨化鈉或叔丁氧化鉀。在反應(yīng)中可使用不參加反應(yīng)的任何溶劑，較好的溶劑如二甲基酰胺(DMF)，二甲亞砜(DMSO)，苯，四氫呋喃(THF)和叔丁醇。反應(yīng)在大約-20℃～100℃下進(jìn)行，更好的是0～30℃下進(jìn)行。
為了進(jìn)一步說明本發(fā)明，下面給出了本發(fā)明化合物的典型離子，但并不限制本發(fā)明的范圍。
N-甲基-3-(3，5-二叔丁基-4-羥基芐叉)-2-吡咯烷酮，N-乙基-3-(3，5-二叔丁基-4-羥基芐叉)-2-吡咯烷酮，3-(3，5-二叔丁基-4-羥基芐叉)-2-吡咯烷酮，N-甲氧基-3-(3，5-二叔丁基-4-羥基芐叉)-2-吡咯烷酮，N-(2-二甲氨基乙基)-3-(3，5-二叔丁基-4-羥基芐叉)-2-吡咯烷酮，N-芐基-3-(3，5-二叔丁基-4-羥基芐叉)-2-吡咯烷酮，N-炔丙基-3-(3，5-二叔丁基-4-羥基芐叉)-2-吡咯烷酮，N-(2-羥乙基)-3-(3，5-二叔丁基-4-羥基芐叉)-2-吡咯烷酮，N-正丁基-3-(3，5-二叔丁基-4-羥基芐叉)-2-吡咯烷酮，N-(2-二乙氨基乙基)-3-(3，5-二叔丁基-4-羥基芐叉)-2-吡咯烷酮，N-乙氧基-3-(3，5-二叔丁基-4-羥基芐叉)-2-吡咯烷酮，N-己基-3-(3，5-二叔丁基-4-羥基芐叉)-2-吡咯烷酮，N-正丁氧基-3-(3，5-二叔丁基-4-羥基芐叉)-2-吡咯烷酮。
本發(fā)明提供的每一種2-吡咯烷酮衍生物都是一種新型的化合物，這些化合物在任何文獻(xiàn)上從未報(bào)道過，它們都有低毒性及顯著的消炎作用。
消炎劑可以粗略地分為以下四類甾族激素，非甾族劑，消炎酶和避免抑制劑。在這四類中非甾族劑是最重要的，近來引起了全世界關(guān)注并試圖發(fā)展非甾族消炎劑?，F(xiàn)在常用的非甾族劑包括吲哚乙酸衍生物。例如吲哚甲阿辛；苯乙酸衍生物，例如對(duì)異丁苯基醋酸和布洛芬；水楊酸衍生物，例如阿司匹林，水楊酸和水楊醯水楊酸；鄰氨基苯甲酸衍生物，例如甲滅酸和氟滅酸；吡咯烷二酮衍生物，例如苯丁唑啉(保泰松)，羥基保泰松和丁酮唑酮；和堿性藥物例如消炎靈，嘧吡啶和替諾端丁。然而這些非甾族劑從臨床觀點(diǎn)看有一個(gè)嚴(yán)重的缺點(diǎn)，有使胃和腎功能紊亂的副作用，因此世界上仍然試圖發(fā)展較好的非甾族消炎劑，在這種情況下我們長(zhǎng)時(shí)間研究了新的消炎劑，因而發(fā)現(xiàn)了通式(I)的2-吡咯烷酮衍生物，這化合物有與平常用的非甾族消炎劑不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并具有極好的消炎作用。
因此，本發(fā)明的化合物為通式為(I)的2-吡咯烷酮衍生物及其藥用鹽。
(I)式中的R代表氫原子，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基或低級(jí)炔基或基團(tuán)-(CH)n-X，X代表苯基或基團(tuán)-
這里的R1和R2可以相同或者不同，各代表氫原子或低級(jí)烷基；n代表整數(shù)1或2。
本發(fā)明的每一種化合物作為很安全的消炎，止痛的和解熱的藥物是有價(jià)值的。并且具有下列藥理特征。
(1)比常用消炎劑如吲哚甲阿辛，布洛芬，炎痛喜康具有更寬的安全范圍。
(2)另外，它對(duì)脂氧合酶具有抑制作用和抗氧化作用，這些作用在常用的非甾族抗類劑中從未觀察到。
本發(fā)明化合物可以應(yīng)用常用消炎劑可應(yīng)用的疾病，這些疾病是關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕病，神精炎，關(guān)節(jié)痛，神經(jīng)痛，感冒綜合癥，急性慢性支氣管炎，外傷和手術(shù)后的炎癥，以及發(fā)熱，牙痛和頭痛。
下面敘述的藥理實(shí)驗(yàn)將詳細(xì)闡述本發(fā)明化合物的有用性。
藥理實(shí)驗(yàn)1降低炎癥部位局部表面溫度的作用。
(1)實(shí)驗(yàn)方法將0.5ml升乳桿菌的液體石臘(10mg/ml)懸浮液，注入年齡為六周的雄性大白鼠右后腳底部引起炎癥。3至7天后，炎癥腳表面溫度比正常腳一直高8～10℃，將下文所述的實(shí)驗(yàn)化合物和對(duì)照化合物(即吲哚甲阿辛，炎痛喜康)分別懸浮于5％的阿拉伯樹膠水溶液中，按5ml/kg體重的劑量，口服給藥。根據(jù)H.Shirota等的方法(cf.J.rharmacal method 12，35～43(1984))，在2，4，6小時(shí)后，測(cè)定炎癥部位局部表面溫度。通過二只動(dòng)物的平均數(shù)據(jù)來計(jì)算比未給藥之前至少降低表面溫度2℃所用的劑量，并測(cè)定每個(gè)實(shí)驗(yàn)化合物的消炎率。
(2)實(shí)驗(yàn)化合物A.N-甲基-3-(3，5-二叔丁基-4-羥芐叉)-2-比咯烷酮。
B.N-甲氧基-3-(3，5-二叔丁基-4-羥芐叉)-2-吡咯烷酮。
C.3-(3，5-二叔丁基-4-羥芐叉)-2-比咯烷酮。
(3)實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示表1化合物 炎癥部位局部溫度至少降低2℃所需量(mg/kg)A 1B 0.3C 0.3吲哚甲阿辛 0.3
炎痛喜康 0.3藥理實(shí)驗(yàn)2抑制腳底角叉菜膠水腫作用。
(1)實(shí)驗(yàn)方法年齡為五周雄性大白鼠每5只為一組，實(shí)驗(yàn)化合物懸浮于5％的阿拉伯膠水溶液中，按0.5mg/100g體重劑量給藥一小時(shí)后，用1％角叉菜膠溶液注射到動(dòng)物右后腳底部，使之產(chǎn)生炎癥。注射三小時(shí)后，通過測(cè)量腳底的體積來計(jì)算注入角叉菜膠的腳底的體積增加。得到數(shù)據(jù)與對(duì)照組進(jìn)行比較，從而測(cè)定出化合物抑制率。實(shí)驗(yàn)用的化合物與實(shí)驗(yàn)1相同。
(2)實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所示表2化合物 劑量(mg/kg) 抑制率A 10 36.1B 10 36.4C 10 38.5吲哚甲阿辛 10 37.7藥理實(shí)驗(yàn)3引起胃潰瘍作用。
(1)實(shí)驗(yàn)方法年齡為七周的雄性大白鼠饑餓24小時(shí)，然后用懸浮于5％的阿拉伯膠水溶液中的實(shí)驗(yàn)化合物使其口服。六小時(shí)后，觀察胃粘膜出血點(diǎn)，計(jì)算化合物引起50％潰瘍度的劑量。
(2)結(jié)果如表3所示表3化合物 UD50*(mg/kg)B 473.0C 75.8吲哚甲阿辛 7.8
炎痛喜樂 23.1U50*引起50％潰瘍面的劑量。
上述三個(gè)藥理結(jié)果清楚表明本發(fā)明的每個(gè)化合物都具有強(qiáng)的抗炎作用，同時(shí)很少有引起胃功能紊亂的副作用，而常用抗炎劑卻常常存在著這樣的副作用，因此，本發(fā)明的化合物作為優(yōu)良的抗炎劑，將會(huì)連續(xù)使用很長(zhǎng)的時(shí)間。
急性毒性實(shí)驗(yàn)使用大白鼠、小白鼠進(jìn)行急性研究，測(cè)定化合物B的LD50值，結(jié)果列入表4。
表4 LD50和可信范圍。
大白鼠 小白鼠給藥途徑雄 雌 雄 雌口服 354.2 161.2* 4000～2000 6873腹腔 86.7* 46.9* 1069 805.4523～2270 443.9～1549.3皮下 806.4* 291 ＞4000 ＞4000124～476注*數(shù)值是按照Behrems-krber方法進(jìn)行計(jì)算的。饑餓17～24小時(shí)后，口服給藥。
可以看出，發(fā)明有很高的價(jià)值。
本發(fā)明的化合物用于抗炎藥物，可用口服給藥和其它途徑給藥(肌注，皮下，靜脈或栓劑)。根據(jù)病人個(gè)體差異，年齡，癥狀使用不同劑量，對(duì)成年病人來說一般大約在1～500mg/日，較好為5～300mg/日，最好是10～100mg/日。
根據(jù)通常的技術(shù)，發(fā)明化合物可制成片劑，顆粒，粉末，膠囊，注射液，栓劑，外用制劑如油膏。
口服固體藥物的制備，根據(jù)需要，在活性成分中加入賦形劑，粘合劑，崩解劑，潤(rùn)滑劑，著色劑和去味劑(調(diào)味劑)然后混合物均勻，做成片劑，包衣片，顆粒，粉末或膠囊。
可用的賦形劑例如乳糖，玉米淀粉，白糖，葡萄糖，山梨醇，結(jié)晶纖維素及二氧化硅。
用作粘合劑的例如聚乙烯基醇，聚乙烯基醚，乙基纖維素，甲基纖維素，阿拉伯膠，黃蓍膠，明膠，紫膠片，羥丙基纖維素，羥甲基丙基纖維素，羥丙基淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮，白糖及山梨醇。
崩解劑如淀粉，瓊脂，明膠粉，結(jié)晶纖維素，碳酸鈣，碳酸氫鈉，檸檬酸鈣，糊精及果膠。
潤(rùn)滑劑可以使用例如硬脂酸鎂，滑石粉，聚乙二醇，二氧化硅及硬化菜籽油。著色劑是可以加到藥中的物質(zhì)。去味劑可用可可粉，薄荷醇，芳香粉，薄荷油，冰片及肉桂粉。藥片，顆?？捎锰?，明膠進(jìn)行適當(dāng)包衣。
在口服液體藥物的制備中，若需要可向活性成分中加入去味劑，緩沖液，穩(wěn)定劑等，然后混合均勻，進(jìn)行處理則成為例如糖漿之類的藥劑。
在注射液的制備中，若需要的話，可向活性成分中加pH調(diào)節(jié)劑，緩沖劑，混懸劑，增溶劑，等滲劑和防腐劑，混合均勻，然后制成皮下，肌肉注射液或靜脈注射液。
懸浮劑可以利用的有例如甲基纖維素，多乙氧基醚，羥乙基纖維素，阿拉伯膠，黃蓍膠粉，羧基甲基纖維素鈉，聚氧化乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯。
增溶劑可使用的有例如聚氧化乙烯硬化蓖麻油，多乙氧基醚，煙酰胺，聚氧化山梨糖醇酐單月桂酸酯，聚乙二醇(Macrogol)，蓖麻油及脂肪酸乙酯。
穩(wěn)定劑可用例如亞硫酸鈉，焦亞硫酸鈉和醚。防腐劑可用對(duì)羥基苯甲酸甲酯，對(duì)羥基苯甲酸乙酯，己二烯〔2，4〕酸，酚，甲酚，氯甲酚。
本發(fā)明將通過下述實(shí)例進(jìn)行進(jìn)一步闡明，但這并不限制本發(fā)明的范圍。
例1N-甲基-3-(3，5-二叔丁基-4-羥芐叉)-2-吡咯烷酮。
取1.2g的3，5-二叔丁基-4-羥苯甲醛，2.5g(N-甲基-2-吡咯烷酮基-3)溴化三苯基鏻和1.0ml三乙胺，在乙醇中加熱回流2小時(shí)。然后蒸出乙醇，殘留物溶于氯仿，用水洗滌，再用飽和鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥。蒸出氯仿，剩余物用硅膠進(jìn)行柱層析，苯-丙酮洗脫，用乙酸乙酯己烷混合液進(jìn)行重結(jié)晶，獲得1g題目產(chǎn)物。
m.p185℃NMR(δ，CDCl3)1.46(18H，S)，3.50(2H，t，J＝6Hz)，3.01(3H，S)，5.43(1H，S)，7.30(1H，t，J＝3Hz)，和7.36(2H，S)例2～4根據(jù)例1方法制備下列化合物例2N-乙基-3-(3，5-二叔丁基-4-羥芐叉)-2-吡咯烷酮。
m.p186.5℃NMR(δ，CDCl3)1.45(18H，S)，2.9-3.1(2H，m)，3.3-3.6(4H，m)，5.40(1H，S)，
7.26(1H，t，J＝3Hz)和7.32(2H，S)例3N-甲氧基-3-(3.5-二叔丁基-4-在羥芐叉)-2-吡咯烷酮。
取3，5-二叔丁基-4-羥基甲醛27.6g，(N-甲氧基-2-吡咯烷酮基-3)溴化三苯基鏻和33.0ml三乙胺在乙醇中50℃下加熱四小時(shí)，然后蒸出乙醇，殘留物溶于氯仿，用水洗滌，再用飽和鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥。蒸出氯仿，剩余物用硅膠進(jìn)行柱層析用苯/乙酮洗脫，用乙酸乙酯和己烷混合液進(jìn)行重結(jié)晶，給出26.5g題目產(chǎn)物。
m.p169℃NMR(δ，CDCl3)1.46(18H，S)，3.05(2H，dt，J＝3Hz，7Hz)，3.66(2H，t，J＝7Hz，3.88(3H，S)，5.44(1H，S)，7.30(2H，S)和7.35(1H，t，J＝3Hz)例43-(3，5-二叔丁基-4-羥基芐叉)-2-吡咯烷酮m.p210℃(分解)NMR(δ，CDCl3)1.46(18H，S)，3.13(2H，寬，dt，J＝3Hz，6Hz)，3.52(2H，t，J＝6Hz)，5.45(1H，S)，6.98(1H，寬)，7.32(1H，t，J＝2Hz)和7.37(2H，S)例5N-(2-二甲氨基乙基)-3-(3，5-二叔丁基-4-羥芐叉)-2-吡咯烷酮。
取3-(3，5-二叔丁基-4-羥基芐叉)-2-吡咯烷酮500mg溶于5ml二甲基甲酰胺中，在冰冷卻下相繼加入0.2g氫化鈉和0.2g二甲氨基乙基氯。反應(yīng)混合物于室溫放置1小時(shí)。反應(yīng)物用乙酸乙酯提取，水洗滌，在用飽和鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，回收乙酸乙酯后，殘留物用硅膠進(jìn)行柱層析，用苯/丙酮作洗脫劑，用乙酸乙酯/己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到300mg題目產(chǎn)物。
m.p150℃NMR(δ，CDCl3)1.46(18H，S)，2.26(6H，S)，2.50(2H，t，J＝7Hz)，2.90-3.1(2H，t，m)，3.54(4H，t，J＝7Hz)，5.37(1H，S)，7.26(1H，t，J＝3Hz)和7.31(2H，S)例6～8下面化合物是按照例5方法制備的。
例6N-芐基-3-(3，5-二叔丁基-4-羥芐叉)-2-吡咯烷酮。
m.p160℃NMR(δ，CDCl3)1.46(18H，S)，2.9-3.1(2H，m)，3.38(2H，t，J＝6Hz)，4.62(2H，S)，5.41(1H，S)和7.3-7.5(8H，7.31，7.36)例7N-炔丙基-3-(3，5-二叔丁基-4-羥芐叉)-2-吡咯烷酮。
m.p212℃NMR(δ，CDCl3)1.46(18H，S)，2.23(1H，t，J＝3Hz)，2.9-3.2(2H，m)，3.59(2H，t，J＝7Hz)，
4.26(2H，d，J＝3Hz)，5.41(1H，S)和7.2-7.4(3H，m)例8N-(2-羥乙基)-3-(3，5-二叔丁基-4-羥芐叉)-2-吡咯烷酮。
取N-2-(2-四氫吡喃氧基)乙基-3-(3，5-二叔丁基-4-羥芐叉)-2-吡咯烷酮300mg，按照例5的方法，用鹽酸甲醇溶液進(jìn)行水解，得到150mg的題目產(chǎn)品。
m.p191℃NMR(δ，CDCl3)1.45(18H，S)，2.9-3.2(2H，m)，3.38(1H，t)，3.5-3.7(4H，m)3.84(2H，q，J＝6Hz)，5.41(1H，S)和7.2-7.4(3H，m)例9新型中間體N-甲氧基-3-溴-2-比咯烷酮可用下面敘述的方法進(jìn)行合成，然后用來制取最終產(chǎn)品。
2，4-二溴丁酰氯(2)取γ-丁內(nèi)酯500g與10ml三溴化磷的混合液加熱至100℃，然后在攪拌，保持溫度在110～115℃下慢慢滴入250ml溴(不要暴露在空氣中)，大約需6小時(shí)。加畢后，反應(yīng)物在相同溫度繼續(xù)攪拌1小時(shí)。冷卻到90℃，加入0.5ml二甲氨基甲酰胺(DMF)。在油浴90℃下，滴加500ml亞硫酰氯，約2小時(shí)加畢。在相同溫度下繼續(xù)攪3小時(shí)。然后將產(chǎn)物液體60～150℃/1mmHg下進(jìn)行減壓蒸餾，得到1.0kg產(chǎn)品(2)。
N-甲氧基-2，4-二溴丁酰胺(3)取520g乙酰胺，1升水，5升氯仿的混合物，用冰鹽浴冷至-5℃。然后加入1450g2，4-二溴丁酰氯和1升氯仿的混合液，再滴加500g氫氧化鈉溶于1升水中的溶液，反應(yīng)溫度保持不超過10℃。加畢后，反應(yīng)物在相同溫度進(jìn)行攪拌1小時(shí)。分出氯仿相，并先用0.5N鹽酸洗滌，再用飽和碳酸氫鈉溶液洗，最后用飽和鹽水洗，用硫酸鎂干燥，蒸出氯仿，得1400g油狀物，供下步使用。
N-甲氧基-3-溴-2-吡咯烷酮(4)粗品N-甲氧基-2，4-二溴丁酰胺1400g溶于5升苯中，反應(yīng)混合物在用冰水冷卻的同時(shí)，在15～20℃下慢慢地加入氫化鈉125g。反應(yīng)完畢后，剩余氫化鈉用冰分解，反應(yīng)物用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸出苯后，產(chǎn)品用硅柱層純化，苯和丙酮混合液作洗脫劑，得到500g產(chǎn)品(4)。
NMR(δ，CDCl)3-CH4.38(1H，dd.J＝3.6Hz，7.2Hz)4-CH2 2.2-2.9(2H，m)
5-CH2 3.4-3.9(2H，m)1-CH30 3.82(3H，S)溴化(N-甲氧基-2-吡咯烷酮基-3)三苯基(5)。
取75g N-甲氧基-3-溴-2-吡咯烷酮，105g三苯基膦及700ml四氫呋喃的混合物加熱回流24小時(shí)，冷卻后，析出沉淀，濾集產(chǎn)品，用四氫呋喃洗，干燥，得到54g化合物(5)。
化合物(5)以例3所述方法進(jìn)行反應(yīng)，得到本發(fā)明的2-吡咯烷酮衍生物。
權(quán)利要求
1.一種制備2-吡咯烷酮衍生物或其藥用鹽的方法，該化合物用下列通式表示
式中R代表氫原子，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)炔基或基團(tuán)-(CH2)n-X，X代表苯基，羥基或基團(tuán)
R1和R2可以相同或不同，各代表氫原子，低級(jí)烷基，n代表整數(shù)1或2；該方法的特征在于使3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛與下列通式的化合物反應(yīng)
(式中，R同上述定義)得到2-吡咯烷酮衍生物，如果需要該化合物可以轉(zhuǎn)化成鹽。
2.一種制備2-吡咯烷酮衍生物或其藥用鹽的方法，該化合物用下列通式表示
其中，R代表氫原子或低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)炔基或基團(tuán)-(CH2)n-X，其中X代表苯基，羥基或基團(tuán)
其中，R1、R2可以相同或不同，各代表氫原子或低級(jí)烷基，n代表整數(shù)1或2；該方法的特征在于使3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛與下式的化合物反應(yīng)生成2-吡咯烷酮衍生物目的產(chǎn)物，
式中，R同上述定義，HaL代表鹵原子，根據(jù)需要，得到的2-吡咯烷酮衍生物可轉(zhuǎn)化為鹽。
3.一種制備2-吡咯烷酮衍生物或其藥用鹽的方法，該化合物用下列通式表示，
其中，R代表低級(jí)烷基，低級(jí)炔基或基團(tuán)-(CH2)n-X，X代表苯基，羥基或基團(tuán)
R1、R2可以相同或者不同，可以代表氫原子或低級(jí)烷基，n代表整數(shù)1或2，該方法的特征在于使通式R-Y的化合物(R同上述定義，Y代表鹵原子或有機(jī)磺酰氧基，如甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基)與3-(3，5-二叔丁基-4-羥基芐叉)-2-吡咯烷酮反應(yīng)得到2-吡咯烷酮衍生物目的產(chǎn)物，若需要可將該產(chǎn)物制備成鹽。
4.權(quán)利要求
1或2或3所述的方法，其中R為氫原子。
5.權(quán)利要求
1或2或3所述的方法，其中R為低級(jí)烷基。
6.權(quán)利要求
1或2或3所述方法，其中R為低級(jí)烷氧基。
7.權(quán)利要求
1或2或3所述的方法，其中R為低級(jí)炔基。
8.權(quán)利要求
1或2或3所述的方法。其中R為甲氧基。
9.權(quán)利要求
1或2或3所述的方法，其中R為甲基。
10.制備下列通式表示的中間化合物的方法。
式中，R的定義與權(quán)利要求
2中相同，X為鹵素，該方法的特征在于用堿來使通式IX的化合物環(huán)化，
式中，Y為鹵素或有機(jī)磺酰氧基，X為鹵素，R為烷氧基。
11.權(quán)利要求
10所述的方法，其中R為低級(jí)烷氧基。
12.權(quán)利要求
10所述的方法，其中R為甲氧基，X為溴。
專利摘要
一類新型的2-吡咯烷酮衍生物，其中包括3-(3，5-二叔丁基-4-羥基芐叉)-2-吡咯烷酮，以及其N位取代物。該取代基包括烷基，烷氧基，炔基，苯基烷基，羥基烷基，及氨基烷基，該物質(zhì)具有有效的消炎、鎮(zhèn)痛、解熱性能，并且有可靠的安全性。
文檔編號(hào)A61K31/4015GK86103227SQ86103227
公開日1987年1月21日 申請(qǐng)日期1986年5月9日
發(fā)明者生田博憲, 山岸洋二, 赤坂光三, 山津功, 小林精一, 代田寬, 片山幸一 申請(qǐng)人:∴材株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan