專利名稱:六氫小因衍生物的制備方法
本發(fā)明涉及到新的六氫小檗因(berban)衍生物，含有它們的藥用組合物及其應(yīng)用和制備新化合物的方法。
很早已經(jīng)知道，蘿芙藤屬植物的生物堿和它們的具有六氫小檗因骨架的類似物是有生物活性的，在某些情況下還具有有價值的藥理活性。
已發(fā)現(xiàn)上述衍生物中有抗炎藥[Acta.Chim.A
ad.Sci.Hung.100，1(1979)]、前列腺素樣的和對抗前列腺素的物質(zhì)[Chem.Ber.109，3390(1976)]和抗高血壓的化合物[J.Med.Chem.，27 1411(1984)]。
已知中樞神經(jīng)系統(tǒng)的去甲腎上腺素能部分在某些化合物的抗抑郁作用中起重要作用[Trends in Pharm.Sci.，1982，314]。在上述化合物的作用下，在突觸部位的去甲腎上腺素的濃度增加。去甲腎上腺素釋放的反饋抑制作用被α2-腎上腺素能的拮抗劑中止，因此，有更多的去甲腎上腺素釋放。因此，存在的α2-拮抗劑能滿足重要的治療需要，它們對后突觸的α1-腎上腺素能受體產(chǎn)生十分弱的抑制作用。因而它們對抗α2-受體的選擇性是高的。
本發(fā)明的目的是制備具有治療作用的新化合物，它們比目前已知的α2-拮抗劑選擇性強。
因此，本發(fā)明涉及到新的外消旋的或具有旋光活性的通式為(Ⅰ)的六氫小檗因衍生物及其鹽
其中R1和R2分別代表羥基;含有1到6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或R1和R2一起代表C1-3亞烷基二氧基;
R3和R4分別代表氫;含有1到4個碳原子并任意地被羥基，或C2-6烷氧羰基或氰基取代的直鏈或支鏈烷基;
R5代表氫;含有1到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基;C1-7脂肪或芳香?；駽1-7烷基磺酰基或芳基磺?；?br>本文中的這些取代基的含意通常是相同的，因此，在下文中這些將不再重復(fù)。
本發(fā)明的其它方案是提供通式(Ⅰ)新化合物及其鹽的制備方法，此方法包括將通式(Ⅱ)的外消旋的或旋光的氧代化合物還原，(見通式(Ⅱ)，其中R1，R2，R3和R4與上述相同)或用已知方法將得到的通式(Ⅰ)化合物隨意地拆分，烷基化或?；?。
為了制備通式(Ⅰ)化合物的酸加成鹽(acid addition salts)，可以使用有機酸或無機酸，如酒石酸或檸檬酸，鹽酸或硫酸。
可以用金屬氫化物來進行通式(Ⅱ)化合物的還原，如硼氫化鈉，氫化鋁鋰或三(2-丁基)-硼氫化鋰，或在催化劑存在下用氫還原，或用含硫化合物，烷醇鋁，初生態(tài)氫或用可飽和碳氧雙鍵的其它試劑進行還原。
在制備通式(Ⅰ)化合物的過程中，選擇性還原試劑的性質(zhì)影響C14羥基是在平伏的或直立的位置上的立體異構(gòu)體的比例。例如，當用來還原的金屬氫化物的空間要求增加時，得到的產(chǎn)物中C14羥基在直立位置上的異構(gòu)體的比例增加。用硼氫化鈉還原時，C14羥基在直立位置上的異構(gòu)體的量達80%。當用三(2-丁基)-硼氫化鋰時，得到的產(chǎn)物幾乎全部是C14羥基在直立位置上的立體異構(gòu)體。當用堿金屬和醇組成的系統(tǒng)進行還原時，(例如，用初生態(tài)氫)，得到的是羥基在14α平伏位置的熱力學(xué)有利的衍生物。
通式(Ⅱ)的外消旋或旋光活性的化合物可按文獻中已知方法制備[Chem.Ber.，109，1724(1976);和J.Med.Chem.27，1411(1984)]。
在研究通式(Ⅰ)化合物時已經(jīng)說明，與目前已知的化合物[育亨賓，芬妥胺，idazoxan，imiloxan]比較，它們對α2-腎上腺素能受體顯示了更強的選擇性拮抗作用[見Drugs of the Future，10，841(1985)和所引用的參考文獻]。通式(Ⅰ)化合物分別顯示很高的選擇性的對前突觸的α2-和后突觸的α1-腎上腺素能受體的阻斷作用。通式(Ⅰ)化合物具有十分有利的活性譜并對多巴胺、5-羥色胺、組胺或蕈毒堿受體不產(chǎn)生任何拮抗作用。此外，它們的口服吸收十分好。在實施例3，25和26中描述的化合物是這些化合物中尤其可取的代表。
上面的敘述立足于下面的實驗結(jié)果
表Ⅰ已知的α-腎上腺素能受體阻斷劑和通式(Ⅰ)化合物對大鼠輸精管α2受體(甲苯噻嗪為激動劑)和由豚鼠回腸制備的縱平滑肌(去甲腎上腺素為激動劑)的作用相對活性由豚鼠回腸 輸精管 由回腸化合物 大鼠輸精管 制備的平滑肌 制備的縱平滑肌育亨賓 7.72±0.11(4)C 7.52±0.45(4)NC 1.0 1.0吩妥胺 7.78±0.05(4)C 7.82±0.22 1.15Idazoxan 8.07±0.04(4)C 7.49±0.04(6)C 2.23 0.79Imiloxan 6.84±0.08(3)C 0.13以實施例編號表示的通式(Ⅰ)化合物鹽酸鹽1 7.18±0.36(4)C 7.80±0.22(6)C 0.29 1.622 5.80±0.16(3)NC7.82±0.15 0.01 1.704 7.43±0.11(3)C 0.515 7.99±0.10(3)C 1.866 7.41±0.10(3)C 0.4910 6.77±0.06(5)C 0.1111 6.42±0.08(10)C 0.0512 5.60±0.83(3)C 6.69±0.13 0.01 0.1313 5.91±0.20(3)C 0.0214 6.21±0.11(3)NC 0.03
15 氫溴酸鹽5.74±0.11(8)C 0.0117 7.39±0.11(4)C 6.77±0.22 0.47 0.1525 7.63±0.22(12)C 7.28±0.17(4)C 0.81 0.4926 8.17±0.01(12)C 8.26±0.46(4)C 2.82 4.68將組織懸于37℃的含有5毫升Krebs溶液的器官浴中。按照Field的方法，應(yīng)用方波刺激獲得刺激作用(用0.1赫茲的頻率，超大電勢和1毫秒刺激持續(xù)時間)，通式(Ⅰ)化合物和對照物質(zhì)的抗甲苯噻嗪(在大鼠輸精管上)和抗腎上腺素(在由豚鼠回腸制備的縱平滑肌上)性質(zhì)都做了試驗。由刺激產(chǎn)生的收縮反應(yīng)的振幅在α2-腎上腺素能受體上被甲苯噻嗪或去甲腎上腺素抑制。這一作用被阻斷物質(zhì)消除。阻斷物質(zhì)的PA2值用使劑量比為2的阻斷物質(zhì)的摩爾濃度的負對數(shù)來計算[Arunlakshana和SchildBr.J.Pharmacol.，14，48(1959)]。類似地，在Schild曲線上對競爭性質(zhì)進行研究用統(tǒng)計學(xué)分析曲線的斜率是否與1有明顯的差別，當與1有明顯差別時，拮抗作用是非競爭性的(NC);當與Ⅰ的差別不明顯時，拮抗作用是競爭性的(C)。用相對活性表示通式(Ⅰ)化合物選擇性的α2-抑制作用與育亨賓此作用的比例。
表Ⅱ已知的α-腎上腺素能受體阻斷劑和通式(Ⅰ)化合物在大鼠輸精管和兔肺動脈上α1-受體對作為激動劑的脫羥腎上腺素的對抗作用化合物 大鼠輸精管 兔肺動脈PA2PA2育亨賓 7.05±0.19(4)NC 5.59±0.4(4)吩妥胺 8.02±0.25(4)CIdoxazon 6.00±0.16(4)NCImidoran 7.28±0.63(14)NC以實施例編號表示的通式(Ⅰ)化合物鹽酸鹽1 6.18±0.44(6)NC 4.68±0.27(3)6 4.61±0.2(3)17 5.51±0.57(4)NC25 4.85±0.15(4)NC26 4.95±0.11(4)NC脫羥腎上腺素是用在α1-腎上腺素能受體上的激動劑，它能使大鼠輸精管和兔肺動脈產(chǎn)生收縮作用。此收縮作用被拮抗劑抑制。用上面引用的Arunlakshana和Schield(1959)的方法測定PA2值。也給出了競爭的性質(zhì)(NC表示非競爭的，C表示競爭的)。
表Ⅲ已知的α-腎上腺素能受體阻斷劑和通式(Ⅰ)化合物在兔肺動脈α1-受體上對抗去甲腎上腺素的作用化合物兔肺動脈(PA2)育亨賓 5.81±0.37(4)CIdazoxan 6.03±0.11(4)C以實施例編號表示的通式(Ⅰ)化合物鹽酸鹽1 6.19±0.07(4)NC25 4.83±0.52(4)NC26 5.29±0.20(8)NC在肺動脈的α1-受體上，用去甲腎上腺素引起收縮，該收縮被拮抗劑抑制。用上面引用的Arunlakshana和Schield(1959)的方法測定PA2值和競爭性質(zhì)(NC表示非競爭的，C表示競爭的)。
表Ⅳ已知的α-腎上腺素能受體阻斷劑和通式(Ⅰ)化合物在大鼠輸精管上對抗α2-受體的選擇性的研究化合物選擇性(α1/α2)育亨賓 4.67吩妥胺 0.57Idazoxan 117.5Imiloxan 0.36以實施例編號表示的通式(Ⅰ)化合物鹽酸鹽1 10.017 75.825 60226 1659選擇性值是根據(jù)表Ⅰ和表Ⅱ計算出來的。用關(guān)于α1-受體的拮抗劑的PA2值除以關(guān)于α2受體的拮抗劑的PA2值(α1/α2)。此比值愈高，所給的化合物的選擇性愈好。曾被認為是一個選擇性拮抗劑的育亨賓，其比值之低是出人意外的。
表Ⅴ在實施例26中敘述的新的14α-羥基-7，8-亞甲基二氧-異六氫小檗因鹽酸鹽和育亨賓在皮層和紋狀體上對去甲腎上腺素和多巴胺的周轉(zhuǎn)作用腦部分兒茶處理 NE/DA量 Kb TRCATtTt 酚胺 (毫微摩爾/克) (小時-1) (毫微摩爾/ (小時)克×小時-1)額葉 NE α-MPT 0.91±0.04(4) 0.445 0.40±0.01 2.24皮層 α-MPT+＊0.87±0.05(4) 0.740 0.64±0.03＊＊1.35α-MPT 0.99±0.07(4) 0.880 0.87±0.06＊＊＊1.13+育亨賓紋狀體 DA α-MPT 50.65±3.52(4) 0.592 29.98±2.08 1.68α-MPT 48.03±4.66(4) 0.776 37.27±3.62 1.28+＊α-MPT 64.46±6.04(4) 0.906 58.40±5.47＊＊1.10+育亨賓表Ⅴ中所用的符號和縮寫＊14α-羥基-7，8-亞甲基二氧-異六氫小檗因鹽酸鹽＊＊P小于0.01 NE去甲腎上腺素＊＊＊P小于0.001 DA多巴胺α-MPTα-甲基-對-酪氨酸TRCA兒茶酚胺周轉(zhuǎn)體重為100克的雄性大鼠預(yù)先(在0分鐘)腹膜內(nèi)給320毫克/公斤的α-甲基-對酪氨酸。對照組的動物和用通式(Ⅰ)化合物處理組的動物(每組4只動物)分別在第30分鐘，第60分鐘，第90分鐘和第120分鐘死掉，額葉皮層和紋狀體在0.2摩爾/升濃度的高氯酸中制備成勻漿。離心以后，用高效液相色譜-電化學(xué)檢測器分別測定上清液中的去甲腎上腺素的含量(額葉皮層)或多巴胺的含量(紋狀體)。兒茶酚胺出現(xiàn)的分速率常數(shù)(Kf)和兒茶酚胺的周轉(zhuǎn)率[毫微摩爾/克×小時-1，(TRCA)]及兒茶酚胺的周轉(zhuǎn)時間[小時，(Tt)]等用Brodil等(1966)的方法測定。也測定出與對照組相比的明顯差異水平。(＊＊P小于0.01;＊＊＊P小于0.001)。
含通式(Ⅰ)化合物的藥用組合物可按已知方法制備，用一個或更多的通式(Ⅰ)化合物加上制藥工業(yè)中常用的添加劑。
這樣制備的藥用組合物可經(jīng)口服、腸胃外、靜脈內(nèi)或肌肉給藥。較好的藥用組合物的劑型是片劑，糖衣藥丸，膠囊，粉混合劑，水懸浮劑，溶液或注射液。組合物中活性組分的含量可以在較寬的范圍內(nèi)變動(從0.005到90%)。
為了治療抑郁癥，通式(Ⅰ)化合物最好用每日5-20毫克劑量，一次或分次給藥。上述劑量范圍僅為提供參考，按照其特征在于在實踐中的判斷其劑量可以改變。
用下述不具限制意義的實施例來進一步描述本發(fā)明。
實施例114β-羥基-7，8-亞甲基二氧-異六氫小檗因-13-羧酸甲酯的制備在攪拌和冰冷卻下用1小時將10克(0.26摩爾)硼氫化鈉分次加入到含7，8-亞甲基二氧-14氧代-異六氫小檗因-13-羧酸甲酯(0.1摩爾)的80毫升二氯甲烷和200毫升甲醇的溶液中。加完以后，再將混合物攪拌半小時，然后滴加7毫升冰醋酸，蒸發(fā)至干。用水研磨剩留物。用5%碳酸鈉水溶液堿化到PH值為8，用二氯甲烷提取。將二氯甲烷層蒸發(fā)，將剩留物從甲醇中重結(jié)晶，得到標題化合物。收率為71%，熔點159～162℃。
分析C20H25NO5(分子量359.4)的計算值C%＝66.83，H%＝7.01，N%＝3.90;
實測值C%＝66.71，H%＝7.07，N%＝3.71。
紅外(KBr)3500(OH)，2750-2800(Bohlmann譜帶)，1700cm-1(COOCH3)1H核磁共振(CDCl3，δ)5.60，6.62(2H，單峰，C6H，C9H)，5.85(2H，單峰，OCH2O)，4.25(1H，多重峰，C14-H)，3.82(3H，單峰，COOCH3)，實施例214-β-羥基-7，8-亞甲基二氧-異六氫小檗因-15-羧酸甲酯的制備將0.1摩爾7，8-亞甲基二氧-14-氧代-異六氫小檗因-15-羧酸酯按上述實施例1的方法還原，得到標題化合物。收率為69%，熔點148～150℃。
分析C20H25NO5(分子量359.4)的計算值C%＝66.83，H%＝7.01，N%＝3.90;
實測值C%＝66.81，H%＝7.22，N%＝3.72。
紅外(KBr)3480(OH)，3750-2800(Bohlmann譜帶)，1700cm-1(COOCH3)1H-核磁共振(CDCl3，δ)6.50，6.72(2H，單峰，C6-H，C9-H)
5.84(2H，單峰，OCH2O)4.25(1H，多重峰，C14-H)3.68(3H，單峰，COOCH3)實施例314β-羥基-7，8-亞甲基二氧異六氫小檗因的制備將0.1摩爾的7，8-亞甲基二氧-14-氧代異六氫小檗因按實施例1的方法還原，將得到的產(chǎn)物從300毫升甲醇中重結(jié)晶得到標題化合物。收率為59.8%，熔點172～175℃(從乙醇中重結(jié)晶后)。鹽酸鹽的熔點232～236℃(從甲醇中重結(jié)晶后)。
分析C18H23NO3(分子量301.4)的計算值C%＝71.73，H%＝7.68，N%＝4.61;
實測值C%＝71.77，H%＝7.70，N%＝4.58。
質(zhì)譜(m/e)301(6)，300(100)，299(4.2)，284(6)，282(1.9)，272(2.5)，270(5.6)，260(0.7)，258(1)，256(0.8)，244(1.2)，242(3)，240(1.2)230(2.8)，228(9.6)，226(2.2)，216(5.4)，214(6)，202(3)，189(23)，175(29)，174(14)。
紅外(KBr)3460(OH)，2750-2800cm-1(Bohlmann譜帶)，1H-核磁共振(CDCl3，δ)6.50，6.72(2H，單峰，C6-H，C9-H)5.85(2H，單峰，OCH2O)4.05(1H，多重峰，C14-H)將甲醇母液濃縮得剩留物，將此剩留物用14∶1的苯/甲醇混合液在KG-PF254吸附劑上于1.8大氣壓力下快速色層分離，得到標題化合物，其收率為5%，進一步得到14α-羥基-7，8-亞甲基二氧異六氫小檗因，收率14.8%，熔點214～217℃(從甲醇中重結(jié)晶后)。
分析C18H23NO3(分子量301.4)的計算值C%＝71.73，H%＝7.68，N%＝4.61;
實測值C%＝71.70，H%＝7.69，N%＝4.52。
質(zhì)譜(m/e)301(60)，300(100)，284(6.7)，272(2.2)，260(0.6)，242(2.7)，230(3.0)，228(12)，216(7.5)，214(6.5)，202(3.1)，190(14)，189(29)，176(13)，175(33)，174(18)。
紅外(KBr)3450(OH)，2750-2850cm-1(Bohlmann譜帶)，1H-核磁共振(CDCl3，δ)6.52，6.68(2H，單峰，C6-H，C9-H)5.86(2H，單峰，OCH2O)3.75(1H，多重峰，C14-直立H)實施例4(+)-(1R，12S，14S，17R)-14-羥基-7，8-亞甲基二氧異六氫小檗因的制備將0.1摩爾(+)-(1R，12S，17R)-7，8-亞甲基二氧-14-氧代異六氫小檗因按實施例1的方法還原，得到標題化合物，收率61%;〔α〕20D＝+172°(C＝1，二氯甲烷)，熔點185℃(從乙醇中重結(jié)晶后)。
實施例5(-)-(1S，12R，14R，17S)-14-羥基-7，8-亞甲基二氧異六氫小檗因的制備將0.1摩爾(-)-(1R，12S，17R)-7，8-亞甲基二氧-14-氧代異六氫小檗因按實施例1的方法還原，得到標題化合物，收率57%，熔點185℃(從乙醇中重結(jié)晶后)，〔α〕20D＝-165°(C＝1，二氯甲烷)。
實施例614α-羥基-7，8-亞甲基二氧六氫小檗因-13-羧酸甲酯的制備將0.1摩爾的7，8-亞甲基二氧-14-氧代異六氫小檗因-13-羧酸甲酯按實施例1的方法還原，得標題化合物。收率68%，熔點160～166℃(從甲醇中重結(jié)晶后)，(這是C13直立-COOCH3和C13平伏-COOCH3的混合物)。
分析C20H25NO5(分子量359.4)的計算值C%＝66.83，H%＝7.01，N%＝3.90;
實測值C%＝66.89，H%＝7.11，N%＝3.90。
紅外(KBr)3480(OH)，1720(C13直立-COOCH3)169cm-1(C13平伏-COOCH3)1H-核磁共振(CDCl3，δ)6.55，6.65(2H，單峰，C6-H，C9-H)4.85(2H，單峰，OCH2O)4.20(1H，多重峰，C14-H)3.81，3.76(3H，單峰，1/3COOCH3+2/3COOCH3)實施例714α-羥基-7，8-亞甲基二氧六氫小檗因-15-羧酸甲酯及14β-羥基-7，8-亞甲基二氧六氫小檗因-15-羧酸甲酯的制備將0.1摩爾7，8-亞甲基二氧-14-氧代六氫小檗因-15-羧酸甲酯按實施例1的方法還原，將所得產(chǎn)物在Kieselgel-G吸附劑上用10∶1氯仿和甲醇混合溶劑在1.8大氣壓力下進行快速色層分離，得到第一個標題化合物，其收率為21%，熔點185～187℃(從甲醇中重結(jié)晶后)。
分析C20H25NO5(分子量359.4)的計算值C%＝66.83，H%＝7.01，N%＝3.90;
實測值C%＝66.22，H%＝7.17，N%＝3.97。
紅外(KBr)3350(OH)，2750-2800(Bohlmann譜帶)，1710cm-1(COOCH3)1H-核磁共振(CDCl3，δ)6.50，6.70(2H，單峰，C6-H，C9-H)5.84(2H，單峰，OCH2O)4.35(1H，多重峰，C14-H)3.70(3H，單峰，COOCH3)得第二個標題化合物，其收率28%，熔點205℃(從甲醇中重結(jié)晶后)。
分析C20H25NO5(分子量359.4)的計算值C%＝66.83，H%＝7.01，N%＝3.90;
實測值C%＝67.10，H%＝6.99，N%＝3.67。
紅外(KBr)3400(OH)，2750-2850(Bohlmann譜帶)，1710cm-1(COOCH3)1H-核磁共振(CDCl3，δ)6.52，6.70(2H，單峰，C6-H，C9-H)5.85(2H，單峰，O-CH2-O)
3.85(1H，多重峰，C14-H)3.71(3H，單峰，COOCH3)實施例814β-羥基-7，8-亞甲基二氧六氫小檗因的制備將0.1摩爾7，8-亞甲基二氧-14-氧代六氫小檗因按實施例1的方法還原，得標題化合物，收率70%，熔點217-219℃(從甲醇中重結(jié)晶后)。
分析C18H23NO3(分子量301.4)的計算值C%＝71.73，H%＝7.69，N%＝7.61;
實測值C%＝71.10，H%＝7.60，N%＝4.57。
紅外(KBr)3350(OH)，2750-2800cm-1(Bohlmann譜帶)，1H-核磁共振(CDCl3，δ)6.55，6.75(2H，單峰，C6-H，C9-H)5.85(2H，單峰，OCH2O)3.65(1H，多重峰，C14-H)實施例914β-羥基-7，8-亞甲基二氧-表異六氫小檗因-13-羧酸甲酯的制備將0.1摩爾7，8-亞甲基二氧-14-氧代-表異六氫小檗因-13-羧酸甲酯按實施例1的方法還原，得標題化合物，收率37%(經(jīng)色層法分離)，熔點202～203℃。
分析C20H25NO5(分子量359.4)的計算值C%＝66.83，H%＝7.01，N%＝3.90;
實測值C%＝66.81，H%＝7.22，N%＝3.94。
紅外(KBr)3450(OH)，2750-2850(Bohlmann譜帶)，1730cm-1(COOCH3)1H-核磁共振(CDCl3，δ)6.55，6.60(2H，單峰，C6-H)5.85(2H，單峰，OCH2O)4.20(1H，多重峰，C14-H)3.80(3H，單峰，COOCH3)實施例1014α-羥基-7，8-亞甲基二氧-表異六氫小檗因的制備將0.1摩爾7，8-亞甲基二氧-14-氧代-表異六氫小檗因按實施例1的方法還原，得標題化合物，收率49%。其鹽酸鹽熔點212～216℃(從甲醇中重結(jié)晶后)。
分析C18H24ClNO3(分子量337.84)的計算值C%＝63.99，H%＝7.16，N%＝4.15;
實測值C%＝64.24，H%＝7.02，N%＝4.00。
紅外(KBr)3350(OH)，2750-2850(Bohlmann譜帶)，2500-2600cm-1(鹽)1H-核磁共振(CDCl3，δ)6.50，6.65(2H，單峰，C6-H)5.85(OCH2O)4.10(1H，多重峰，C14-H)實施例1114β-羥基-7，8-二乙氧基異六氫小檗因的制備將0.1摩爾7，8-二乙氧基-14-氧代異六氫小檗因按實施例1的方法還原，得標題化合物。收率61%，熔點135～139℃(從甲醇中重結(jié)晶后)。鹽酸鹽熔點159～162℃(從甲醇中重結(jié)晶后)。
分析C21H31NO3(分子量345.47)的計算值C%＝73.00，H%＝9.04，N%＝4.06;
實測值C%＝72.69，H%＝9.15，N%＝3.97。
紅外(KBr)3390(OH)，2750-2800cm-1(Bohlmann譜帶)，1H-核磁共振(CDCl3，δ)6.70，6.60(2H，單峰，C6-H，C9-H)4.05(2H，四重峰，COOCH2CH)1.4(3H，三重峰，COOCH2CH3)實施例1214β-羥基-13-羥甲基-7，8-亞甲基二氧異六氫小檗因的制備將0.1摩爾13-羥甲基-7，8-亞甲基二氧-14-氧代異六氫小檗因溶于300毫升甲醇，室溫下攪拌，然后在約1小時內(nèi)將0.52摩爾硼氫化鈉分批加到混合物中。將混合物在40℃再攪拌3小時，然后用14毫升冰醋酸將pH值調(diào)到中性，蒸發(fā)混合物至干。
將剩留物用水研碎并用5%碳酸鈉水溶液堿化到pH值為8。過濾后，將產(chǎn)物溶于10毫升甲醇中，用甲醇氯化氫酸化到pH值為3，得標題化合物鹽酸鹽的結(jié)晶。收率47%，熔點243-245℃。
分析C19H26ClNO4(分子量367.86)的計算值C%＝62.03，H%＝7.12，Cl%＝9.64，N%＝3.81;
實測值C%＝62.9，H%＝7.27，Cl%＝9.02，N%＝3.62。
紅外(KBr)3350(OH)，2750-2800(Bohlmann譜帶)，1500cm-1(芳族的)實施例1314β-羥基-15-羥甲基-7，8-亞甲基二氧異六氫小檗因的制備將0.1摩爾15-羥甲基-7，8-亞甲基二氧-14-氧代異六氫小檗因按實施例12的方法還原，得堿性標題化合物。收率41.5%，熔點152～155℃(從甲醇中重結(jié)晶后)。
分析C H NO(分子量331.4)的計算值C%＝68.86，H%＝7.60，N%＝4.23;
實測值C%＝68.12，H%＝7.87，N%＝4.00。
紅外(KBr)3400(OH)，2750-2850(Bohlmann譜帶)，1500cm-1(芳族的)實施例1414β-羥基-13-羥甲基-7，8-亞甲基二氧六氫小檗因的制備將0.1摩爾13-羥甲基-7，8-亞甲基二氧-14-氧代六氫小檗因按實施例12的方法還原，得標題化合物的鹽酸鹽。收率42%，熔點245～250℃。
分析C19H26ClNO4(分子量367.86)的計算值C%＝62.03，H%＝7.12，Cl%＝9.64，N%＝3.81;
實測值C%＝61.55，H%＝7.70，C%＝9.01，N%＝3.29。
紅外(KBr)3320，3400(OH)，2750-2850(Bohlmann譜帶)，1490cm-1(芳族的)實施例15
7.8-二羥基-14β-羥基異六氫小檗因的制備將1.0毫摩爾14β-羥基-7，8-亞甲基二氧異六氫小檗因溶于50毫升干燥的二氯甲烷中，將6毫摩爾三溴化硼滴加到溶液中并攪拌一天，然后蒸發(fā)至干。用丙酮研磨剩余物，過濾，并將沉淀物從甲醇中重結(jié)晶，得標題化合物的氫溴酸鹽。收率47%，熔點202℃(從乙醇中重結(jié)晶后)。
分析C17H24BrNO3(分子量370.29)的計算值C%＝55.14，H%＝6.53，N%＝3.78;
實測值C%＝54.81，H%＝6.87，N%＝3.27。
紅外(KBr)3400(OH)，2750-2850(Bohlmann譜帶)，1480cm-1(芳族的)。
實施例167，8-二乙氧基-14-氧代異六氫小檗因的制備將10毫摩爾7，8-二乙氧基-14-氧代異六氫小檗因13-羧酸甲酯〔J.Med，Clem.27，1411(1984)〕和100毫升10%鹽酸水溶液在100℃下一起加熱5小時。冷卻后，向混合物中加入100毫升水，然后用20%氫氧化鈉水溶液堿化至pH值為9，用二氯甲烷提取。蒸發(fā)有機相，將剩留物從甲醇中重結(jié)晶，得標題化合物。收率91%，熔點148～152℃(從甲醇中重結(jié)晶后)。
分析C21H29NO3(分子量343.45)的計算值C%＝73.43，H%＝8.51，N%＝4.08;
實測值C%＝73.10，H%＝8.82，N%＝3.71。
紅外(KBr)2750-2800(Bohlmann譜帶)，1700cm-1(CO)。
實施例1714β-羥基-7，8-亞甲基二氧異六氫小檗因-13-羧酸乙酯的制備將0.1摩爾7.8-亞甲基二氧-14-氧代異六氫小檗因-13-羧酸乙酯按實施例1的方法還原，得標題化合物。收率81%，熔點149～152℃(從乙醇中重結(jié)晶后)。
分析C21H27NO5(分子量373.44)的計算值C%＝67.54，H%＝7.29，N%＝3.75;
實測值C%＝67.37，H%＝7.31，N%＝3.74。
紅外(KBr)3450(OH)，2750-2800(Bohlmann譜帶)，1700cm-1(COOC2H5)實施例183β-(β-氰乙基)-2β-乙氧基羰基甲基-1，2，3，4，6，7-六氫-9，10-亞甲基二氧-11b(H)-苯并(a)喹嗪將含有2.7毫摩爾3β-(β-氰乙基)-2-乙氧基羰基亞甲基-1，2，3，4，6，7-六氫-9，10-亞甲基二氧-11b(H)-苯并(a)-喹嗪〔(Chem.Ber.)109，1724(1976)〕的20毫升甲醇溶液在0.5克鈀-炭催化劑存在下進行氫化。還原后濾去催化劑，蒸發(fā)濾液至干，將剩留物從甲醇中重結(jié)晶，得標題化合物。收率0.72克(72%)，熔點;97～97.5℃。
分析C21H26N2O4(分子量370.44)的計算值C%＝68.09，H%＝7.08，N%＝7.56;
實測值C%＝68.25，H%＝7.07，N%＝7.52。
紅外(KBr)2290(C≡N)，1730cm-1(C＝O)
1H-核磁共振(CDCl3，δ)6.68，6.57(2H，單峰，C8-H，C11-H)5.89(2H，單峰，OCH2)4.21(2H，四重峰，COOCH2CH3)1.29(3H，三重峰，COOCH2CH3)實施例1915-氰基-7，8-亞甲基二氧-14-氧代異六氫小檗因的制備將2.7毫摩爾用在實施例18中所描述的方法制備的產(chǎn)物溶于10毫升苯中，加入5.35毫摩爾叔-丁醇鉀，將混合物在回流下沸騰30分鐘。然后將該混合物冷卻至室溫，用乙酸中和并蒸發(fā)至干。將剩留物用2.5%碳酸鈉水溶液研磨，過濾并用甲醇重結(jié)晶沉淀物，得標題化合物。收率0.7克(80%)，熔點245～248℃(從甲醇中重結(jié)晶后)。
分析C19H20N2O3(分子量324.37)的計算值C%＝70.42，H%＝6.22，N%＝8.65;
實測值C%＝70.11，H%＝6.23，N%＝8.52。
紅外(KBr)2750-2800(Bohlmann譜帶)，2230(C≡N)，1700cm-1(C＝O)。
實施例2015-氰基-14β-羥基-7，8-亞甲基二氧異六氫小檗因的制備將0.01摩爾15-氰基-7，8-亞甲基二氧-14-氧代異六氫小檗因按照實施例1的方法還原，得標題化合物。收率87%，熔點225～226℃(從甲醇中結(jié)晶后)。
分析C19H22N2O3(分子量326.39)的計算值
C%＝69.91，H%＝7.80，N%＝8.58;
實測值C%＝69.79，H%＝6.92，N%＝8.41。
紅外(KBr)3450(OH)，2700-2750(Bohlmann譜帶)，2230cm-1(C≡N)。
實施例2114β-乙酰氧基-7，8-亞甲基二氧異六氫小檗因的制備將6.4毫摩爾乙酰氯滴入含有1毫摩爾14β-羥基-7，8-亞甲基二氧異六氫小檗因的10毫升二氯甲烷溶液中，并將所得溶液放置一天。然后將該混合物蒸發(fā)至干，將剩留物用2.5%碳酸鈉水溶液研磨，用二氯甲烷提取并將有機相蒸發(fā)至干。將剩留物從甲醇中重結(jié)晶，得標題化合物。收率92%，熔點153℃(從甲醇中重結(jié)晶后)。
分析C20H25NO4(分子量343.41)的計算值C%＝69.95，H%＝7.34，N%＝4.08;
實測值C%＝69.71，H%＝7.34，N%＝4.01。
紅外(KBr)2750-2850(Bohlmann譜帶)，1720cm-1(CH3CO)。
1H-核磁共振(CDCl3，δ)6.69，6.53(2H，單峰，C6-H，C9-H)5.86(2H，單峰，OCH2O)5.03(1H，多重峰，C-平伏H)1.90(3H，單峰，CH3CO)實施例2214-α-乙酰氧基-7，8-亞甲基二氧異六氫小檗因的制備將1.0毫摩爾14α-羥基-7，8-亞甲基二氧異六氫小檗因按照實施例21的方法?；脴祟}化合物。收率89%，熔點155℃(從甲醇中重結(jié)晶后)。
分析C20H25NO4(分子量343.41)的計算值C%＝69.95，H%＝7.34，N%＝4.08;
實測值C%＝70.02，H%＝7.35，N%＝4.05。
紅外(KBr)2750-2850(Bohlmann譜帶)，1720cm-1(CH3CO)。
1H-核磁共振(CDCl3，δ)6.66，6.52(2H，單峰，C6-H，C9-H)5.84(2H，單峰，OCH2O)4.86(1H，多重峰，C14-直立H)1.96(3H，單峰，CH3CO)實施例2314α-乙酰氧基-7，8-二甲氧基異六氫小檗因的制備將1毫摩爾14α-羥基-7，8-二甲氧基異六氫小檗因按照實施例21的方法?；脴祟}化合物。收率90%，熔點165～167℃(從甲醇中重結(jié)晶后)。
分析C21H29NO4(分子量359.45)的計算值C%＝70.16，H%＝8.13，N%＝3.90;
實測值C%＝70.21，H%＝8.09，N%＝3.95。
紅外(KBr)2750-2850(Bohlmann譜帶)，1705(CH3CO)，1590cm-1(芳族的)實施例2414β-羥基-7，8-亞甲基二氧異六氫小檗因-13-羧酸乙酯的制備將含有1毫摩爾14β-羥基-7，8-亞甲基二氧異六氫小檗因-13-羧酸甲酯和3毫克對-甲苯磺酸的5毫升乙醇溶液沸騰5小時，然后蒸發(fā)至原有體積的三分之一并過濾沉淀物，得標題化合物。收率59%，熔點142～146℃(從乙醇中重結(jié)晶后)。
分析C21H27NO5(分子量373.4)的計算值C%＝67.54，H%＝7.29，N%＝3.75;
實測值C%＝67.27，H%＝7.32，N%＝3.49。
紅外(KBr)3480(OH)，2750-2800(Bohlmann譜帶)，1710cm-1(COOCH3)。
實施例2514β-羥基-7，8-亞甲基二氧異六氫小檗因的制備將0.5克7，8-亞甲基二氧-14-氧代異六氫小檗因(1.67毫摩爾)溶于80毫升甲醇中，并在加入0.2克Raney鎳催化劑后，將混合物氫化同時在大氣壓下振搖5小時。在吸收40毫升氫之后，濾出催化劑，將濾液蒸發(fā)至干，將剩留物從甲醇中重結(jié)晶得0.47克(94%)標題化合物，熔點176～178℃。
實施例2614α-羥基-7，8-亞甲基二氧異六氫小檗因的制備在100毫升圓底燒瓶中稱出2克金屬鈉和40毫升無水二甲苯。用一紅外線燈(infra-lamp)將二甲苯加熱至沸騰并劇烈振搖該燒瓶將熔融的鈉分散。用電磁攪拌器攪拌分散在二甲苯中的鈉，冷卻至0℃。然后將0.5克7，8-亞甲基二氧-14-氧代異六氫小檗因(1.67毫摩爾)分次加到懸浮液中。在2小時內(nèi)將5毫升無水乙醇由滴液漏斗滴到此溶液中，然后再攪拌該混合物1小時，再用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)至干。向剩留物中加入10毫升水和10毫升二氯甲烷并振搖，將二氯甲烷相干燥并蒸發(fā)至干。將剩留物從甲醇中重結(jié)晶后，得標題化合物。收率0.42克(84%)，熔點214～217℃。
實施例27含有10毫克活性組分的片劑的制備10克14α-羥基-7，8-亞甲基二氧異六氫小檗因與6克滑石，6克硬脂酸鎂，20克聚乙烯吡咯烷酮，90克玉米淀粉和160克乳糖混合均勻，然后壓制該混合物制備1000片片劑。
權(quán)利要求
1.一種制備新的外消旋的或具有旋光活性的通式(I)化合物及其鹽的方法，
其中R1和R2分別代表羥基，含有1到6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或R1和R2一起代表C1-3亞烷基二氧基，R3和R4分別代表氫，含有1到4個碳原子并任意地被羥基，或C2-6烷氧羰基或氰基取代的直鏈或支鏈烷基，R5代表氫，含有1到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，C1-7脂肪或芳香酰基或C1-7烷基磺?；蚍蓟酋；朔椒òㄟ€原通式為(Ⅱ)的外消旋的或具有旋光活性的化合物的氧代基，其中R1、R2、R3和R4定義如上，然后將得到的通式(I)化合物(其中R1、R2、R3和R4定義如上且R5代表氫)任意地烷基化或酰化、得到通式為(I)的一些化合物，其中R1、R2、R3和R4定義如上而R5除不是氫外與上述相同，此方法還包括將得到的通式(I)化合物任意地拆分或?qū)⑺鼈冝D(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊柠}類或從它們的鹽中游離出來。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，包括用金屬氫化物作還原劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，包括用含硫化合物作還原劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，包括在催化劑存在下用氫進行還原。
5.根據(jù)權(quán)利要求
4的方法，包括用Raney鎳作催化劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，包括用一個由醇和堿金屬組成的體系作還原劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，包括用通式(Ⅱ)的旋光活性的化合物作起始原料。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，包括用酰囟作?；瘎?。
9.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物為14β-羥基-7，8-亞甲基二氧異六氫小檗因-13-羧酸甲酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物為14β-7，8-亞甲基二氧異六氫小檗因-15-羧酸甲酯。
11.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物為14β-羥基-7，8-亞甲基二氧異六氫小檗因。
12.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物為( )-(1R，12S，14S，17R)-14-羥基-7，8-亞甲基二氧異六氫小檗因。
13.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物為(-)-(1S，12R，14R，17S)-14-羥基-7，8-亞甲基二氧異六氫小檗因。
14.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物為14α-羥基-7，8-亞甲基二氧六氫小檗因-13-羧酸甲酯。
15.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物為14β-羥基-7，8-亞甲基二氧六氫小檗因-15-羧酸甲酯。
16.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物為14β-羥基-7，8-亞甲基二氧六氫小檗因-15-羧酸甲酯。
17.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物為14β-羥基-7，8-亞甲基二氧六氫小檗因。
18.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物為14β-羥基-7，8-亞甲基二氧表異六氫小檗因-13-羧酸甲酯。
19.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物為14α-羥基-7，8-亞甲基二氧表異六氫小檗因。
20.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物為7，8-二乙氧基-14β-羥基異六氫小檗因。
21.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物為14α-羥基-7，8-亞甲基二氧異六氫小檗因。
22.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物為14β-羥基-13-羥甲基-7，8-亞甲基二氧異六氫小檗因。
23.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物為14α-7，8-亞甲基二氧異氫小檗因。
24.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物為14β-羥基-13-羥甲基-7，8-亞甲基二氧六氫小檗因。
25.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物為7，8-二羥基-14β-羥基異六氫小檗因。
26.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物為7，8-二乙氧基-14β-羥基異六氫小檗因-13-羧酸乙酯。
27.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合為15-氰基-14β-羥基-7，8-亞甲基二氧異六氫小檗因。
28.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物為14β-乙酰氧基-7，8-亞甲基二氧異六氫小檗因。
29.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物為14α-乙酰氧基-7，8-亞甲基二氧異六氫小檗因。
30.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物為14β-羥基-7，8-亞甲基二氧異六氫小檗因-13-羧酸乙酯。
31.一種制備藥用組合物的方法，此方法包括將通式(Ⅰ)的一個或多個化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5定義如權(quán)利要求
1，或其藥物學(xué)上可接受的鹽作為活性組分，與在藥物工業(yè)上通常使用的載體和/或添加劑混合并將它們轉(zhuǎn)變?yōu)樗幱媒M合物。
專利摘要
本發(fā)明涉及到新的外消旋的或具有旋光活性的通式為(Ⅰ)的六氫小因衍生物及其鹽，含有它們的藥用組合物，其應(yīng)用和制備此新化合物的方法。通式中R
文檔編號C07D471/04GK86103519SQ86103519
公開日1986年12月3日 申請日期1986年5月23日
發(fā)明者希爾維斯特·維茨, 克薩巴·桑塔, 拉約斯·薩伯, 伊斯特萬·托思, 加伯爾·科瓦斯, 耶諾·馬頓, 拉斯洛·哈辛格, 吉奧吉·索莫伊, 約瑟夫·加爾 申請人:奇諾英藥物化學(xué)工廠有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan