專利名稱:鏈烯酰胺頭孢菌素酯類的制備方法
本發(fā)明與如下式所示的7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-鏈烯酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸的藥物學(xué)上合理的酯有關(guān)，
(式中R是氨基或保護(hù)了的氨基，R1是由烷氧基取代或取代的直鏈、支鏈或環(huán)烷基，R2是氫或頭孢菌素類的3位取代基，R3是藥物學(xué)上合理的酯基、和X是硫或硫?；?下面解釋結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中的各種基團(tuán)。
保護(hù)氨基的保護(hù)基R可以是1-8碳的鏈烷?；蛉〈逆溚轷；?如甲?；?、乙酰基、氯乙?；?、三氟乙?；?，7-20碳的芳烷基或取代的芳烷基(如芐基、二苯甲基、三苯甲基、甲氧芐基、硝基芐基、甲基芐基)，1-8碳取代的烷基(如三氯甲基、三氯乙基、四氫吡喃基)，取代的芳硫基，1-8碳亞烷基或取代的亞烷基，7-14碳芳亞烷基或取代的芳亞烷基(如苯亞甲基、硝基苯亞甲基)，?；?-12碳烷氧羰基或取代的烷氧羰基(其中烷基部分可以是甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基乙基、異丙基、丁基、戊基、己基、異丁基、三氯乙基、吡啶甲基、環(huán)戊基、環(huán)己基)，8-15碳芳烷氧羰基或取代芳烷氧羰基(其中芳烷基可以是芐基、二苯甲基、硝基芐基)，二元酸?；取常榛坠柰榛?，三烷基甲錫烷基，含有氨基和酸分子組成的酸加成鹽以及文獻(xiàn)中已熟知的基團(tuán)等等。氨基可以與一個(gè)或二個(gè)氨基保護(hù)基結(jié)合。
烷基R1最好是有1-5碳烷氧基取代或不取代的1-8碳(特別是1-5碳)的直鏈、支鏈或環(huán)烷基。R1最好是甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、叔丁基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基、甲氧基甲基和環(huán)戊基。
頭孢菌素的3位取代基R2可以是已知的頭孢菌素3位取代基，如羥基，1-5碳鏈烷酰氧基、鹵素、1-5碳烷氧基、1-5碳烷硫基、1-5碳鏈烯硫基、1-5碳烷基、1-5碳鏈烯基、含1-4個(gè)雜原子的雜環(huán)硫基，其中雜原子包括氮、氧或硫(特別是三氮唑硫基、四氮唑硫基、噁二唑硫基、噻二唑硫基、它們每一個(gè)都可帶有例如1-5碳烷基、烷氧基、取代的甲基)，取代的甲基等。這里提到的取代甲基其取代基最好是吡啶鎓，取代的吡啶鎓，鹵素，羥基，1-5碳烷氧基，1-5碳酰氧基，1-5碳烷硫基，1-5碳鹵代烷硫基，1-5碳氰基烷硫基，雜環(huán)硫基，或上面提到的基團(tuán)等。上面提到的取代烷基等的取代基最好是羥基，鹵素，二甲基氨基，羧基，氨基甲酰基等。R2最好是氫，鹵素，甲氧基甲基，丙氧基甲基，異丙氧基甲基，丙烯氧甲基，氟代乙氧基甲基，乙酰氧甲基，氨甲酰氧甲基，1，2，3-噻二唑-5-硫甲基，2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-硫甲基，2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-硫甲基或1-(2-羥乙基)四氮唑-5-硫甲基。
藥物學(xué)上合理的酯基R3可以是一種經(jīng)腸道或非腸道使用時(shí)顯示強(qiáng)的抗菌作用的基團(tuán)，最好是2-15碳的酯基，尤其是取代的烷基酯，例如直鏈，支鏈，環(huán)或部分成環(huán)的烷酰氧烷基酯(如，乙酰氧甲酯、乙酰氧乙酯、新戊酰氧甲酯、新戊酰氧乙酯、環(huán)己基乙酰氧乙酯)或烷氧甲酰氧烷基酯(如乙氧羰基氧乙酯)，烷氧烷基酯，2-氧雜環(huán)烷基酯，2-氧-1，3-二氧戊環(huán)基甲基酯(如4-甲基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)基-5-甲基酯)，或諸如1-含氧的2-12碳烷基酯)，取代的芳烷基酯(如苯乙酮酯、酞基酯)，芳基酯(例如，苯酯、甲苯酯、二甲苯酯、茚滿酯)等等。
化合物(Ⅰ)的一些游離酸和有關(guān)化合物已是日本專利公開號(hào)57-9392等中的權(quán)利要求
，但藥物學(xué)上合理的酯類一個(gè)也沒(méi)有披露過(guò)，現(xiàn)在的發(fā)明人找到了一種非常適合于口服的酯類，從而導(dǎo)致了本項(xiàng)發(fā)明。
化合物(Ⅰ)對(duì)需氧和厭氧菌具有抗菌作用，是一種有效的口服藥物，化合物(Ⅰ)最顯著的特點(diǎn)是它對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性菌的強(qiáng)抗菌活性，而且非常適合于口服，排泄和分布等。對(duì)于預(yù)防和治療人體感染，化合物(Ⅰ)可按常規(guī)方法制成制劑，常用的每天劑量0.1-6克(注射)，0.5-5克(口服)，或者0.01-100毫克(外用或栓劑)，該配方可含有各種添加劑，其它抗菌劑等，更進(jìn)一步地說(shuō)化合物(Ⅰ)還可用作生產(chǎn)其它抗菌劑的起始原料和試驗(yàn)細(xì)菌敏感性的試藥，有保護(hù)基的化合物(Ⅰ)也是生產(chǎn)上述抗菌化合物(Ⅰ)的有用中間體。
7位側(cè)鏈雙鍵的幾何異構(gòu)體都是抗菌劑，但是，他們之中酰胺鍵和R1基團(tuán)在順式位置的異構(gòu)體是更強(qiáng)的抗菌劑，反式異構(gòu)體也可作為生產(chǎn)順式異構(gòu)體的有用起始原料。
在化合物(Ⅰ)中，適于口服較好的一類化合物是R1為甲基、乙基、丙基、異丙基或環(huán)丙基，R3為新戊酰氧甲基或乙酰氧甲基和R2為丙烯氧甲基、氟代乙氧甲基、甲氧甲基、異丙氧甲基、氨甲酰氧甲基、氫或氯。
這些較好的化合物的特指例子包括7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-戊烯酰氨基〕-3-(2-丙烯基)氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯，7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-戊烯酰氨基〕-3-(2-氟乙基)氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯，7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-戊烯酰氨基〕-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯，7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-戊烯酰氨基〕-3-異丙氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯，7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-丁烯酰氨基〕-3-氨基甲酰氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯，7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-戊烯酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯，7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-丁烯酰氨基〕-3-氨基甲酰氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯，7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-戊烯酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸乙酰氧甲酯，7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-戊烯酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯，7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-3-環(huán)丙基-2-丙烯酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯，
7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-戊烯酰氨基〕-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯，7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-4-甲基-2-戊烯酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯，7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-己烯酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯，7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-3-環(huán)戊烯基-2-丙烯酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯，和7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-戊烯酰氨基〕-3-(1，2，3-噻二唑基-5)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯。
具有保護(hù)基的化合物(Ⅰ)也可作制備上述抗菌化合物(Ⅰ)的中間體。
本項(xiàng)發(fā)明的化合物可按下列方法制備。一般來(lái)說(shuō)，化合物(Ⅰ)中的官能團(tuán)(如氨基、羥基)的保護(hù)和脫保護(hù)可根據(jù)包括專利在內(nèi)的各種文獻(xiàn)中敘述的方法按常規(guī)進(jìn)行。
1)酰胺化胺(Ⅱ)或其活性衍生物與羧酸(Ⅲ)或其活性衍生物按常規(guī)方法反應(yīng)，可得到目的化合物(Ⅰ)或其衍生物。
胺(Ⅱ)典型的活性衍生物帶有被下列基團(tuán)活化的7-氨基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、甲氧基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)，甲錫烷基(如三甲基甲錫烷基)，亞烷基(如作為與氨基反應(yīng)形成烯氨基的一部份(如乙醛、丙酮、乙酰丙酮、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酰腈、乙酰乙酰替苯胺、環(huán)戊二酮、乙酰丁內(nèi)酯))，亞烷基(如1-鹵代亞烷基、1-鹵代芳亞烷基、1-烷氧基亞烷基、1-烷氧基芳亞烷基、1-烷氧基-1-苯氧亞烷基、亞烷基、芳亞烷基)，酸(與氨基形成鹽，如與礦酸、羧酸、磺酸)，易除去的?；?如烷?；?，或諸如此類分子的其它官能基團(tuán)亦被保護(hù)的活性衍生物。
羧酸(Ⅲ)是在縮合劑存在下時(shí)〔碳化二亞胺(如N，N′-二乙基碳化二亞胺、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺，羰基化合物(如羧基二咪唑)，異噁唑鎓鹽，酰氨基化合物(如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉)等等〕才被使用?；钚匝苌锇ㄋ狒鐚?duì)稱酸酐、混合酸酐〔與礦酸(如磷酸、硫酸、碳酸半酯)，有機(jī)酸(如鏈烷酸、芳烷酸、磺酸)〕，分子內(nèi)酸酐(如異氰酸鹽、乙烯酮)，酸鹵化物(即酸與鹵化氫的混合酸酐)｝，酸鹵化物，活性酯〔烯醇酯(如乙烯基酯、異丙烯基酯)，芳酯(如苯基酯、鹵代苯基酯、硝基苯基酯)，雜環(huán)酯(如吡啶基酯、1-羥基苯并三氮唑基酯)，與N-羥基化合物的酯，二乙?；u胺酯(與如N-羥基琥珀酰亞胺，N-羥基鄰苯二酰亞胺的酯)，硫醇酯(如芳烷硫醇酯、雜環(huán)硫醇酯)等等〕，活性酰胺〔如芳香族酰胺(如與咪唑、三氮唑、2-乙氧基-1，2-二氫喹啉生成的酰胺)，N-二?；桨贰车?，與上述活性衍生物一起使用的酸清除劑包括無(wú)機(jī)堿(如堿金屬、堿土金屬的氧化物，氫氧化合物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)，有機(jī)堿(如叔胺、芳族堿)，環(huán)氧乙烷(如烯化氧、芳烯化氧、吡啶鎓鹽(如三吡啶鎓三嗪三氯化合物)，吸附劑(如硅藻土)等。
2)3位取代基的引入3位帶有離去基團(tuán)取代甲基的化合物(Ⅰ)可用含雜原子的芳族硫醇、芳族堿或相應(yīng)的活性衍生物處理以得到目的化合物(Ⅰ)。鹵素、磺酰氧基、烷酰氧基、二鹵代乙酰氧基、三鹵代乙酰氧基等為典型的離去基團(tuán)，堿金屬鹽、銨鹽、羧酸酯等是硫醇的典型活性衍生物，反應(yīng)在無(wú)水或水性溶劑中于0°-60℃進(jìn)行，脫水劑、磷?；?、硫氰酸酯等能促進(jìn)這一反應(yīng)。
3位帶有烷酰氧甲基或氨基甲酰氧甲基的化合物(Ⅰ)可從3位帶羥甲基，4位羧基被保護(hù)的化合物(Ⅰ)與鏈烷酸活性衍生物或N-保護(hù)的氨基甲酸反應(yīng)而制得。如果需要，可在引入基團(tuán)仍能保留在目的化合物的階段脫去保護(hù)基。
3位沒(méi)有碳原子連接的化合物(Ⅰ)可通過(guò)3-(羥基或氧)-化合物(如果需要，亦可經(jīng)酰化、鹵化等反應(yīng)活化后)與親核試劑等反應(yīng)得到3-親核基團(tuán)取代的化合物，或通過(guò)將3-(羥基、乙酰氧或鹵素)頭孢烷化合物經(jīng)加熱或用堿處理進(jìn)行消除反應(yīng)，或通過(guò)3-(乙酰氧或鹵素)-3-頭孢烯化合物的還原反應(yīng)得到3位不取代的化合物，或可采用各常規(guī)方法處理等。
3)7位側(cè)鏈的異構(gòu)化化合物(Ⅰ)的各個(gè)幾何異構(gòu)體都能轉(zhuǎn)成另一個(gè)，這反應(yīng)是通過(guò)酸、堿或光的作用而產(chǎn)生。這里提到的酸包括礦酸(如鹽酸、硫酸、磷酸)，羧酸(如甲酸、三氟代醋酸)，磺酸(如甲磺酸、苯磺酸)等，提到的堿包括無(wú)機(jī)堿(如氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀)、強(qiáng)有機(jī)堿(如三乙胺、叔丁醇鈉、DBU)等。
4)羧基的酯化4位羧基可通過(guò)已知的方法酯化，例如a)羧酸的堿金屬鹽與囟化物，磺酸鹽或酯基的類似物在酸清除劑存在下反應(yīng)，b)羧酸或其活性衍生物與具有酯基的醇在縮合劑存在下反應(yīng)，c)羧酸和具有酯基的重氮化合物反應(yīng)。
5)氨基保護(hù)基團(tuán)的引入當(dāng)化合物(Ⅰ)的分子中有氮基時(shí)，其氨基可采用如下方法進(jìn)行保護(hù)a)烷氧羰基、芳烷氧羰基、烷酰氧基等基團(tuán)是通過(guò)加入這些基團(tuán)的囟化物，對(duì)稱酸酐或溫合酸酐在酸清除劑存在下，于-30℃_50℃反應(yīng)引入;b)在1_10克分子當(dāng)量的酸清除劑存在下，烷氧羰基、芳烷氧羰基、烷?；?、亞磺酰基、芳烷基、三烷基甲硅烷基、三烷基甲錫烷基等基團(tuán)是通過(guò)其1_5克分子當(dāng)量的囟化物在溶劑中于-30°_100℃反應(yīng)1_10小時(shí)引入;c)四氫吡喃、四氫呋喃等基團(tuán)是通過(guò)與二氫吡喃、二氫呋喃在溶劑中反應(yīng)1_10小時(shí)引入;d)三烷基甲硅烷基是采用常規(guī)方法，通過(guò)與二硅氮烷、乙酰氨基或類似物(如六甲基二硅氮烷、雙三甲基甲硅烷基乙酰胺)反應(yīng)引入。
6)保護(hù)了的氨基R的脫保護(hù)化合物(Ⅰ)中的保護(hù)氨基可通過(guò)下面例舉的方法脫保護(hù)a)烷氧羰基(如叔丁氧羰基)可通過(guò)與酸的反應(yīng)脫去，如強(qiáng)酸(如三氟代醋酸、三氟代甲磺酸)或路易斯酸(如氯化鋁、氯化錫、氯化鈦、氯化鋅)，如果需要，亦可在陽(yáng)離子清除劑存下進(jìn)行(如苯甲醚、苯硫醇)，b)芳烷氧羰基(如芐酯基、甲基芐酯基、二苯基甲氧羰基)或類似的氨基保護(hù)基團(tuán)可通過(guò)與上述的路易斯酸和陰離子清除劑反應(yīng)脫去，c)低級(jí)烷?；?如甲?；⒁阴；?、氯代乙?；?，席夫堿生成基團(tuán)即二價(jià)碳基團(tuán)(如亞乙基、亞丙基、亞芐基、取代的亞芐基)，芳烷基(如三苯甲基、取代的三苯甲基)，芳硫基(如苯亞磺?；?，四氫吡喃基，甲硅烷基或甲錫烷基(如三甲基甲硅烷基、三甲基甲錫烷基)和其它一些基團(tuán)可通過(guò)與酸反應(yīng)脫去(如鹽酸、硫酸、甲磺酸);和d)某些保護(hù)基團(tuán)有其專一的脫保護(hù)基方法(如用硫酸或N-烷基二硫代氨基甲酸酯脫鹵代乙?；?，用肼脫二元酸酰基，用五氯化磷和烷醇脫酰胺)。
7)亞砜的形成帶有硫醚基團(tuán)的化合物(Ⅰ)可通過(guò)下列常規(guī)方法氧化，但如起始原料含有2位雙鍵時(shí)，氧化可使雙鍵轉(zhuǎn)移至3位，a)過(guò)酸(工業(yè)用過(guò)礦酸、過(guò)羧酸、過(guò)磺酸等);b)臭氧;c)過(guò)氧化氫;和d)過(guò)氧化合物(如過(guò)氧化硼、過(guò)氧化鎳、過(guò)氧化鈉、尿素過(guò)氧化物)，最好在惰性溶劑(如鹵代烴、脂、水)中反應(yīng)，得到相對(duì)應(yīng)亞砜(Ⅰ)。這些反應(yīng)可被酸加速(如磷酸、聚磷酸、磷酸單酯、鏈烷酸、周期表中Ⅶ族原子的酸鹽如鎢酸鹽)，反應(yīng)最好與1-2克分子當(dāng)量的氧化劑在0-35℃反應(yīng)1-20小時(shí)。
8)亞砜的還原當(dāng)化合物(Ⅰ)分子中帶有亞硫?；?如當(dāng)X為SO)時(shí)，可通過(guò)常規(guī)的方法還原得到相對(duì)應(yīng)的硫化物(Ⅰ)，例如，與2-5克分子當(dāng)量的還原劑(如三價(jià)的磷化合物、亞錫鹽、碘化物)在惰性溶劑(如二甲基酰胺、二氯甲烷、二氧雜環(huán)己烷)在-20°至50℃反應(yīng)2-50小時(shí)。
9)反應(yīng)條件從1-8的反應(yīng)通常是在-30℃至100℃(最好是-20℃至50℃)溶劑中反應(yīng)10分鐘至10小時(shí)，如果需要，亦可在無(wú)溶劑條件下進(jìn)行，其它常規(guī)反應(yīng)條件可用于這些反應(yīng)。
典型的反應(yīng)溶劑可以是烷烴(如戊烷、己烷、辛烷、苯、甲苯、二甲苯)，鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、氯苯)，醚(如二乙基醚、甲基異丁基醚、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃)，酮(如丙酮、甲基乙基酮、環(huán)己酮)，酯(如醋酸乙酯、醋酸異丁酯、苯甲酸甲酯)，硝基烷烴(如硝基甲烷、硝基苯)，腈(如乙腈、芐腈)，酰胺(如甲酰胺、乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺)，亞砜(如二甲基亞砜)，羧酸(如甲酸、乙酸、丙酸)，有機(jī)堿(如二乙胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、可力丁、喹啉)，醇(如甲醇、乙醇、丙醇、己醇、辛醇、苯甲醇)，水或其它工業(yè)溶劑或上述溶劑中二種或更多種的溶劑混合物。
10)后處理采用常規(guī)的方法(如萃取、蒸發(fā)、洗滌、濃縮、沉淀、過(guò)濾、干燥)和聯(lián)合使用各種常規(guī)的純化方法(如吸附、洗脫、沉淀、分離、層析)從反應(yīng)混合物中除去雜質(zhì)。
11)例子下面例子是本項(xiàng)發(fā)明的具體化，產(chǎn)物的物理常數(shù)列于表中，紅外光譜(IR)以Cm-1值表示，核磁共振(NMR)之位移值以ppm表示，偶合常數(shù)丁值以H2表示。
表1和表2中，所有化合物的R1基與酰氨基均處于順位。
例子中，“部分”表示與起始原料β-內(nèi)酰胺的重量之比，“克分子當(dāng)量”表示與起始原料β-內(nèi)酰胺的克分子數(shù)之比。
實(shí)例的后處理按常規(guī)法進(jìn)行(如果需要，可在加入溶劑如水、酸、二氯甲烷后進(jìn)行)，分出的有機(jī)層用水洗、干燥、真空蒸餾、得到殘留物可用常規(guī)方法純化(如通過(guò)硅膠層析、結(jié)晶、沉淀)。
例1將7β-氨基化合物(2)(1當(dāng)量)與相應(yīng)的7β-側(cè)鏈(3)的羧酸或它的具反應(yīng)活性的衍生物反應(yīng)，得到相應(yīng)的酰胺(1)。例如，通過(guò)用下列反應(yīng)式所表示的酰化反應(yīng)，舉例說(shuō)明如下
1)二氯甲烷(30份體積)，氰尿酰氯(1.1當(dāng)量)，吡啶(4當(dāng)量)，和羧酸(3)(1.1當(dāng)量)混合物于-30℃到10℃攪拌5分鐘到2小時(shí)。
2)在二氯甲烷(3份體積)，三氯氧磷(1.1當(dāng)量)，三乙胺(1.5當(dāng)量)和羧酸(3)(1.1當(dāng)量)的混合物于-10℃到10℃攪拌20分鐘到2小時(shí)。
3)在氯仿(3體積)，甲苯(1體積)，甲基吡啶(2當(dāng)量)，草酰氯(1當(dāng)量)和羧酸(3)(1.1當(dāng)量)的混合物于-50℃到10℃攪拌10分鐘到2小時(shí)。
4)將甲磺酰氯(0.04毫升)在-60℃時(shí)加到2-(2-叔-丁氧羰基氨基噻唑基-4-基)-2-戊烯酸(149毫克)，三乙胺(83微升)的二氯甲烷(5毫升)溶液中。于同樣溫度下攪拌2小時(shí)后，向反應(yīng)混合物滴加161毫克7β-氨基-3-頭孢烯基-4-羧酸-1-乙酰氧基乙酯和(0.132毫升)N-甲基碼啉的二氯甲烷溶液。混合物在-60℃到-10℃攪拌3小時(shí)，用鹽酸稀釋，分離得到有機(jī)層，用水洗、干燥，經(jīng)柱層析純化，得7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基-噻唑基-4)-2-戊烯酰基〕氨基-3-頭孢烯-4-羧酸-1-乙酰氧基乙酯(470毫克)。
5)表2所列化合物可用類似于上述1)到4)的方法制備。
例2(氨基的脫保護(hù))1)將三氟乙酸(0.3到3份)和苯甲醚(0.5到5份)加到表2中的叔丁氧羰基氨基化合物的二氯甲烷(0.3到3份)溶液中。該混合物于-10℃到40℃攪拌10分鐘到3小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物以除去溶劑和試劑，得到的殘余物用苯或乙醚洗滌，得表1中相應(yīng)的氨基化合物，收率70%～80%。
2)將硫脲或N-甲基二硫氨基甲酸酯(4當(dāng)量)和醋酸鈉(2當(dāng)量)加到表2中的氯乙酰氨基化合物的四氫呋喃(15份)和甲醇(15份)的溶液中?；旌衔锉３衷谑覝剡^(guò)夜。該混合物被濃縮，用乙酸乙酯稀釋，水洗、干燥、濃縮、得到表1中相應(yīng)的氨基化合物。
3)將1N至3N鹽酸(0.1到3份)加到表2中的甲酰胺基或席夫堿化合物的甲酸、乙酸或乙醇(10份)的溶液中。該混合物在室溫?cái)嚢?到3小時(shí)，將該反應(yīng)混合物濃縮，用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉水溶液和水洗，干燥，濃縮，得到表1中相應(yīng)的氨基化合物。
4)將苯甲醚(2到8份)和氯化鋁、四氯化鈦或四氯化錫(1到3當(dāng)量)加到表2中的甲酰氨基、叔丁氧羰基氨基或芐氧羰基氨基化合物的二氯甲烷(5到9份)溶液中。混合物在-35℃到10℃攪拌10分鐘到24小時(shí)。反應(yīng)混合物用稀鹽酸提取，提取液通過(guò)一吸附柱以除去鹽，將洗脫液濃縮，得表1中相應(yīng)的氨基化合物。
5)7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基噻唑基-4-基)-2-丁烯?；嘲被?3-氨基甲?；跫谆?3-頭孢烯-4-羧酸的新戊酰氧甲酯(160毫克)的三氟乙酸(2毫升)溶液于室溫?cái)嚢?20分鐘并濃縮。得到的殘余物加碳酸氫鈉水溶液并用乙酸乙酯提取。該提取液用硅膠層析純化，得7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑基-4)-2-丁烯酰基〕氨基-3-氨基甲酰氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的新戊酰氧甲酯(75毫克)。
6)用類似于上述1)到5)的方法，可從相應(yīng)的已保護(hù)了的氨基化合物中合成表1中的氨基化合物。
例3(酯化)(新戊酰氧甲酯)1)將新戊酸碘甲酯(1到2當(dāng)量)在-50℃到室溫下加到羧酸鉀鹽的N，N-二甲基甲酰胺(2到5份)溶液中，攪拌15分鐘到2小時(shí)后，該混合物用乙酸乙酯稀釋，用冰水和碳酸氫鈉水溶液洗，干燥、濃縮。該殘余物從乙酸乙酯中結(jié)晶，得新戊酰氧甲酯。將250毫克該新戊酰氧甲酯，150毫克玉米淀粉和5毫克硬脂酸鎂混合，制成顆粒，并用常規(guī)法做成膠囊。口服該膠囊(2到3粒)1天3次，可用于治療病人因大腸桿菌所引起的感染。
用類似方法可制備表2所列的新戊酰氧甲酯化合物。
(乙酰氧甲酯)
2)用乙酸溴甲酯代替上述1)中的新戊酸碘甲酯，在同樣條件下可得相應(yīng)的乙酰氧乙酯。
用類似方法可制備表2所列的乙酰氧甲酯化合物。
(乙酰氧乙酯)3)用乙酸溴乙酯代替上述1)中的新戊酸碘甲酯，在同樣條件下可得相應(yīng)的乙酰氧乙酯。
用類似方法可制備表2所列的乙酰氧乙酯化合物。
(1_新戊酰氧乙酯)4)將碳酸鉀(138毫克)在-25℃到30℃下，加到7β-〔2_(2_叔_丁氧羰基氨基_4_噻唑基)_2_戊烯酰基〕_3_頭孢烯_4_羧酸(240毫克)的N，N_二甲基甲酰胺(2.4毫升)溶液中。該混合物被攪拌數(shù)分鐘后，加入新戊酰氧乙基碘化物(480微升)并攪拌60分鐘。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水和碳酸氫鈉溶液及水洗滌，干燥、濃縮。該殘余物經(jīng)硅膠層析得相應(yīng)的新戊酰氧乙酯(161毫克)，收率53%。
用類似方法可制備表2所列的新戊酰氧乙酯。
(乙氧羰基氧乙酯)5)將碳酸鉀(138毫克)和1_乙氧羰基氧乙基溴化物(150毫克)于-10℃時(shí)加到7β-〔2-(2-叔-丁氧羰基氨基-4-噻唑基)-2-戊烯酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸(240毫克)的N，N-二甲基甲酰胺(2.4毫升)的溶液中。攪拌30分鐘后，該混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水、碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥、濃縮。殘余物經(jīng)硅膠層析后，得相應(yīng)的乙氧羰基氧乙酯(191毫克)，收率64.1%。
用類似方法可制備表2所列的乙氧羰基氧乙酯。
(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-3-烯-4-甲酯)6)7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基噻唑基-4-基)-2-戊烯?；嘲被?3-頭孢烯-4-羧酸(144毫克)，碳酸鉀(83毫克)和二甲基甲酰胺(3毫升)的混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，再與4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-烯-2-酮(102毫克)的二甲基甲酰胺(1毫升)溶液相混合，于0℃攪拌30分鐘后，混合物用鹽酸水溶液稀釋，用乙酸乙酯提取。該提取液經(jīng)硅膠層析純化得7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基噻唑基-4-基)-2-戊烯酰基〕氨基-3-頭孢烯-4-羧酸-5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-烯-4-甲酯(83毫克)，為一淡黃色粉末。
(環(huán)己基乙酰氧乙酯)7)將碳酸鉀(138毫克)和1-環(huán)己基乙酰氧乙基碘化物(355毫克)于-10℃加到7β-〔2-(2-叔-丁氧羰基氨基-4-噻唑基)-2-戊烯酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸(240毫克)的N，N-二甲基甲酰胺(2.4毫升)溶液中。攪拌45分鐘后，該混合物被乙酸乙酯稀釋，用鹽水、碳酸氫鈉水溶液和水洗滌、干燥、濃縮。該殘余物在硅膠上層析，得相應(yīng)的環(huán)己基乙酰氧乙酯(152毫克)。
用類似方法可制備表2所列的環(huán)己基乙酰氧乙酯。
8)如同上法，表2所列的藥理學(xué)的酯可從相應(yīng)的羧酸制備。
例4(亞砜化合物的生成)1)將硫化物與30%過(guò)氧化氫水溶液(1當(dāng)量)在磷酸(1當(dāng)量)、二氯甲烷(17份)和甲醇(1份)的混合物中，于冰冷卻下攪拌10分鐘，得相應(yīng)的亞砜化合物。
2)將間氯過(guò)苯甲酸(47.4毫克)的二氯甲烷(1毫升)溶液在0℃攪拌下滴加到7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基-噻唑基-4)-2-戊烯?；嘲被?3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸的新戊酰氧甲酯(410毫克)的二氯甲烷(3毫升)溶液中。在0℃下攪拌20分鐘后，將反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉水溶液稀釋，分出有機(jī)層，用水洗、干燥、濃縮。得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基噻唑基-4)-2-戊烯酰基〕氨基-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸1-氧化物新戊酰氧甲酯結(jié)晶(135毫克)。
例5(亞砜化合物的還原)1)將三溴化磷(19.3微升)在-30℃時(shí)加到7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基-噻唑基-4-基)-2-戊烯?；嘲被?3-頭孢烯-4-羧酸1-氧化物的新戊酰氧甲酯(61毫克)的二氯甲烷(2毫升)溶液中。混合物攪拌30分鐘后，該反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉水溶液稀釋，分出有機(jī)層，水洗、干燥、濃縮。殘余物經(jīng)硅膠層析，得7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基-噻唑基-4-基)-2-戊烯酰基〕氨基-3-頭孢烯-4-羧酸的新戊酰氧甲酯(51毫克)。
2)按上述1)的反應(yīng)條件，三溴化磷的二氯甲烷溶液在-30℃30分鐘可用碘化鉀(6克分子當(dāng)量)的丙酮(11份)溶液在冰冷卻下1小時(shí)或者乙酰氯(13當(dāng)量)和氯化亞錫(2.5克分子當(dāng)量)的二甲基甲酰胺(12份)溶液在冰冷卻下21小時(shí)代替，得到同樣的硫化物。
3)按上述類似的方法，表1或表2列出的硫化物可用還原相應(yīng)的亞砜化合物來(lái)制備。
例6(酸加成鹽)1)(三氟乙酸鹽)7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基噻唑基-4-基)-2-戊烯?；嘲被?3-氨基甲酰基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯(450毫克)的三氟乙酸(5毫升)溶液于室溫?cái)嚢?20分鐘，然后濃縮。殘余物用碳酸氫鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯提取。提取液經(jīng)硅膠層析純化后，得相應(yīng)的游離胺。該胺溶于二氯甲烷(4毫升)中，與三氟乙酸(1毫升)混和，真空濃縮，結(jié)晶狀的殘余物在乙醚和石油醚的混合溶劑中研磨，得7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑基-4-基)-2-戊烯酰基〕氨基-3-氨基甲?；跫谆?3-頭孢烯-4-羧酸的新戊酰氧甲酯三氟乙酸鹽(290毫克)。
2)(鹽酸鹽)7β〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基噻唑基-4-基)-2-戊烯酰基〕氨基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯(360毫克)的苯甲醚(2毫升)和三氟乙酸(2毫升)混合物的溶液于室溫?cái)嚢?50分鐘，然后濃縮。殘余物溶在碳酸氫鈉鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取。提取液經(jīng)硅膠柱層析純化，得7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑基-4-基)-2-戊烯酰基〕氨基-3-頭孢烯-4-羧酸的新戊酰氧甲酯(250毫克)。該酯溶于二氯甲烷中，與鹽酸的乙酸乙酯溶液混合，然后濃縮。結(jié)晶狀的殘余物用乙醚洗滌，得上述酯的鹽酸鹽。
3)按上述類似的方法，酸加成鹽可從表1相應(yīng)的氨基化合物制得。
例71)將甲酸和乙酸酐、氯和吡啶，或硝基苯甲醛和甲苯磺酸加到氨基噻唑化合物的二氯甲烷溶液中，混合物在-30℃到室溫?cái)嚢?到3小時(shí)，按常法處理得表4所列的相應(yīng)的氨基被保護(hù)的化合物。
制法1三氟乙酸(1毫升)在0℃攪拌下加到7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基噻唑基-4-基)-2-戊烯?；嘲被?3-頭孢烯-4-羧酸1-氧化物的二苯基甲酯(265毫克)在苯甲醚(0.8毫升)和二氯甲烷(1.5毫升)混合物的溶液中。攪拌45分鐘后，將混合物真空濃縮，殘余物用石油醚和乙醚洗滌，得7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基噻唑基-4-基)-2-戊烯?；嘲被?3-頭孢烯-4-羰酸1-氧化物(180毫克)。
核磁共振氫譜(重氫氯仿_重氫甲醇)δ1.11(t，J＝7.5Hz，3H)，1.55(S，9H)，2.49(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，4.78(d，J＝4.5Hz，1H)，6.13(d，J＝4.5Hz，1H)，6.40(m，1H)，6.45(t，J＝7.5Hz，1H)，6.79(S，1H)。
制法25.2N甲醇鈉甲醇溶液(0.3毫升)于0℃攪拌下加到2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-硫醇(156毫克)的二甲基甲酰胺(3毫升)溶液中，得到鈉鹽。用于冰中和過(guò)量的甲醇鈉后，將7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基噻唑基-4-基)-2-戊烯?；嘲被?3-溴甲基-3-頭孢烯-4-羧酸1-氧化物的二苯基甲酯(590毫克)的二甲基甲酰胺(2毫升)溶液加到此混合物中，于0℃攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取，以定量收率得到粗品7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基噻唑基-4-基)-2-戊烯酰基〕氨基-3-(2-氨基-1，3，4-噻二唑基-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸1-氧化物的二苯基甲酯。
核磁共振氫譜(重氫氯仿)δ1.07(t，J＝8Hz，3H)，1.48(S，9H)，2.52五重峰，J＝8Hz，2H)，3.61，3.82(ABq，J＝18Hz，2H)，4.60，3.70(ABq，J18Hz，2H)，4.55(d，J＝5Hz，1H)，5.60(brs，2H)，6.15(dd，J＝5Hz，J＝9Hz，1H)，6.40(t，J＝8Hz，1H)，6.74(S，1H)，6.88(S，1H)，7.20～7.45(m，10H)，8.83(d，J＝9Hz，1H)。
按類似于制法1的方法除去該產(chǎn)品的酯基，按類似于例5-2)的方法將亞砜化合物還原，得到7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基噻唑基-4)-2-戊烯?；嘲被?3-(2-氨基-1，3，4-噻二唑基-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸。
制法3(1)甲磺酰氯(0.02毫升)在-60℃攪拌下滴加到2-(2-叔-丁氧羰基氨基噻唑基-4-基)-戊烯酸(75毫克)，三乙胺(0.041毫升)和二氯甲烷(3毫升)的混合物中，在同一溫度攪拌5小時(shí)后，將7β-氨基-3-氨基甲?；跫谆?3-頭孢烯-4-羧酸的二苯基甲酯對(duì)一甲苯磺酸鹽(153毫克)和N-甲基碼啉(0.05毫升)的二氯甲烷(3毫升)溶液滴加到上述混合物中，攪拌3.5小時(shí)后，加入稀鹽酸終止反應(yīng)。分出有機(jī)層，用水洗、干燥、濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基噻唑基-4-基)-2-戊烯酰基〕氨基-3-氨基甲?；跫谆?3-頭孢烯-4-羧酸的二苯基甲酯(155毫克)。
紅外光譜(氯仿)ν3430，1785，1726，1672，1543，1326，1158，980。
核磁共振氫譜(重氫氯仿)1.10(t，J＝7.5H，3H)，1.51(S，9H)，2.55(五重峰，J＝7.5H，2H)，3.16(S，2H)，4.80，4.97(AB，J＝14.4H，2H)，4.82(S，2H)，4.93(d，J＝4.5H，1H)，5.67(dd，J＝4.5H，J＝8H，1H)，6.37(t，J＝7.5H，1H)，6.68(S，1H)，6.80(S，1H)，7.22～7.40(m，10H)，7.82(d，J＝8H，1H)，10.0(brs，1H)。
(2)三氟乙酸(1.93毫升)在攪拌下加到7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基噻唑基-4-基)-2-戊烯?；嘲被?3-氨基甲酰基氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(855毫克)，苯甲醚(3.3毫升)和二氯甲烷(8.3毫升)的冰冷溶液中，在同一溫度反應(yīng)30分鐘后，將混合物真空濃縮，殘余物用石油醚和乙醚和洗滌，得淡棕色7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基噻唑基-4-基)-2-戊烯?；嘲被?3-氨基甲酰基氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(640毫克)。
紅外光譜(氯仿)ν3425，3360br，1778，1725，1700，1660，1327，1258，1160，1078。
核磁共振氫譜(重氫氯仿_重氫甲醇)δ1.07(t J＝7.5Hz，3H)，1.53(S，9H)，2.41(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，3.43，3.61(ABq，J＝19.8Hz，2H)，4.87，5.10(ABq，J＝14.4Hz，2H)，5.08(d，J＝5.0Hz，1H)，5.85(d，J＝5.0Hz，1H)，6.41(t，J＝7.5Hz，1H)，6.80(S，1H)。實(shí)驗(yàn)20到25克重的雄性大鼠，以40%葡萄糖和維生素水溶液代替普通飼料自由進(jìn)食一天。次日，羥氨芐青霉素(對(duì)照化合物)的懸浮液或上述酯類之一(試驗(yàn)化合物)的5%阿拉伯樹膠水溶液(每毫升溶解2毫克)按每個(gè)對(duì)照化合物或試驗(yàn)化合物40毫克/公斤劑量口服給藥。然后，每隔15分鐘取血測(cè)定血漿中的活性。采用瓊脂平皿擴(kuò)散法測(cè)定活性，酯用大腸桿菌，而羥氨芐青霉素用藤黃細(xì)球菌測(cè)定，結(jié)果列于下表。
表小鼠口服給藥后化合物(Ⅰ)的最高血漿水平(微克/毫升)。(化合物(Ⅰ)中R為氨基，R3＝新戊酰氧甲基)。
表1 藥物脂類的物理常數(shù)(1)
表1 藥物酯類的物理常數(shù)(2)
表1 藥物酯類的物理常數(shù)(2)
表1 藥物酯類的物理常數(shù)(3)
表1 藥物酯類的物理常數(shù)(3)
表1 藥物酯類的物理常數(shù)(4)
表1 藥物酯類的物理常數(shù)(4)
表1 藥物酯類的物理常數(shù)(5)
表1 藥物酯類的物理常數(shù)(5)
表1 藥物酯類的物理常數(shù)(6)
表1 藥物酯類的物理常數(shù)(7)
表1 藥物酯類的物理常數(shù)(7)
表1 藥物酯類的物理常數(shù)(8)
表1 藥物酯類的物理常數(shù)(8)
表1 藥物酯類的物理常數(shù)(9)
表1 藥物酯類的物理常數(shù)(9)
表2 保護(hù)的藥物酯類的物理常數(shù)(1)
表2 保護(hù)的藥物酯類的物理常數(shù)(2)
表2 保護(hù)的藥物酯類的物理常數(shù)(2)
表2 保護(hù)的藥物酯類的物理常數(shù)(3)
表2 保護(hù)的藥物酯類的物理常數(shù)(3)
表2 保護(hù)的藥物酯類的物理常數(shù)(4)
表2 保護(hù)的藥物酯類的物理常數(shù)(4)
表2 保護(hù)的藥物酯類的物理常數(shù)(5)
表2 保護(hù)的藥物酯類的物理常數(shù)(5)
表2 保護(hù)的藥物酯類的物理常數(shù)(6)
表2 保護(hù)的藥物酯類的物理常數(shù)(6)
2 保和的藥物酯類的物理常數(shù)(7)
表2 保護(hù)的藥物酯類的物理常數(shù)(7)
表2 保護(hù)的藥物酯類的物理常數(shù)(8)
表2 保護(hù)的藥物酯類的物理常數(shù)(8)
表2 保護(hù)的藥物酯類的物理常數(shù)(9)
表2 保護(hù)的藥物酯類的物理常數(shù)(9)
表2 保護(hù)的藥物酯類的物理常數(shù)(10)
表2 保護(hù)的藥物酯類的物理常數(shù)(10)
表3 藥物酯類的合成(1)
表3 藥物酯類的合成(1)
表3 藥物酯類的合成(2)
表3 藥物酯類的合成
表3 藥物酯類的合成(3)
表3 藥物酯類的合成(3)
表3 藥物酯類的合成(4)
表3 藥物酯類的合成(4)
表3 藥物酯類的合成(5)
表3 藥物酯類的合成(5)
表4 保護(hù)的藥物酯類的合成(1)
［縮寫］Qn＝頭孢烯母核Qs＝去掉羧基的側(cè)鏈酸
表4 保護(hù)的藥物酯類的合成(1)
表4 保護(hù)的藥物酯類的合成(2)
表4 保護(hù)的藥物酯類的合成(2)
表4 保護(hù)的藥物酯類的合成(3)
表4 保護(hù)的藥物酯類的合成(3)
表4 保護(hù)的藥物酯類的合成(4)
表4 保護(hù)的藥物酯類的合成(4)
表4 保護(hù)的藥物酯類的合成(5)
表4 保護(hù)的藥物酯類的合成(5)
勘誤表
權(quán)利要求
1.一種制備下式所代表的7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)鏈烯酰氨基]-3-頭孢烯-4-羧酸的藥物學(xué)上合理的酯的方法
式中R是氨基或保護(hù)了的氨基，R1是由烷氧基取代或不取代的直鏈、支鏈或環(huán)烷基，R2是氫或頭孢菌素的3位取代基R3是藥物學(xué)上合理的酯基，和X是硫或硫?；?，本方法通過(guò)酰胺化制備上述化合物，其特征在于將下式所示的可有保護(hù)基或無(wú)保護(hù)基的(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4)-2-鏈烯酸或其活性衍生物與
下式所示的7β-氨基-3-頭孢烯-4-羧酸的藥物學(xué)上合理的酯或活性衍生物互相反應(yīng)。
2.一種制備下式所代表的7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)鏈烯酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸的藥物學(xué)上合理的酯的方法
其中R1、R2、R3和X的定義如權(quán)利要求
1所述，本方法通過(guò)酯化反應(yīng)制備上述化合物，其特征在于用結(jié)構(gòu)式Y(jié)-R3(Y是一種離去基團(tuán))酯化劑處理下式所示的7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑)-2-鏈烯酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸或其活性衍生物。
3.一種制備下式所代表的7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)鏈烯酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸的藥物學(xué)上合理的酯的方法
其中R1、R2、R3和X的定義如權(quán)利要求
1所述，本方法通過(guò)脫保護(hù)基制備上述化合物，其特征在于用酸、堿性水溶液或路易斯酸在惰性溶劑中于-50℃到50℃處理保護(hù)了的化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1-3任何一項(xiàng)的方法中，其特征在于R是氨基、叔丁氧羰基氨基、芐氧羰基氨基、甲酰胺基、氯代乙酰氨基或?qū)σ幌趸絹喖装被?br>5.根據(jù)權(quán)利要求
1-3任何一項(xiàng)的方法中，其特征在于R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、叔丁基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基或甲氧基甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1-3任何一項(xiàng)的方法中，其特征在于R2是氫、氯、甲氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧甲基、丙烯氧甲基、氟代乙氧基甲基、乙酰氧甲基、氨基甲酰氧甲基、1，2，3-噻二唑-5-硫甲基、2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-硫甲基、2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-硫甲基或1-(2-羥乙基)四氮唑-5-硫甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1-3任何一項(xiàng)的方法中，其特征在于R3是1-乙酰氧甲基、乙酰氧乙基、新戊酰氧甲基、新戊酰氧乙基、環(huán)己基乙酰氧乙基、乙氧基羰基氧乙基或5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)基-4-甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1-3任何一項(xiàng)的方法中，其特征在于X是硫。
9.通過(guò)與權(quán)利要求
1-3任一項(xiàng)方法所制備的化合物接觸為殺死敏感菌的方法。
專利摘要
口服抗菌素，7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑基-4-基)-2-鏈烯酰氨基]-3-頭孢烯-4-羧酸藥物學(xué)上合理的酯以(I)式表示
文檔編號(hào)C07D501/00GK86103606SQ86103606
公開日1987年12月9日 申請(qǐng)日期1986年5月28日
發(fā)明者浜島好男, 石倉(cāng)公二, 南恭二, 久保田忠俊, 吉田亞 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan