專利名稱:喹諾酮羧酸衍生物的制備方法
本發(fā)明是關于一個如式(Ⅰ)表示的新的喹諾酮羧酸衍生物及它的水合物和鹽的制備方法，它們可用作為抗菌劑。
以式(Ⅰ)表示的化合物，由于在7位取代的氨基吡咯烷環(huán)的不對稱碳原子，因而含有光學異構體，但是所有的光學異構體和它們的混合物均能用分子式方便地表示出來，因此本發(fā)明的范圍不限止在光學異構體或它們的混合物其中的一個。
喹諾酮羧酸抗菌劑是起始于萘啶酮酸，現(xiàn)已發(fā)展成為Piromidic酸，而且還有Pipemidic酸，它們是醫(yī)學上有用的抗菌劑，治療因需氧革蘭氏陰性菌引起的尿道感染。
最近才被我們發(fā)現(xiàn)的Norfloxacin，顯示了強抗菌活性，它不僅能抗革蘭氏陰性菌，還能抗革蘭氏陽性菌;它的能力遠遠地強于以前的喹諾酮羧酸。Norfloxain在這個領域已成為一個劃時代的進展，現(xiàn)在它已非常普遍地用于臨床。
喹諾酮羧酸如Ofloxacin和Ciprofloacin具有類似于Norflo-xacin含有的取代基也不斷地發(fā)展。
Ciprofl-oxacin比Nofloxacin具有強的抗菌活性，但是它的抗革蘭氏陽性菌能力要次于抗革蘭氏陰性菌。
另一方面，增加抗革蘭氏陽性菌的β-內酰胺抗菌劑，如甲氧西林和頭孢霉素能抗金黃包葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞便桿菌，這在臨床范圍里有一定的困難。
此外，由于厭氧菌檢查的普及，強制厭氧菌在皮膚或粘膜上的作用被證明同機會感染的病原體作用一樣，這已作為臨床試驗技術發(fā)展的一個結果。據(jù)報導，已發(fā)現(xiàn)厭氧菌在有或沒有需氧菌時，其在呼吸系統(tǒng)感染、腹膜感染、中耳炎、鼻竇炎、產(chǎn)科與婦科的感染比例為50-80%;厭氧菌與大腸桿菌和其它鏈球菌結合時感染的比例為95%。由于厭氧菌對原有的有效抗厭氧菌的抗菌劑，如β-內酰胺抗菌劑或氯潔霉素的耐藥性漸漸增加，因而產(chǎn)生了選擇化療劑的一系列問題。
在這些背景下，就需要發(fā)展具有強的活性及廣譜的新抗菌劑。
我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物在動物中有很好的口服吸收，極好的組織分布、滿意的生物穩(wěn)定性和可接受性。
有關本發(fā)明化合物的制備方法以下來說明
上式中R是氫或低級烷基，R1和R2分別是氫、低級烷基、低級烷氧羰基、有取代的芐基、三苯甲基和脂肪族或芳香族磺?；?X是鹵原子。
以式(Ⅲ)表示的化合物與式(Ⅲ)表示的胺反應合成以式(Ⅰ)表示的本發(fā)明化合物。式(Ⅱ)化合物與(Ⅲ)化合物的反應最好將反應混合物加熱進行，它可以在有溶劑如水、乙醇、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、六甲基磷三甲酰胺、吡啶、甲基吡啶等中或沒有溶劑中進行。適當選擇室溫-200℃范圍內的反應溫度，最好為室溫-160℃。更詳細地說，最好將式(Ⅱ)化合物與1-5倍克分子式(Ⅲ)化合物在2-10倍體積的前述溶劑中，在室溫-120℃反應1-幾個小時。此時，使用脫酸劑如三乙胺、重氮二環(huán)鹼和碳酸鉀也是需要的。
此外，化合物(Ⅰ′)，其中R1或R2是低級?；?、低級烷氧羰基、有取代的芐基，可以按通常方法來提供給本發(fā)明化合物，如用鹼或酸的水解、催化還原等轉化化合物(Ⅰ′)為氨基。
另外，化合物(Ⅰ′)，其中R是低級烷基，可以按照通常的方法脫水，酯轉化成羧酸來提供。本發(fā)明化合物這樣在用鹼如氫氧化鉀或用酸如硫酸，在從室溫到溶劑在水中的沸點的溫度水解是很容易進行的，其溶劑為如水與乙醇混合液、水與醋酸混合液等。
此外，式(Ⅰ)化合物，如需要可以通過用酸或鹼處理轉化為可用于藥物的銨鹽或羧酸金屬鹽。酸可以是有機酸，也可以是無機酸，如鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲磺酸、草酸和乳酸。羧酸金屬鹽可以是鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋁鹽、鈰鹽、鉻鹽、鈷鹽、銅鹽、鐵鹽、鋅鹽、鉑鹽和銀鹽。
式(Ⅰ)化合物及它們的水合物和鹽可以以藥物制備形式作為藥物使用，如片劑、膠囊、粉末、軟膏、栓劑、注射劑或眼藥水，對于口服的、腸胃外的、腸道的或局部用藥都是方便的。
下述例子將進一步闡述本發(fā)明，但并不是對本發(fā)明的限制。
例17-(3-氨基-1-吡咯烷基)-8-溴-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸將200毫克8-溴-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、3毫升無水乙腈、95毫克1，8-二氮并環(huán)〔5，4，0〕-7-+-碳烯和280毫克3-叔丁氧羰酰氨基吡咯烷混合后，攪拌回流1小時，將反應混合物在室溫再攪拌4小時后濃縮，向殘余物中加入冷的濃鹽酸-甲醇混合液(1∶1)4毫升，在冰浴中攪拌45分鐘，將反應混合物用濃氨水中和，過濾收集沉淀物，用水洗后，以氯仿一甲醇重結晶得到標題化合物80毫克，淡黃色棱形結晶，熔點207-210℃(分解)分析(%)C17H17BrFN3O3，2H2O計算值(實驗值)C，45.75(45.88);H，4.74(4.25);N，9.42(9.24)實驗1 抗菌譜按日本化療會志介紹的方法測定其最低抑菌濃度，結果見表1。
表1-1 在體外的抗菌活性(標準菌株)
表1-2 在體外的抗菌活性(標準菌株)
CPFXciprofloxacin
權利要求
一種分子式(Ⅰ)的化合物，它的水合物或可用于藥物的酸添加物或鹼鹽的制備方法，其中，包括式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物的縮合
其中R是氫或低級烷基，X是鹵原子，
其中R1和R2分別是一個氫原子、一個低級酰基、一個低級烷氧羰基、一個有取代的芐基、一個三苯甲基和一個脂肪族或芳香族磺酰基；無論任何情況，即當R1和R2兩者都是或者其中之一是一個低級?；⒁粋€低級烷氧羰基、一個有取代的芐基、一個三苯甲基和一個脂肪族或芳香族磺?；鶗r，縮合產(chǎn)品進一步除去保護基就得到式(Ⅰ)氨基衍生物，當R是低級烷基時，縮合產(chǎn)品再經(jīng)過水解得到式(Ⅰ)羧酸衍生物。
專利摘要
本發(fā)明的喹諾酮羧酸衍生物如下式表示
文檔編號A61P31/04GK86104414SQ86104414
公開日1987年2月4日 申請日期1986年7月2日
發(fā)明者增澤國泰, 鈴江清吾, 平井敬二, 石崎孝義 申請人:杏林制藥株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan