專利名稱:吡啶酮羧酸衍生物的制備方法
本發(fā)明涉及分子式(Ⅰ)吡啶酮羧酸的組成和它們的新用途及其制備方法。
在式(Ⅰ)中，R是氫或低級烷基，R1是低級烷基、環(huán)烷基，Y是氫或鹵原子，或Y和R1為
R2是氫、低級烷基、烷氧羰基或?；?，n是或1。
上述“低級烷基”是指具有1-3個碳原子的烷基，如甲基、乙基和異丙基;“環(huán)烷基”是指具有3-5個碳原子的環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基;“鹵原子”是指氟、氯、溴、碘，尤其是氟、氯、溴;“鹵烷基”是指上述的低級烷基用上述的鹵原子所取代，如氟乙基、氯乙基、二氟甲基;“烷氧羰基”是指具有1-6個碳原子的低級烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基或芳基烷氧羰基，如芐氧羰基;“?；笔侵妇哂?-5個碳原子的低級烷碳?；蚓哂?-12個碳原子的芳碳?；蚍纪樘减；?，如甲酰基、乙?；⒈；?、苯甲?；?。
化合物式(Ⅰ)由于在吡啶環(huán)3位和4位的取代基取代位置不同及在7位的取代而產(chǎn)生幾何異構(gòu)體(順式與反式異構(gòu)體)和它們的光學異構(gòu)體。但是所有的異構(gòu)體及它們的混合物均能很方便地用單一的分子式來表示，因此本發(fā)明的范圍不限于異構(gòu)體或它們的混合物其中之一個。
自從在1963年就介紹了
啶酮酸用于治療革蘭氏陰性菌引起的尿道感染，進一步的工作是致力于發(fā)展吡啶酮羧酸的類似物。
近來，值得注意的是一些藥物不僅有抗革蘭氏陽性菌的活性，還有抗革蘭氏陰性菌的活性，(如norfloxacin)但是它們的抗革蘭氏陽性菌的活性相當小于抗革蘭氏陰性菌。
最近，有關強的抗革蘭氏陽性菌的活性的藥物被發(fā)現(xiàn)了(如CI-934)，但是與前面所述的化合物(如norfloxacin，ciprofloxacin)相比顯示了弱的抗革蘭氏陰性菌的活性。
由于研究之緣，本發(fā)明者意外地發(fā)現(xiàn)了式(Ⅰ)表示的吡啶酮羧酸新的衍生物具有強的潛在的抗革蘭氏陽性菌活性，與以前的類似物比較并沒有減少抗革蘭氏陰性菌活性，因此能較多的用于商業(yè)制備，調(diào)查藥物在體外和體內(nèi)的抗革蘭氏陰性菌及抗革蘭氏陽性菌的活性。
此外，本發(fā)明的化合物具有極好的抗需氧菌和抗厭氧菌的活性。本發(fā)明的化合物在動物中口服時，它能分布到組織并很好地吸收。
本發(fā)明化合物由于毒性低并具有抗革蘭氏陽性菌和抗革蘭氏陰性菌的活性，可用作治療人體、動物感染及植物病害的有價值試劑。
下式表明本發(fā)明化合物的制備方法
上式中R是氫或低級烷基，R1是低級烷基、環(huán)烷基或鹵烷基，Y是氫或鹵原子，或Y和R1為
，X是鹵原子，R2是氫、低級烷基、烷氧羰基或?；?，n是0或1。
將式Ⅱ表示的化合物與式(Ⅲ)化合物在氨存在下進行反應即合成本發(fā)明的化合物式(Ⅰ)。然而就化合物式(Ⅲ)來說，R2是氨基保護基，可以是烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基和酰基如甲?；?、乙酰基、丙?；?、苯甲?；?。式(Ⅰ′)用脫保護基的方法除去保護基就可以得到本發(fā)明的化合物，其R2是氫。此外，式(Ⅱ)化合物中R是低級烷基，與式(Ⅲ)化合物反應經(jīng)酯水解成得到本發(fā)明的化合物，其中R氫。上述式(Ⅲ)化合物的反應可以選擇在溶劑中加熱進行，這些溶劑如水、乙醇、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺、吡啶、甲基吡啶或沒有溶劑中進行。反應溫度選擇室溫-200℃范圍，最好是室溫-160℃。比較詳細地說，即上述反應式(Ⅱ)化合物與1-5倍摩爾的式(Ⅲ)化合物在前面提到的2-10倍體積的溶劑中于室溫-160℃反應1至幾小時。用脫酸劑如三乙胺、二氮二環(huán)堿和碳酸鉀是需要的。此外，化合物(Ⅰ′)其中R是低級烷基可水解成相應的式(Ⅰ)，該水解可以很容易地在如氫氧化鉀或酸如硫酸于室溫至溶劑在水中、水與醇的混合液體、水與醋酸的混合液體和其它等等中沸點溫度下進行。
另外，式(Ⅰ)化合物可以用酸或鹼處理轉(zhuǎn)化成用于藥物的銨鹽或碳酸金屬鹽，這些酸可以是有機酸或無機酸如鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲磺酸、草酸、乳酸。上述的碳酸金屬鹽可以是如鈉、鉀、鈣、鋁、鈰、鉻、鈷、銅、鐵、鋅、鉑和銀鹽。
化合物式(Ⅰ)的水合物及它們的鹽可以以藥物制備轉(zhuǎn)化形式來制成藥，如片劑、膠囊、粉末、軟膏、栓劑、注射劑或眼藥水，適用于口服的、腸道的、非腸道的或局部給藥。
下面的例子將進一步說明本發(fā)明，但是并不限止本發(fā)明。
參考實例13-氨甲基-4-甲基吡咯烷在5克3-甲基-2-氧代-4吡咯烷碳酸乙酯的100毫升甲醇溶液中〔藥物化學通報24，1362(1976)〕于室溫通氨氣4天，反應后混合物濃縮，殘留物從乙醇重結(jié)晶得到3-甲基-2-氧代-4-吡咯烷碳酸酰胺(3.4克)熔點169-171℃。
分析(%)C6H10N2O2計數(shù)值，(實驗值)C，50.70(50.83);H，7.09(7.23);N，19.70(19.53)含2.5克氨基鋰氫化物的50ml四氫呋喃的混懸液中在攪拌下逐步加入3.23克3-甲基-2-氧代-4-吡咯烷碳酰胺，攪拌2小時以后將混懸液在冰水浴中冷卻并加入3.6毫升水，過濾去除產(chǎn)生沉淀物用熱乙醇90毫升抽提不溶物，合并濾液抽提液并濃縮，殘留物減壓真空蒸餾得標題化合物(1.75克)，沸點71-86℃/29mmHg。
參考實例21-苯基-順式-3-叔丁氧羰氨基-4-甲基吡咯烷在攪拌下向2.3克氫化鈉與100毫升無水二噁烷的混懸液中于室溫滴加13.68克3-甲基-2-氧代-4-吡咯烷碳酸乙酯，攪拌30分鐘，然后在20分鐘內(nèi)，向反應混合物中加入苯甲酰溴攪拌2小時，室溫放置過夜，將反應化合物注入100毫升冰水中用氯仿抽提，水洗、無水硫酸鈉干燥、濃縮，殘留物用真空蒸餾純化得到1-芐基-3-甲基-2-氧代-4-吡咯烷碳酸乙酯(16.86克)，沸點155-185℃/2mmHg。
將16克1-芐基-3-甲基-2-氧代-4-吡咯烷碳酸乙酯、16毫升80%的水合肼和16毫升乙醇混合攪拌回流5小時，然后濃縮，以乙醇和苯共沸除去過量的肼得到1-芐基-3-甲基-2-氧代-4-吡咯烷基碳酰肼(16.38克)無色的粘性油。
將上述油同含有6.5毫升濃鹽酸和100毫升乙醚的100毫升冰水混合在0-3℃攪拌5分鐘里滴加含有4.92克亞硝酸鈉的10毫升水溶液，然后攪拌20分鐘，分離有機層，用冰水洗滌及冷凍的飽和碳酸氫鈉溶液洗，無水硫酸鈉干燥，然后在低于室溫濃縮，向殘留物中加入叔丁醇100毫升回流6小時，反應混合物濃縮得到1-芐基-4-叔丁氧羰酰氨基-3-甲基-2-氧代吡咯烷(14.96克)。
含3.61克鋰鋁氫的150毫升無水乙醚的混懸液中在-5-3℃攪拌下滴加1小時含有14.46克1-芐基-4-叔丁氧羰酰氨基-3-甲基-2-氧代吡咯烷的100毫升無水乙醚，然后在0℃攪拌1小時，將反應混合物注入冰水中并加入50%氫氧化鈉水溶液，分出有機層，用水和飽和氯化鈉水溶液洗、無水硫酸鈉干燥和濃縮，殘留物用乙腈重結(jié)晶，得到標題化合物(4.87克)。無色棱晶，熔點134-140℃。
分析(%)C17H26N2O2，計算值(實驗值)C，70.31(70.61);H，9.03(9.08);N，9.64(9.89)。
核磁共振譜NMR(δ in CDCl3)1.08(3H，d，J＝6HZ，-CH3)，1.43(9H，s，-C(CH3)3)，1.87(1H，m，
)，2.00(1H，m，
)，2.61(2H，d，J＝5.5Hz，
)，2.96(1H，m，
)，3.55(2H，s，
)，3.70(1H，m，
)，4.89(1H，br，d，-NH-COO-)，7.28(5H，m，
).
參考實例3
順式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷將5.37克1-芐基-順式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷和含有10%鈀炭2.7克的50毫升乙醇混懸液在室溫加壓(100公斤/厘米2)振搖氫化22小時，然后過濾除去催化劑，濾液濃縮得標題化合物(3.25克)化合物在室溫漸漸固化。
核磁共振譜(δ in CDCl3)1.07(3H，d，J＝7.0Hz，-CH3)，1.45(9H，s，-C(CH3)3)，1.68-2.15(1H，m，
)，2.30(1H，s，
)，2.50(1H，dd，J＝10.8，7.5Hz，
)，2.71(1H，dd，J＝11.2，5.8Hz，
)，3.18(1H，dd，J＝10.4，7.0Hz，
)，3.22(1H，dd，J＝11.4，6.6Hz，
)，3.42-3.78(1H，m，
)，4.60-4.92(1H，br，
).
參考實例41-芐基-反式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷向含有75克芐基胺的150毫升乙醇溶液中加入異丁烯酸乙酯240克，回流23小時，將反應混合物蒸發(fā)，殘留物減壓蒸餾得到N-(2-乙氧羰酰丙基)芐胺(93.3克)無色液體，沸點122℃/4mmHg。
將上述液體溶于140毫升乙醇，然后向此溶液加入溴代乙酸乙酯96.5克并回流2小時，然后冷卻，將反應混合物注入500毫升冰水中，以40%氫氧化鈉水溶液堿化，用苯提取，有機層用稀的氫氧化鈉水溶液和水洗、無水硫酸鈉干燥、濃縮，殘留物減壓蒸餾得N-乙氧羰酰甲基-N-(2-乙氧羰酰丙基)芐胺(114.4克)黃色液體，沸點147℃/3mmHg。
將上述液體111.2克溶于100毫升無水苯中，(于10℃在30分鐘內(nèi))向此溶液中滴加含有27.5克乙醇鈉的150毫升無水苯的混懸液，在室溫攪拌1.5小時后，反應混合物用濃鹽酸100毫升提取，鹽酸層回流28小時，過濾，除去不溶物，濾液濃縮，向殘留物中加入300毫升水、用40%氫氧化鈉堿化至PH10，然后用乙醚提取，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗、無水硫酸鈉干燥、濃縮，殘留物減壓蒸餾得到1-芐基-4-甲基-3-吡咯烷酮(41.8克)黃色液體，沸點104-107℃。
(于20-25℃在30分鐘內(nèi))向含有78.3克鹽酸羥胺的300毫升水溶液中滴加含有上述制得的液體41.8克的300毫升乙醇，然后向混合物中加入63.2克碳酸氫鈉，反應物在室溫攪拌30分鐘，然后在5℃放置過夜，將150毫升水加入反應混合物中用二氯甲烷提取，有機層用水洗、無水硫酸鈉干燥、濃縮得1-芐基-3-羥胺基-4-甲基吡咯烷(45.7克)無色的固體，熔點85-94℃。
將上述制得的固體40克和雷尼鎳(W7)12.5克于含氨的甲醇溶液中在室溫加壓(80公斤/厘米2)振搖氫化12小時，過濾除去催化劑，蒸發(fā)濾液，殘留物減壓蒸餾得到3-氨基-1-芐基-4-甲基吡咯烷(31.0克)無色液體，沸點100-104℃/2mmHg。
將此溶液10克加入大口容器內(nèi)于室溫空氣中攪拌，向所得沉淀中加入50毫升乙醚然后過濾得到反式-3-氨基-1-芐基-4-甲基吡咯碳酸氫鹽(4.1克)熔點74-80℃。
向含有4.0克反式-3-氨基-1-芐基-4-甲基吡咯碳酸氫鹽和3.2克三乙胺的50毫升50%二噁烷水溶液中，于室溫在攪拌下加入叔-丁氧羰酰亞胺-2-苯乙腈(Boc-ON)5.8克，攪拌3小時以后，將反應混合物注入冰水中，用乙醚提取，有機層繼用1N氫氧化鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗、無水硫酸鈉干燥、濃縮，殘留物用硅膠層析純化用苯∶氯仿∶濃氨水(10∶10∶1)洗脫得標題化合物(5.24克)，用己烷重結(jié)晶得到白色針狀結(jié)晶(5.04克)熔點79-80℃、分析(%)C17H26N2O2，計算值(實驗值)G，70.31(70.26);H，9.02(8.90);N，9.65(9.69)。
核磁振譜NMR(δ in CDCl3)0.93(3H，d，J＝6.6Hz，-CH3)，1.44(9H，s，-C(CH3)3)，2.06-2.49(3H，m，
)，2.57-2.92(2H，m，
)，3.57(2H，s，
)，4.13(1H，m，
)，4.75(1H，br，-NH-COO-)，7.27(5H，s，
).
參考實例5反式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷將含有4.8克1-芐基-反式-3-叔丁氧羰酰氨基-4甲基吡咯烷和1.8克10%鈀炭的40毫升乙醇混懸液于50-70℃加壓(100公斤/厘米2)振搖氫化6.5小時，過濾除去催化劑，濾液蒸發(fā)得標題化合物(3.09克)棕色油，在室溫漸漸固化。
核磁振譜NMR(δ in CDCl3)0.97(3H，d，J＝6.6Hz，-CH3)，1.45(9H，s，-C(CH3)3)，2.16(1H，br，s，
)，2.22(1H，m，
)，2.39-2.79(2H，m，
)，3.06-3.34(2H，m，
)，4.10(1H，m，
)，4.67(1H，br，-NH-COO-).
實例17-(3-氨甲基-4-甲基-1-吡咯烷)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將0.6克8-氧-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、5毫升無水乙腈、0.27克3-氨甲基-4-甲基吡咯烷及0.3克1，8-二氮雙環(huán)〔5，4，0〕-7-+-碳烯(DBU)混合在室溫攪拌回流7小時，過濾，收集沉淀物，用氯仿∶甲醇∶濃氨水(10∶10∶1)重結(jié)晶得標題化合物(0.26克)無色棱形結(jié)晶，熔點235-238℃。
分析(%)C19H21CLFN3O3·H2O，計算值(實驗值)C，55.41(55.46);H，5.63(5.73);N，10.20(10.19)實例27-(3-氨甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將0.6克1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、5毫升無水乙腈、0.29克3-氨甲基-4甲基吡咯烷及0.33克DBU混合回流1小時，然后在室溫攪拌2小時，放置過夜，過濾，收集沉淀物，用氯仿∶甲醇∶濃氨水(10∶10∶1)重結(jié)晶，得標題化合物(0.45克)，無色棱形結(jié)晶，熔點249-252.5℃分析(%)C19H21F2N3O3·H2O，計算值(實驗值)C，57.72(57.41);H5.86(5.70);N，10.63(10.57)實例37-(3-氨甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將0.5克1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、5毫升無水乙腈、0.22克3-氨甲基-4-甲基吡咯烷及0.28克DBU混合回流1小時，然后在室溫攪拌3小時，過濾，收集沉淀物，用乙醚洗，得到標題化合物0.39克)，淡黃色粉末，熔點222-224℃分析(%)C18H21F2N3O3·H2O，計算值(實驗值)C，57.39(56.46);H，6.05(5.85);N，10.96(11.02)實例47-(3-氨甲基-4-甲基-1-吡咯烷)-6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將0.5克6，7，8-三氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、5毫升無水乙腈、0.21克3-氨甲基-4-甲基吡咯烷及0.26克DBU混合，回流1小時，然后在室溫攪拌5小時，過濾，收集沉淀物用乙醚洗，得到標題化合物(0.45克)淡黃色粉末，熔點228-232℃分析(%)C18H20F3N3O3·1/4H2O，計算值(實驗值)C，55.73(55.74);H，5.32(5.28);N，10.83(11.00)實例57-(3-氨甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將0.5克7-氯-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、11毫升β-甲基吡啶、和0.5克氨甲基-4-甲基吡咯烷混合，回流8.5小時，然后將反應混合物冷到室溫，向混合物內(nèi)加入100毫升濃濃氨水，減壓濃縮，殘留物中加入二氯甲烷-乙醚(1∶3)37毫升，過濾，收集沉淀物用乙醇-乙醚(1∶3)洗滌，用乙醇重結(jié)晶，再用氯仿-甲醇-濃氨水(10∶10∶1)重結(jié)晶得標題化合物(0.14克)淡黃色粉末，熔點245-248℃分析(%)C18H22F N3O3· 5/4 H2O計算值(實驗值)C，58.45(58.67);H，6.68(6.38);N，11.36(11.03)實例67-(3-叔丁氧羰酰氨-4-甲基-1-吡咯烷基)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將0.5克8-氯-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、5毫升無水乙腈、0.5克3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷、0.25克DBU混合，回流1小時，反應混合物減壓濃縮，殘留物中加入乙腈-乙醚(1∶1)產(chǎn)生結(jié)晶，過濾，收集沉淀物，用二氯甲烷-甲醇重結(jié)晶得標題化合物(0.4克)淡黃色粉末，熔點213-215℃分析(%)C23H27Cl FN3O5計算值(實驗值)C，57.56(57.66);H，5.67(5.70);N，8.76(8.81).
實例77-(3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將0.35克7-(3-叔丁氧羰酰氨-4-甲基-1-吡咯烷基)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸溶于5毫升甲醇與5毫升濃鹽酸的混合液中，于室溫攪拌30分鐘，然后將反應物減壓濃縮，將殘留物溶于10毫升乙醇，用濃氨水中和，過濾，收集沉淀物，用水洗，用二氯甲烷-濃氨水重結(jié)晶得標題化合物(0.07克)淡黃色粉末，熔點231-234℃。
分析(%)C18H19Cl FN3O3計算值(實驗值)C，56.92(56.87);H，5.04(5.17);N，11.06(11.03).
實例8
7-〔3-(N-乙?；?N-甲氨基)-4-甲基-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將0.5克1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、5毫升無水乙腈、0.42克3-(N-乙?；?N-甲氨基)-4-甲基吡咯烷及0.27克DBU混合，回流1小時，放置過夜。過濾，收集沉淀物，用乙腈-乙醚洗，得到標題化合物(0.56克)淡黃色粉末。
實例91-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(3-甲氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽將0.56克7-〔3-(N-乙?；?N-甲氨基)-4-甲基-1-吡咯烷基〕-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸溶于5毫升20%鹽酸水溶液中，回流2小時，將反應混合物減壓濃縮，向殘留物中加入10毫升乙醇，冷卻結(jié)晶，過濾，收集沉淀物，用甲醇重結(jié)晶得到標題化合物，淡黃色粉末，熔點242-246℃分析(%)C19H21F2N2O3·HCl·2H2O計算值(實驗值)C，50.73(50.57);H，5.83(5.73);N.9.34(9.40).
實例107-(3-叔-丁氧羰酰氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將0.5克1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、5毫升無水乙腈、0.53克3-叔-丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷及0.27克DBU混合，回流1小時，然后放冰箱冷卻，過濾，收集沉淀物，繼用乙腈和乙醚洗，得到標題化合物(0.23克)淡黃色粉末，熔點230-231℃紅外吸收光譜
3350(NH)，1700(
，1630(C＝O)實例117-(3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽將0.27克7-(3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸溶于5毫升甲醇與5毫升濃鹽酸的混合液中，在室溫攪拌30分鐘，將反應混合物減壓濃縮，將殘留物溶于10毫升乙醇，冷卻結(jié)晶，用甲醇重結(jié)晶得標題化合物(0.14克)淡黃色粉末，熔點272-274℃分析(%)C18H19F2N3O3·HCl· 1/2 H2O計算值(實驗值)C，52.88(52.66);H，5.18(5.16);N，10.28(10.20)實例128-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(3-甲氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷)-4-氧代-3-喹啉羧酸將0.5克8-氯-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、5毫升無水乙腈、0.32克3-甲氨基甲基-4-甲基吡咯烷及0.25克DBU混合，回流1小時，室溫放置過夜，過濾，收集沉淀物，繼用乙腈和乙醚洗滌，用氯仿-甲基-濃氨水重結(jié)晶，得到標題化合物(0.31克)淡黃色粉末，熔點253-255℃。
分析(%)C20H23Cl FN3O3· 1/4 H2O，計算值(實驗值)C，58.25(58.36);H，5.74(5.96);N，10.19(10.10)實例131-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(3-甲氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷)-4-氧代-3-喹啉羧酸將0.5克1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、5毫升無水乙腈、0.34克3-甲氨基甲基-4-甲基吡咯烷及0.27克DBU混合，回流1小時，室溫放置過夜，過濾，收集沉淀物，繼用乙腈與乙醚，用氯仿-甲醇-濃氨水重結(jié)晶，得到標題化合物，白色粉末，熔點252-254℃分析(%)C20H23F2N3O3· 3/4 H2O，計算值(實驗值)C，59.38(59.14);H，6.10(6.09);N，10.39(10.34)實例148-氯-1-環(huán)丙基-7-(3-乙氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將0.5克8-氯-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、5毫升無水乙腈、0.36克3-乙氨基甲基-4-甲基喹啉羧酸及0.25克DBU混合，回流2小時，室溫放置過夜，過濾，收集沉淀物，繼用乙腈和乙醚洗，用氯仿-甲醇-濃氨水重結(jié)晶，得到標題化合物(0.56克)，淡黃色粉末，熔點254-257℃。
分析(%)C21H25Cl FN3O3·3/4H2O，計算值(實驗值)C，57.92(57.75);H，6.13(6.03);N，9.65(9.66).
實例151-環(huán)丙基-7-(3-乙氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將0.5克1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、5毫升無水乙腈、0.38克3-乙氨基甲基-4-甲基吡咯烷及0.27克DBU，回流1小時，室溫放置過夜，過濾，收集沉淀物，繼用乙腈和乙醚洗，用氯仿-甲醇-濃氨水重結(jié)晶，得到標題化合物(0.47克)，淡黃色粉末，熔點224-226℃。
分析(%)C21H25F2N3O3· 1/4 H2O，計算值(實驗值)C，61.53(61.81);H，6.27(6.31);N，10.25(10.31).
實例167-(順式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將1.8克8-氯-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、18毫升無水乙腈、1.81克順式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷(參考實例3)及0.90克DBU混合，回流1小時，將反應混合物減壓濃縮，殘留物溶于氯仿并用10%檸檬酸水溶液洗，氯仿層進而用飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮，殘留物溶于熱甲醇25毫升，冷卻后過濾，收集沉淀物，沉淀物中加入18毫升甲醇成混懸液，向此混懸液中于室溫15分鐘內(nèi)攪拌滴加18毫升濃鹽酸，反應混合物用濃氨水中和，冷卻后過濾，收集沉淀物并繼用水、甲醇和乙醚洗，得到標題化合物(1.67克)白色粉末，熔點240-243℃(有分解)。
分析(%)C18H19Cl FN3O3，計算值(實驗值)C，56.92(57.13;H，5.04(5.06);N，11.06(10.73)實例177-(反式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-8-氯-1-環(huán)丙烷基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸將2.2克8-氯-1-環(huán)丙烷基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、22毫升無水乙腈、2.4克反式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基-吡咯烷(參考實例5)及1.22克DBU混合，回流5小時，將反應混合物減壓濃縮，殘留物溶于氯仿并用10%檸檬酸水溶液洗，氯仿層進而用飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物溶于20毫升熱甲醇，冷卻后過濾，收集沉淀物得到7-(反式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(3.62克)黃色針狀結(jié)晶，熔點210-213℃(有分解)分析(%)C23H27Cl FN3O5計算值(實驗值)C，57.56(57.33);H，5.67(5.61);N，8.76(8.76)將上述制得化合物3.55克加入25毫升甲醇中制成混懸液，(于室溫攪拌1小時內(nèi))向混懸液中滴加25毫升濃鹽酸，將反應混合物用濃氨水中和，冷卻后過濾，收集沉淀物，繼用水、甲醇和乙醚洗，得到標題化合物(2.19克)黃白色粉末，熔點183-187℃分析(%)C18H19Cl FN3O3· 1/4 H2O計算值(實驗值)C，56.25(56.47);H，5.11(4.95);N，10.93(10.97)。
實例187-(反式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將0.4克1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、4毫升無水乙腈、0.43克反式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷及0.22克DBU混合，回流1小時，冷卻后過濾，收集沉淀物，繼用乙腈、乙醇洗，得到7-(反式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(0.34克)黃白色粉末，熔點237-240℃(有分解)分析(%)C23H27F2N3O5計算值(實驗值)C，59.60(59.31);H，5.87(5.81);N，9.07(9.01)上述制得化合物0.41克加入5毫升三氟乙酸液，室溫攪拌2小時，將反應混合物減壓濃縮，殘留物加入10毫升冰水，然后溶于1N氫氧化鈉水溶液中，過濾除去不溶物，將溶液用醋酸中和，過濾收集沉淀物，用甲醇-氯仿重結(jié)晶，得到標題化合物(0.15克)黃白色粉末，熔點257-260℃。
分析(%)C18H19F2N3O3· 3/4 H2O，計算值(試驗值)C，57.37(57.26);H，5.48(5.47);N，11.15(11.06)實例197-(順式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將0.5克1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、6毫升無水乙腈、0.53克順式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷及0.27克DBU混合，回流1小時，過濾收集沉淀物，得到標題化合物(0.72克)淡黃色粉末，熔點229-230℃分析(%)C23H27F2N3O5計算值(實驗值)C，59.60(59.47);H，5.87(5.85);N，9.07(9.01)實例207-(順式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽將0.3克7-(順式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、5毫升乙醇、6毫升乙醇鹽酸鹽混合，于室溫攪拌2小時，濃縮，殘留物中加入乙醇，過濾，收集沉淀物，用乙醇洗，得到標題化合物(0.21克)淡黃色粉末，熔點274-275℃(有分解)。
分析(%)C18H19F2N3O3·HCl· 2/3 H2O，計算值(實驗值)C，52.49(52.54);H，5.22(5.13);N，1020(10.09)實例217-(順式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-8-溴-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將0.19克8-溴-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、0.14克順式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷、5毫升無水乙腈及0.095克DBU混合，回流2小時，濃縮，殘留物溶于70毫升氯仿，繼用10%檸檬酸水溶液，、水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，油狀殘留物加入熱甲醇中，冷卻結(jié)晶，過濾，收集沉淀物，加入濃鹽酸-甲醇(1∶1)3毫升混合液，于高溫攪拌2.5小時，反應混合物用濃氨水中和，過濾，收集沉淀物，用冰水洗，用二氯甲烷-甲醇-濃氨水(10∶10∶1)重結(jié)晶，得到標題化合物(0.06克)黃色棱形結(jié)晶熔點225-226.5℃(有分解)。
分析(%)C18H19Br FN3O3，計算值(實驗值)C，50.96(51.05);H，4.51(4.71);N，9.90(9.98)實例227-(順式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4--氧代-3-喹啉羧酸將1.0克1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、0.89克順式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷、30毫升無水乙腈及0.62克DBU混合，回流2小時，濃縮，殘留物溶于50毫升氯仿，繼用10%檸檬酸水溶液和水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，向殘留物中加入熱甲醇至結(jié)晶，然后冷卻，過濾，收集沉淀物，加入18毫升濃鹽酸-甲醇(1∶1)混合液，于室溫攪拌1小時，反應混合物用濃氨水中和，過濾，收集沉淀物，用冰水洗，用二氯甲烷-甲醇(1∶1)得到標題化合物(0.41克)無色棱形結(jié)晶，熔點232-234℃(有分解)分析(%)C17H19F2N3O3· 1/2 H2O，計算值(實驗值)C，56.66(56.99);H，5.59(5.45);N，11.66(11.76)實例237-順式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-8-氯-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將0.25克8-氯-1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、0.21克順式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷、4毫升無水乙腈及0.15克DBU混合回流2.5小時，然后將反應混合物按實例22敘述的方法處理得到標題化合物(0.1克)，白色粉末，熔點222-224℃(有分解)分析(%)C17H19Cl FN3O3· 1/3 H2O，計算值(實驗值)C，54.62(54.58);H，5.30(5.12);N，11.24(11.26).
實例247-(順式-3-叔丁氧羰酰氨-4-甲基-1-吡咯烷基)-6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將0.5克6，7，8-三氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、5毫升無水乙腈、0.5克順式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷及0.27克DBU混合，回流1小時，濃縮，殘留物溶于氯仿并用10%檸檬酸水溶液洗，濃縮氯仿層，加水得到沉淀物，過濾，收集沉淀物，繼用水、甲醇和乙醚洗，得到標題化合物(0.51克)，白色粉末，熔點217-219℃分析(%)C22H26F3N3O5計算值(實驗值)C，56.29(56.16);H，5.58(5.56);N，8.95(8.93)實例257-(順式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將0.45克7-(順式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸與5毫升甲醇和濃鹽酸混合，于室溫攪拌30分鐘，反應混合物用濃氨水中和，冷卻，過濾，收集沉淀物，繼用水、甲醇和乙醚洗，得到標題化合物(0.17克)淡黃色粉末，熔點240-243℃(有分解)分析(%)C17H18F3N3O3· 3/2 H2O，計算值(實驗值)C，51.52(51.84);H，5.34(5.19);N，10.60(10.60)實例267-(順式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-8-氯-6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將0.15克8-氯-6，7-二氫-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、2毫升無水乙腈、0.15克順式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷及0.08克DBU混合，回流1小時，濃縮，殘留物溶于氯仿，繼用10%檸檬酸水溶液洗、飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，加入甲醇析出沉淀物，過濾，收集沉淀物，用乙醚洗，得到標題化合物(0.17克)白色粉末，熔點229-231℃(有分解)。
分析(%)C22H26Cl F2N3O5，計算值(實驗值)C，54.38(54.54);H，5.39(5.41);N，8.65(8.62)實例277-(順式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-8-氯-6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將0.13克7-(順式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-8-氯-6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸與1.5毫升甲醇和1.5毫升濃鹽酸混合，室溫攪拌30分鐘，反應混合物用濃氨水中和，冷卻，過濾，收集沉淀物并繼用水、甲醇和乙醚洗，得到標題化合物(0.05克)淡黃色粉末，熔點234-236℃(有分解)分析(%)C17H18Cl F2N3O3· 1/2 H2O，計算值(實驗值)C，51.72(51.43);H，4.85(5.02);N，10.64(10.69)實例2810-(順式-3-叔丁氧羰酰氨基)-4-甲基-1-吡咯烷基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H吡啶并〔1，2，3-〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸將0.5克9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸、10毫升二甲亞砜和0.54克順式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷混合，在90-100℃攪拌2小時，濃縮，殘留物加入甲醇，過濾，收集沉淀物，用冷甲醇洗，得到標題化合物(0.58克)微黃色粉末，熔點219-220℃分析(%)C23H28FN3O6·H2O，計算值(實驗值)C，57.61(57.79);H，6.31(6.11);N，8.76(8.68)實例2910-(順式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸鹽酸鹽將0.55克10-(順式-3-叔-丁氧羰酰氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸加入8毫升乙醇與10毫升乙醇鹽酸混合液中，于室溫攪拌2小時，濃縮，殘留物加入乙醇，過濾，收集沉淀物并用熱乙醇洗，得到標題化合物(0.5克)微黃色粉末，熔點298℃(有分解)分析(%)C18H20FN3O4·HCl，計算值(實驗值)C，54.34(54.06);H，5.32(5.43);N，10.56(10.41)實例30(3s)-10-(順式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸將0.5克(3s)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸、10毫升無水二甲亞砜和0.54克順式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷混合，在90-100℃攪拌2小時，濃縮，殘留物溶于氯仿并用10%檸檬酸水溶液洗，再用飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物加入甲醇析出沉淀，過濾，收集沉淀物得到標題化合物(0.67克)，微黃色粉末，熔點206-207℃分析(%)C23H28FN3O6·3/4H2O，計算值(實驗值)C，58.15(57.85);H，6.26(6.25);N，8.85(8.75)實例31(3s)-10(順式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H吡啶并〔1，2，3-〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸鹽酸鹽將0.6克(3s)-10-(順式-3-叔丁氧羰酰氨基-4甲基-1-吡咯烷基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并1，2，3〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸和8毫升乙醇及10毫升乙醇鹽酸鹽溶液混合，室溫攪拌1.5小時，濃縮，殘留物中加入乙醇，過濾，收集沉淀物，得到標題化合物(0.44克)微黃色粉末，熔點285℃(有分解)。
分析(%)C18H20FN3O4· 5/4 H2O，計算值(實驗值)C，51.43(51.59);H，5.64(5.51);N，10.00(10.02)實例327-(反式-3-氨基-4甲基-1-吡咯烷基)-8-溴-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將0.11克8-溴-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、0.082克反式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷、5毫升無水乙腈及0.054克DBU混合回流1小時，濃縮，殘留物溶于氯仿50毫升，繼用10%檸檬酸水溶液和水洗，有機層減壓濃縮得油狀殘留物，加入甲醇析出結(jié)晶，過濾，收集沉淀物，用冷甲醇洗，然后加入濃鹽酸-甲醇(1∶1)2毫升于室溫攪拌1小時，反應混合物用濃氨水中和，減壓濃縮，殘留物通過硅膠柱層分析純化(氯仿∶甲醇∶濃氨水＝20∶6∶1)，用二氯甲烷-甲醇(1∶1)重結(jié)晶，得到標題化合物(0.04克)淡黃色粉末，熔點186-190℃(有分解)分析(%)C18H19Br FN3O3計算值(實驗值)C，50.96(50.91);H，4.51(4.60);N，9.90(9.72)實例337-(順式-3-氨基-4-甲基1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將0.7克7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、0.62克順式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷、30毫升無水乙腈及0.43克DBU混合，回流52小時，冷卻后過濾，收集沉淀物，用冷的乙腈洗，然后加入濃鹽酸-甲醇(1∶1)5毫升混合液在高溫攪拌40分鐘，過濾，收集沉淀物，用冷水洗，用氯仿-甲醇-濃氨水(10∶10∶3)重結(jié)晶，得到標題化合物(0.076克)淡黃色棱形結(jié)晶，熔點268-270℃(有分解)分析(%)C18H20FN3O3· 2/3 H2O，計算值(實驗值);C，60.49(6050);H，6.02(6.05);N，11.76(11.61)實例347-(順式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將1.0克7-氯-1乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、0.89克順式-3-叔丁氧羰酰氨基-4-甲基吡咯烷基、30毫升乙腈及0.62克DBU混合，回流27小時，然后將反應混合物按實例33方法處理并用氯仿-甲醇-濃氨水(20∶20∶1)重結(jié)晶，得到標題化合物(0.008克)白色粉末，熔點300℃(有分解)。
質(zhì)譜分析(m/e)333(M+)，334(M++1)接下來我們評價本發(fā)明化合物的抗菌活性，與ciprofloxacin(CPFX)比較，它們大部分化合物具有極好的抗菌活性。
實驗1，抗菌譜按日本化療協(xié)會志介紹的方法測定其最低抑菌濃度(MICs)，結(jié)果見表1。
實驗2 在鼠中抗全身感染的療效在這個實驗中，每組用5個ICR鼠將菌株混懸液接種入鼠的腹腔，在感染1小時后即將本發(fā)明化合物以5次劑量給鼠口服用藥。
從第3天到第7天，每天測定鼠殘余數(shù)。50%有效劑量(ED50)即從有關的劑量與生存率之間測定因感染引起死亡而保存50%的鼠此結(jié)果見表2-表4本發(fā)明化合物的防護力非常地大于所參考的化合物。
表1-1 在體外的抗菌活性(標準菌株)
表1-2 在體外的抗菌活性(標準菌株)
表1-3 在體外的抗菌活性(標準菌株)
表1-4 有體外的抗菌活性(標準菌株)
表-5 在體外的抗菌活性(標準菌株)
表-6 在體外的抗菌活性(標準菌株)
表1-7 在體外的抗菌活性(標準菌株)
表1-8 在體外的抗菌活性(標準菌株)
表1-9 在體外的抗菌活性(標準菌株)
表-10 有體外的抗菌活性(標準菌株)
CPFXciprofloxacinNFLXnorfloxacin
表2大腸桿菌ML4707最低抑菌濃度(微克/毫升)50%有效劑量(毫克/公斤)實例 11 0.025 1.0實例 16 0.0125 1.0CPFX 0.0125 1.4Challenge dose8.5×106cfu/mouse
表3MR金黃色葡萄球菌KYB 623最低抑菌濃度(微克/毫升)50%有效劑量(毫克/公斤)實例 16 0.025 3.7實例 17 0.0125 2.1CPFX 0.39 37(+Mucin)Challenge dose3.1×108cfu/mouse表4肺炎鏈球菌 S-4288最低抑菌濃度(微克/毫升)50%有效劑量(毫克/公斤)Example 11 0.20 20.7Example 16 0.10 12.1CPFX 1.56 ＞100Challenge dose4.8×106cfu/mouse
權(quán)利要求
1.一種制備分子式(Ⅰ)的化合物，它的水合物或可用于藥物的酸添加物或鹼鹽的方法，
式中R是氫或低級烷基，R1是低級烷基、環(huán)烷基或鹵代烷基，Y是氫或鹵原子，或者Y與R1為
是氫或低級烷基、烷氧羰基或?；琻是0或1，其特征包括化合物式(Ⅱ)與吡咯烷衍生物式(Ⅲ)的縮合；
式中R是氫或低級烷基，X是鹵原子，R1是低級烷基、環(huán)烷基或鹵代烷基，Y是氫或鹵原子，或Y和R1為
式中R2是氫或低級烷基，烷氧羰基或?；?。
2.按權(quán)利要求
1所述式(Ⅰ)，其中R是氫原子的化合物的制備方法，其特征包括式(Ⅳ)化合物的水解;
式中A是低級烷基，R1是低級烷基、環(huán)烷基或鹵代烷基，Y是氫或鹵原子，或Y和R1
R2是低級烷基、烷氧基或?；?，n是0或1。
3.按權(quán)利要求
1所述式(Ⅰ)，其中R2是氫的化合物的制備方法，其特征包括式(Ⅴ)化合物的脫酰基化，
式中R是氫或低級烷基，R1是低級烷基、環(huán)烷基或囟代烷基，Y是氫或鹵原子，或Y和R1為
R3是烷氧羰基或?；琻是0或1。
專利摘要
本發(fā)明的吡啶酮羧酸衍生物如下式表示其中R是氫或低級烷基，R′是低級烷基、環(huán)烷基或鹵代烷基，Y是氫或鹵代原子，Y和R′也可以為
文檔編號A61K31/47GK86104479SQ86104479
公開日1987年2月4日 申請日期1986年6月27日
發(fā)明者增澤國泰, 鈴江清吾, 平井敬二, 石崎孝義 申請人:杏林制藥株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan