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治療劑的制備方法

文檔序號:100384閱讀:661來源:國知局
專利名稱:治療劑的制備方法
本發(fā)明是關(guān)于制備具有抗高血壓作用的新的喹諾酮類化合物的方法。
本發(fā)明是基于我們發(fā)現(xiàn)的有通式Ⅰ的喹諾酮類并具有抗高血壓的作用,
Ⅰ其中X是有選擇取代的苯環(huán)殘基;R是低級烷基;R3是氫或低級烷基;R1和R2(可相同或不同)是氫,低級烷基,或者與它們相連的氮原子一起形成五元至七元飽和雜環(huán),該雜環(huán)可以有選擇地含有選自氮,氧和硫原子的另外雜原子,并可由1個或多個低級烷基有選擇地取代;喹諾酮母核的2位和3位之間的虛線表示有選擇的鍵,并具有抗高血壓作用。該化合物可使患有高血壓的哺乳動物的血壓降低。
式Ⅰ的三個化合物以前已有敘述。Hiroaki Yanagisawa等在Chem.Pharm.Bull,21(5)1080~1089(1973)描述了列屬于各種喹啉和1,5-二氮雜萘衍生物的化合物1-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺,1,N-二甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺和6,7-二甲氧基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺。用該文獻中制備的化合物進行抗微生物作用的試驗,但它們的作用不顯著。
用本發(fā)明的方法制備的新化合物具有上面所定義的式Ⅰ結(jié)構(gòu),條件是虛線表示一個鍵,R是甲基,R1和R3是氫;并且(a)當(dāng)R2是氫時,那么4-喹諾酮母核的稠合苯環(huán)可帶有1個或多個除6,7-二甲氧基以外的取代基;
b)當(dāng)R2是甲基時,那么稠合的苯環(huán)至少可帶有1個取代基。
新化合物的上述限制性條件稱為“限制性條件A”。
式Ⅰ的更具體的化合物可用式Ⅱ表示,
Ⅱ其中,以限制性條件A為條件,R,R1,R2和R3的定義同上,并且R4,R5和R6(可相同或不同)代表氫,低級烷基,低級烷氧基,低級烷硫基,低級烷基亞硫酰基,鹵素,氟化低級烷基,氟化低級烷氧基,由1至3個,尤其是1或2個選自低級烷基,低級烷氧基,鹵素和三氟甲基的基團選擇性取代的苯基。
術(shù)語“低級”表示帶有1至4個碳原子的基團。在上述基團中,烷鏈可以是直鏈或帶支鏈的,例如甲基,乙基,正-或異-丙基,正、仲、異-或叔-丁基。術(shù)語“鹵素”優(yōu)先地是氟、氯或溴。當(dāng)基團-NR1R2是飽和雜環(huán)時,它可以是吡咯烷-1-基,哌啶子基,4-甲基-哌嗪-1-基,嗎啉代,硫代嗎啉代成全氫吖庚因-1-基。
式Ⅰ和Ⅱ中,R優(yōu)先選用甲基或乙基,最好是甲基;R1是氫或甲基和R2是甲基,R3是氫或甲基。
在式Ⅱ中,R6最好是氫。R4和R5最好是氫,低級烷基(例如甲基),低級烷氧基(例如甲氧基),鹵素(例如氯或氟),以及氟化低級烷基(例如三氟甲基)。
一般來講,本發(fā)明的化合物中,2,3位間有鍵的化合物優(yōu)于無鍵的化合物。本發(fā)明中R3是氫的化合物通常優(yōu)于R3是低級烷基的化合物。
本發(fā)明最好的一組化合物具有式ⅡA,
ⅡA其中,以限制性條件A為條件,虛線代表有選擇的鍵;R是低級烷基(例如甲基);R3是氫或甲基;R1是氫或甲基;R2是甲基;R4是氫,低級烷氧基(例如甲氧基),或鹵素(例如氯或氟);R5是氫,低級烷基(例如甲基),鹵素(例如氯或氟),或氟化低級烷基(例如三氟甲基)。
在式ⅡA的化合物中,R優(yōu)先選用甲基。最好的化合物是其中R為甲基,R3是氫并且有可選擇鍵存在的化合物。
本發(fā)明另一組最好的化合物具有式ⅡB,
其中,以限制性條件A為條件,R1是氫或甲基并且R5是氫,甲基,鹵素或三氟甲基。在式ⅡB中的鹵素最好是氯和氟。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物還包括下列新化合物A 7-氯代-1,N-二甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺B 7-氟代-1,N-二甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺C 1,N-二甲基-4-氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺D 6-甲氧基-1,N,N-三甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺E 7-氯代-6-甲氧基-1,N,N-三甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺化合物A是最好的。
技術(shù)領(lǐng)域
的技術(shù)人員可明顯看出,當(dāng)式Ⅰ的化合物2,3位間可選擇的鍵不存在并且R3是氫時,式Ⅰ的化合物有一手性中心,因此可以有兩個對映體形式。本發(fā)明包括兩個對映體及其混合物。當(dāng)2,3位間可選擇的鍵不存在并且R3是甲基時,式Ⅰ的化合物有兩個手性中心,因此存在非對映異構(gòu)的形式。本發(fā)明包括各個非對映異構(gòu)的形式和它們的混合物。
下文所用術(shù)語“活性化合物”,表示具有通式Ⅰ的新喹諾酮。在治療應(yīng)用時,活性化合物可以通過口服給藥,直腸給藥,腸胃外給藥或局部給藥,最好是口服給藥。因此治療配方可以采用適宜口服,直腸,腸胃外或局部給藥的已知藥用配方的任何形式。在這類配方中適用的藥用載體也是藥劑學(xué)技術(shù)領(lǐng)域
熟知的。
口服給藥的配方是優(yōu)先選用的配方,對于口服劑型例如片劑,膠囊劑,糖漿劑和水劑或油狀混懸液,它們是已知的藥用劑型。
式Ⅰ化合物的治療作用可由符合規(guī)格的實驗室動物的試驗來證實。這些試驗包括,例如給自發(fā)性高血壓型的大白鼠口服本發(fā)明的化合物和通過十二指腸給藥,將本發(fā)明化合物給予血壓正常型的大白鼠。因此,式Ⅰ化合物能夠降低患高血壓的哺乳動物的血壓。對于包括人體在內(nèi)的哺乳動物腸內(nèi)給藥的適宜劑量,一般在0.1~25毫克/公斤/天的范圍之內(nèi),更常用0.5~10毫克/公斤/天,可以一次或分次給藥。胃腸外給藥的適宜劑量一般為0.01~2.5毫克/公斤/天,特別是0.05~1.0毫克/公斤/天。最好是口服給藥。
通過式Ⅲ的磺酰氯與式R1R2NH的胺反應(yīng),可以制備式Ⅰ新的化合物(其中2,3位間有可選擇的鍵存在并且R3是氫)。該反應(yīng)可使用由胺與磺酰氯反應(yīng)制備磺酰胺的已知方法完成。
式Ⅲ中間產(chǎn)物是新的,并且可由氯磺酸與式Ⅳ的喹諾酮反應(yīng)制備。該反應(yīng)可用已知的氯磺化方法來完成。
式Ⅰ的新化合物(其中2,3位間有可選擇的鍵存在)還可由式Ⅴ化合物(其中R7是R)與式R3C(OR8)3的原鏈烷酸三(低級烷基)酯反應(yīng)而制得。
式R3(COR8)3中R8是低級烷基,最好是甲基或乙基,例如原甲酸三(低級烷基)酯或原乙酸三(低級烷基)酯。該反應(yīng)可通過同時加熱反應(yīng)物和適宜的稀釋劑來完成,稀釋劑可以是在該反應(yīng)條件下呈惰性的液體或者是過量的原鏈烷酸三(低級烷基)酯。在有酸(例如乙酸)存在下,通常反應(yīng)會完成得更好。
式Ⅴ的中間產(chǎn)物是新的,條件是當(dāng)R1,R2和R7是氫,X代表帶有至少一個除低級烷基,低級烷氧基或鹵素以外取代基的苯環(huán)殘基。式Ⅴ的新化合物可按Hiroaki Yanagisawa等人。在Chem.Pharm.Bull.21(5),1080-1089(1973),上所描述的制備式Ⅴ已知化合物相類似的方法制備。
式Ⅴ化合物(其中,R1和R2中僅僅一個為氫)可由式Ⅵ的苯甲酸酯(其中R9是低級烷基,最好是甲基或乙基)與式Ⅶ或式Ⅷ的鋰化甲磺酰胺反應(yīng)制備。
LiCH2SO2NR1Li ⅦLiCH2SO2NR1R2Ⅷ
在式Ⅶ中,R1是低級烷基。在式Ⅷ中,R1和R2是低級烷基或與它們所連接的氮原子一起共同形成前面所述的雜環(huán)。
式Ⅶ和式Ⅷ的化合物可通過適當(dāng)?shù)募谆酋0?式Ⅸ)CH3SO2NR1R2Ⅸ其中R1是低級烷基和R2是氫或低級烷基,或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起共同形成前述的雜環(huán),與正丁基鋰在適宜的液體稀釋劑(例如四氫呋喃)中,于惰性氣體和-50℃至-80℃下進行反應(yīng)而制備。為了與式Ⅵ的酯繼續(xù)進行反應(yīng),通常在-50至-80°下將酯加入鋰化甲基磺酰胺中,并且使反應(yīng)混合物逐漸暖至室溫。
式Ⅰ的新化合物(其中2,3位間有可選擇的鍵存在,并且R3是氫)也可由式Ⅹ的化合物烷基化來制備。
烷基化可通過應(yīng)用式R-Z或式(R)2SO4烷基化劑,以適當(dāng)?shù)耐榛磻?yīng)方法來完成,式R-Z中Z是氯,溴或碘。當(dāng)R1或R2之一是氫時,應(yīng)選擇對喹啉氮原子能優(yōu)先進行烷基化的條件。
式Ⅹ的中間產(chǎn)物是新的,條件是當(dāng)R1和R2是氫時,X代表帶有至少一個除低級烷基、低級烷氧基或鹵素以外取代基的苯環(huán)殘基。式Ⅹ的化合物可由式Ⅴ的化合物(其中R7是氫)與原甲酸三(低級烷基)酯,最好是與原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯反應(yīng)而制備。
式Ⅰ的新化合物(其中有可選擇的鍵存在,R1是氫而R2是氫或低級烷基)可由式Ⅺ的化合物脫芐基作用而制備。
其中R10是氫、低級烷基或R11,而R11是芐基或能脫芐基的取代芐基,例如4-硝基芐基或4-甲氧基芐基。脫芐基作用通常是將式Ⅺ的化合物與適宜的酸一起加熱進行的,適宜的酸包括甲磺酸,三氟乙酸或濃硫酸。
式Ⅺ的中間產(chǎn)物是新的,并且可按上述的式Ⅴ化合物與原鏈烷酸三(低級烷基)酯〔或R3(COR3)3〕反應(yīng)相類似的方法來制備。
式Ⅺ的化合物(其中R3是氫)也可由式Ⅲ的化合物與式R10R11NH的胺反應(yīng)制得。
式Ⅰ的新化合物(其中R1是氫或低級烷基,R2是低級烷基)也可由相應(yīng)化合物(其中R1和R2是氫或R1是氫而R2是低級烷基)的烷基化來制備。烷基化可以通過與適宜的烷基化劑(例如烷基碘)反應(yīng)來完成,而反應(yīng)條件與已知的磺酰胺N-烷基化相類似。
式Ⅰ的新化合物(其中2,3位間可選擇的鍵不存在)可由式Ⅴ的化合物(其中R7是R)與式R3-CHO的醛,或與它的醛縮二(低級烷基)醇反應(yīng)制備。例如,式Ⅴ的化合物(其中R7是R)與甲醛或二甲氧基甲烷反應(yīng),得到式Ⅰ的化合物(其中2,3位間可選擇的鍵不存在,并且R3是氫)。多聚甲醛通常是甲醛方便的來源。
式Ⅰ的新化合物(其中有可選擇的鍵存在)也可通過用氧化相應(yīng)化合物(其中2,3位間可選擇的鍵不存在)的方法來制備。該氧化作用可用已知類似反應(yīng)的類似方法完成。該氧化作用是將空氣或氧氣通到2,3-二氫化合物的合適液體溶液或懸浮液中,最好在有催化劑如鈀/碳存在下進行。最好是堿性條件下進行該氧化反應(yīng)。例如,該反應(yīng)可在鈀/碳催化劑和氫氧化鈉水溶液存在下,于20°至80°進行。
如上所述,本發(fā)明的喹諾酮類的治療活性已由下述試驗證實,這些試驗包括(A)口服這些化合物對自發(fā)性高血壓型大白鼠的反應(yīng),(B)由十二指腸給這些化合物對正常血壓型大白鼠的反應(yīng),這些試驗以下列方法進行試驗A選用體重范圍為180~240克的Aoki-Okamoto品系的自發(fā)性高血壓雌性大白鼠。將大白鼠分為四組,服用試驗化合物前禁食過夜。以下列方法測量血壓。將大白鼠置于一溫度保持在38℃的箱內(nèi),它們的尾巴從箱孔伸出。在箱內(nèi)30分鐘后,將一可充氣的套筒套在大白鼠尾根,并用氣搏傳感器監(jiān)視動脈搏動,由此測得血壓。將大于所預(yù)定的血壓的壓力施于上述套筒,并使壓力慢慢降低。動脈搏動再次出現(xiàn)時的套筒壓力即為血壓。將大白鼠從箱內(nèi)取出,以一定劑量給每一組大白鼠口服試驗化合物0.25%羧甲基纖維素水混懸劑或溶液劑。除記錄給藥前血壓讀數(shù)外,給藥后1.5和5小時各測血壓一次。以原始對照數(shù)據(jù)為根據(jù),如果化合物降低血壓等于或大于最小有意義的減少(P<0.01),那么該化合物則為有效。
試驗B選用體重為210~240克的雄性正常血壓大白鼠(Wistar品系)。將大白鼠麻醉,插管置于頸動脈和十二指腸處。通過連接于動脈插管的壓力傳感器記錄血壓。試驗化合物以0.25%羧甲基纖維素水混懸劑或溶液劑經(jīng)十二指腸給藥。給藥前記錄血壓,30分鐘再測血壓。每一劑量水平用三只大白鼠測量,數(shù)據(jù)的平均值作為標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果。在用藥后30分鐘內(nèi)引起明顯的、與用藥有關(guān)的使血壓降低14%或以上者為有效化合物。
在試驗A和試驗B兩者或其中之一試驗中,給藥劑量為90毫克/公斤或以下,實例1-21的最終產(chǎn)物均有效。
通過下列非限定性實例對本發(fā)明作進一步說明,其中混合溶劑的組成是以體積計算。新化合物用下列一種或一種以上的光譜技術(shù)進行定性核磁共振,紅外和質(zhì)譜。溫度為攝氏溫度單位。
實例1(a)1-甲基-4-喹諾酮(2克)與氯磺酸(5毫升)在125°下加熱2小時。將該反應(yīng)混合物冷至室溫,然后小心地倒入碎冰(300毫升)中。通過過濾收集析出的固體,然后干燥,得到新化合物1-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰氯,熔點313~315°。
(b)上述磺酰氯(2克)加入到氨水(比重0.88;50毫升)中,然后在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(4×20毫升)萃取并且合并萃取液,用無水硫酸鎂干燥,濃縮并用甲醇結(jié)晶殘余物,得到化合物1-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺,熔點230~231°。
實例2將1-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰氯(2.4克)和二甲基胺的乙醇溶液(33%重量/重量;50毫升)組成的混合物在室溫下攪拌30分鐘。過濾出沉淀固體,然后和二氯甲烷(100毫升)一起煮沸?;旌衔镞^濾,并且將濾液蒸發(fā)至干,得到的固體用甲醇結(jié)晶,得到新化合物1,N,N-三甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺,為白色固體,熔點225~226°。
實例3將1-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰氯(3.56克)和甲胺水溶液(30%重量/體積;100毫升)的混合物在室溫下攪拌1小時。過濾出沉淀的固體,用水洗滌并用乙酸水溶液結(jié)晶,得到化合物1,N-二甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺,熔點248~250°。
實例4(a)7-氯代-1-甲基-4-喹諾酮(6.9克)和氯磺酸(14毫升)攪拌并且在140°加熱2小時。反應(yīng)混合物冷至室溫并且小心地滴加到冰水中(200毫升)。收集形成的固體,用水洗滌并且在空氣中干燥,得到新化合物7-氯代-1-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰氯,熔點>300°。
(b)上述磺酰氯(6.5克)和甲胺水溶液(30%重量/體積;220毫升)在室溫下攪拌3小時。收集所得固體,用水洗滌并且用二氯甲烷/工業(yè)甲基化酒精1∶1結(jié)晶。收集產(chǎn)物并在水(200毫升)和二氯甲烷(200毫升)間進行分配。分出有機層,用無水硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)至干。殘余物用工業(yè)甲基化酒精結(jié)晶,得到新化合物7-氯代-1,N-二甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺,熔點220~223°。
實例5(a)1,7-二甲基-4-喹諾酮(4.31克)與氯磺酸(11.95毫升)在140°攪拌2.5小時,然后冷至室溫,并小心地倒入冰水(1升)中。收集得到的白色固體,用水洗滌并且干燥,以得到新化合物1,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰氯,熔點>300°。
(b)上述磺酰氯(3.43克)加到甲胺的乙醇溶液(33%重量/重量;150毫升)中,并在室溫下攪拌26小時?;旌衔镌谒?500毫升)和二氯甲烷(500毫升)間進行分配。分出二氯甲烷層,并且用無水硫酸鎂干燥,蒸發(fā)。所得的固體產(chǎn)物用工業(yè)甲基化酒精結(jié)晶,得到新化合物1,7,N-三甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺,熔點237~240°。
實例6(a)將碘代甲烷(11.6毫升)加入到攪拌著的7-氟代-4-羥基喹啉(25克)、無水碳酸鉀(21.7克)和二甲基甲酰胺(120毫升)組成的懸浮液中,繼續(xù)在室溫攪拌15小時。再進一步加入碘代甲烷(5.8毫升)和無水碳酸鉀(10.85克),混合物在40°進一步攪拌2.5小時。然后冷卻混合物至室溫,并且倒入水(750毫升)中。收集所得固體并用水結(jié)晶,得到7-氟代-1-甲基-4-喹諾酮,熔點146~149°。
(b)上述喹諾酮(5.69克)和氯磺酸(15.3毫升)攪拌并且于140°加熱2小時,然后冷至室溫,小心地倒入冰水(400毫升)中。過濾收集所得固體,用水洗滌并干燥,得到新化合物7-氟代-1-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰氯,熔點194~196°。
(c)上述磺酰氯(2.51克)和甲胺的乙醇溶液(33%重量/重量;120毫升)在室溫下攪拌24小時,然后加到水(300毫升)中并用二氯甲烷(3×500毫升)萃取。合并萃取液,用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā),得固體產(chǎn)物。該固體產(chǎn)物在硅膠上用高壓液相色譜法純化,用乙酸乙酯洗脫。蒸發(fā)乙酸乙酯,所得產(chǎn)物用甲醇結(jié)晶,得到新化合物7-氟代-1,N-二甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺,熔點255~257°。
實例7(a)將1-甲基-4-氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(13克),鄰苯二甲酸二丁酯(125毫升)和銅粉(1.25克)攪拌并在305°下加熱5分鐘。混合物冷至室溫并過濾。在冰冷卻的濾液中通入氯化氫氣體30分鐘。收集所得固體并干燥。產(chǎn)物用異丙醇(100毫升)煮沸純化,冷卻混合物至室溫并收集,得到新化合物1-甲基-7-三氟甲基-4-喹諾酮鹽酸鹽,熔點212~219°(分解)。
(b)上述喹諾酮鹽酸鹽(11.5克)和氯磺酸(60毫升)攪拌并在120~130°加熱4小時。然后反應(yīng)混合物冷卻至室溫,并仔細地倒入冰水(400毫升)中。收集所得固體,用水(100毫升)洗滌并干燥,得到新化合物1-甲基-4-氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫喹啉-3-磺酰氯,熔點262~265°。
(c)上述磺酰氯(8克)加入到甲胺的乙醇溶液(33%重量/重量;150毫升)中,室溫下攪拌24小時。收集所得固體并同水(50毫升)一起攪拌。收集產(chǎn)物,然后用工業(yè)甲基化酒精結(jié)晶,并趁熱過濾,得到新化合物1,N-二甲基-4-氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺,熔點218~219°。
實例8(a)在室溫下,將碘代甲烷(6.9毫升)加入到攪拌著的由6-氟代-4-羥基喹啉(16.3克)、無水碳酸鉀(15.2克)的和無水四氫呋喃(100毫升)組成的懸浮液中,繼續(xù)攪拌18小時。再加入碘代甲烷(1.8毫升)和無水碳酸鉀(3.8克),并在室溫下繼續(xù)攪拌4小時。加入濃氨水(比重0.88;100毫升),將混合物蒸發(fā)干燥。殘余物用水(200毫升)處理,并用二氯甲烷(2×400毫升)萃取。萃取液干燥并蒸發(fā)至干。殘余物用乙酸乙酯結(jié)晶,得到新化合物6-氟代-1-甲基-4-喹諾酮,熔點88~89°。
(b)用與實例6(b)相類似的方法,將上述喹諾酮與氯磺酸反應(yīng),得到新化合物6-氟代-1-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰氯,熔點>300°。
(c)用與實例6(c)相類似的方法,將上述磺酰氯與甲胺的乙醇溶液反應(yīng)。產(chǎn)物在水和二氯甲烷中分配而離析出來。得到新化合物6-氟代-1,N-二甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺,熔點284~285°(分明)。
實例97-氯代-1-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰氯(7.3克)和二甲胺(溶于工業(yè)甲基化酒精中,33%重量/重量溶液;150毫升)的混合物在室溫下攪拌72小時。合并沉淀和由蒸發(fā)濾液而得到的殘余物,用工業(yè)甲基化酒精結(jié)晶。產(chǎn)物放在水下研磨,收集和干燥,得到新化合物7-氯代-1,N,N-三甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺,熔點207~209°。
實例101-甲基-4-氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫喹啉-3-磺酰氯(12.4克)加到攪拌著的二甲基胺的工業(yè)甲基化酒精溶液(33%重量/重量;230毫升)中,混合物在室溫下靜置27小時?;旌衔镎舭l(fā)至干,殘余物用工業(yè)甲基化酒精重結(jié)晶,用活性炭脫色,得到新化合物1,N,N-三甲基-4-氧代-7-三氟甲基-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺,熔點221~223°。
實例11(a)7-氯代-1-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰氯(9.2克)分批加入到攪拌著的芐胺(10.5毫升)的無水乙醇(300毫升)溶液中?;旌衔镌谑覝叵聰嚢?4小時,然后蒸發(fā)至干。殘余物用工業(yè)甲基化酒精結(jié)晶,得到新化合物N-芐基-7-氯代-1-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺,熔點208~210°。
(b)上述N-芐基磺酰胺(2.4克)加到甲磺酸(25毫升)中,并在蒸汽浴上加熱?;旌衔飻嚢璨⒓訜?0分鐘,倒在冰(150克)上,用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。收集所得固體產(chǎn)物,干燥并用工業(yè)甲基化酒精結(jié)晶,得到新化合物7-氯代-1-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺,熔點235~237°。
實例12(a)在氬氣中,于-70至-60°,向攪拌著的N-甲基甲磺酰胺(13.6克)的無水四氫呋喃(160毫升)溶液中加入正-丁基鋰的己烷溶液(2.5M;100毫升)?;旌衔镌?78°下攪拌1小時,在-70°~-60°下再加入2-氨基-3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯(10克)的無水四氫呋喃(50毫升)溶液。混合物攪拌2小時,此時溫度升至10°?;旌衔锏谷氡?500克)中,用5NHCl酸化至pH1,然后用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至pH7。用二氯甲烷(3×500毫升)萃取所得固體產(chǎn)物。萃取液干燥并蒸發(fā),得殘余物。殘余物用乙醚研磨,得到固體物,收集和干燥,用乙酸乙酯結(jié)晶,得到新化合物1-(2-氨基-3,4,5-三甲氧基苯基)-2-(N-甲基氨磺?;?乙酮,熔點125~127°。
(b)上述乙酮(7.41克)和原甲酸三乙酯(150毫升)的混合物攪拌并加熱至沸騰。加入冰醋酸(1毫升),將攪拌著的混合物回流下煮沸50分鐘?;旌衔锢鋮s至室溫。過濾收集固體產(chǎn)物,用乙醚洗滌并干燥,得到新化合物4-羥基-6,7,8-三甲氧基-N-甲基喹啉-3-磺酰胺,熔點254~255°。
(c)上述磺酰胺(6.1克)、無水碳酸鉀(1.28克)、無水二甲基甲酰胺(100毫升)和碘代甲烷(1.16毫升)的混合物攪拌并于40°下加熱18小時,室溫下放置72小時,于40°加熱6小時。再加入碘代甲烷(0.58毫升)和碳酸鉀(0.64克),于40°攪拌混合物48小時。過濾混合物,將濾液蒸發(fā)至干,得到殘余物,該殘余物用煮沸的工業(yè)甲基化酒精(250毫升)萃取。萃取液冷卻,得到沉淀物,沉淀物用工業(yè)甲基化酒精再結(jié)晶,得新化合物6,7,8-三甲氧基-1,N-二甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺,熔點184~186°。
實例13(a)用與實例12(a)所述相似的方法,用正-丁基鋰與N-甲基甲磺酰胺反應(yīng),將產(chǎn)物再和2-氨基-5-甲氧基苯甲酸乙酯反應(yīng),得到新化合物1-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-2-(N-甲基氨磺?;?乙酮,熔點117~118°。
(b)用與實例12(b)所述相似的方法,用原甲酸三乙酯與上述乙酮反應(yīng),得到新化合物4-羥基-6-甲氧基-N-甲基喹啉-3-磺酰胺,熔點293~294°。
(c)上述磺酰胺(1.96克)、無水碳酸鉀(0.68克)和無水二甲基甲酰胺(50毫升)的混合物在室溫下攪拌1小時。加入碘代甲烷(0.6毫升),混合物在40°下攪拌4.5小時。冷卻至室溫后,加入濃氨水(比重0.88;2毫升)并繼續(xù)攪拌30分鐘?;旌衔镎舭l(fā)至干。殘余物與工業(yè)甲基化酒精(50毫升)一起煮沸30分鐘。收集不溶物質(zhì),用水和工業(yè)甲基化酒精洗滌,干燥,得到新化合物6-甲氧基-1,N-二甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺,熔點262~264°。
實例14(a)用與實例12(a)所述相類似的方法,用正-丁基鋰與N,N-二甲基甲磺酰胺反應(yīng),產(chǎn)物與2-氨基-5-甲氧基苯甲酸乙酯反應(yīng),得到新化合物1-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-2-(N,N-二甲基氨磺?;?乙酮,熔點198~200°。
(b)用與實例12(b)所述相類似的方法,用原甲酸三乙酯與上述乙酮反應(yīng),得到新化合物4-羥基-6-甲氧基-N,N-二甲基喹啉-3-磺酰胺,熔點>300°。
(c)用與實例13(c)所述相類似的方法,上述磺酰胺用碘代甲烷在室溫下甲基化15.5小時,得到新化合物6-甲氧基-1,N,N-三甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺,熔點199~201°。(用工業(yè)甲基化酒精重結(jié)晶)。
實例15(a)向攪拌著的水合氯醛(123.5克)的水(1650毫升)溶液中加入無水硫酸鈉(500克)的水(640毫升)溶液,再加入硫酸鈉+水合物(644克)。然后再加入4-甲氧基-3-甲基苯胺(94克)在濃鹽酸(59毫升)和水(400毫升)的混合物中的溶液,再加入鹽酸羥胺(151克)的水(690毫升)溶液?;旌衔镏蠓?分鐘,然后室溫下放置過夜。收集固體產(chǎn)物,用水洗滌并干燥,得新化合物N-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-肟基乙酰胺,熔點163~165°。
(b)上述乙酰胺(50克)在保持65~70°下,于45分鐘內(nèi)分批加入濃硫酸(130毫升)中。混合物再攪拌10分鐘,并注入冰(1公斤)中。收集固體產(chǎn)物,用水洗滌并干燥,得到新化合物5-甲氧基-6-甲基-1-H-吲哚-2,3-二酮,并混有一些5-甲氧基-4-甲基-1-H-吲哚-2,3-二酮,混合物熔點182~184°。
(c)將過氧化氫(100體積,80毫升)的水溶液在1.5小時內(nèi)逐滴加入到攪拌著的上述吲哚-2,3-二酮(56克)和氫氧化鈉(100克)的水(1800毫升)溶液中,溫度保持在低于35°。該溶液用稀硫酸(2.5M)酸化至pH4。收集所得固體,用水洗滌并干燥,得到新化合物2-氨基-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸,熔點193~196°。
(d)上述苯甲酸(31.8克)、無水乙醇(500毫升)和濃硫酸(10毫升)的混合物回流下煮沸60小時。蒸發(fā)除去大部分溶劑,將殘余物倒入過量的飽和碳酸氫鈉水溶液中?;旌衔镉枚燃淄?3×300毫升)萃取。萃取液干燥并蒸發(fā),得油狀物,該油狀物放置固化,得到新化合物2-氨基-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸乙酯。留下的反應(yīng)水溶液用濃鹽酸酸化至pH2,蒸發(fā)至干,用煮沸的無水乙醇(2×500毫升)萃取固態(tài)殘余物。將濃硫酸(20毫升)加到萃取液中,回流下煮沸混合物60小時。用上述相類似的方法處理混合物,可進一步得到一定量的2-氨基-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸乙酯,熔點60~62°。
(e)用與實例12(a)相類似的方法,用正-丁基鋰與N,N-二甲基甲磺酰胺反應(yīng),產(chǎn)物與上述的苯甲酸酯反應(yīng),得到新的化合物1-(2-氨基-5-甲氧基-4-甲基苯基)-2-(N,N-二甲基氨磺?;?乙酮,熔點228~230°(分解)。用工業(yè)甲基化酒精/乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1∶1重結(jié)晶)。
(f)用與實例12(b)相類似的方法,用原甲酸三乙酯與上述乙酮反應(yīng),得到新化合物4-羥基-6-甲氧基-7,N,N-三甲基喹啉-3-磺酰胺,熔點295~297°。
(g)用與實例13(c)相類似的方法,在室溫下用碘代甲烷將上述磺酰胺甲基化,得到新化合物6-甲氧基-1,7,N,N-四甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺,熔點232~233°。(用工業(yè)甲基化酒精重結(jié)晶)。
實例16(a)7-氯代-6-氟代-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯(67克)、氫氧化鈉(12克)、水(350毫升)和工業(yè)甲基化酒精(175毫升)的混合物在回流下煮沸65小時。混合物冷卻至室溫,用濃鹽酸酸化至pH1。收集所得沉淀物,用水洗滌并干燥,得到新化合物7-氯代-6-氟代-4-羥基喹啉-3-羧酸,熔點263~265°(分解)。
(b)在氬氣和攪拌下,加熱上述羧酸(10.0克)使其熔化,直至二氧化碳停止放出(10分鐘)。混合物冷卻至室溫。用乙酸乙酯洗滌固態(tài)產(chǎn)物并干燥,得到新化合物7-氯代-6-氟代-4-羥基喹啉,熔點>300°。
(c)上述4-羥基喹啉(38.5克)、氫氧化鉀(31克)和水(500毫升)的混合物在室溫下攪拌,在10分鐘內(nèi)將硫酸二甲酯(36毫升)滴入。攪拌4小時后,再滴加硫酸二甲酯(10毫升),繼續(xù)攪拌15小時。再加入濃氨水(比重0.88;100毫升)并且繼續(xù)攪拌1小時。收集固態(tài)產(chǎn)物,用水洗滌、干燥,并用含有微量工業(yè)甲基化酒精的乙酸乙酯結(jié)晶,得到新化合物7-氯代-6-氟代-1-甲基-4-喹諾酮,熔點227~228°(分解)。
(d)用與實例4(a)相類似的方法,在140°下用氯磺酸(25毫升)與上述喹諾酮反應(yīng)1小時,得到新化合物7-氯代-6-氟代-1-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰氯,熔點>300°。
(e)在0~5°,將上述磺酰氯(8.65克)于15分鐘內(nèi)分批加入到攪拌著的甲胺的乙醇溶液(33%;200毫升)中?;旌衔飻嚢?小時,然后蒸發(fā)至干。殘余物和水一起攪拌,過濾,用更多的水洗滌,干燥,用工業(yè)甲基化酒精/乙酸乙酯1∶1結(jié)晶,再用工業(yè)甲基化酒精/水9∶1再結(jié)晶,得到新化合物7-氯代-6-氟代-1,N-二甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺,熔點235~236°。
實例17(a)用與實例12(a)相類似的方法,用正-丁基鋰與N,N-二甲基甲磺酰胺反應(yīng),反應(yīng)產(chǎn)物再與2-氨基-4-氯代-5-甲氧基苯甲酸乙酯反應(yīng),得到新化合物1-(2-氨基-4-氯代-5-甲氧基苯基)-2-(N,N-二甲基氨磺?;?乙酮,熔點59~62°。
(b)用與實例12(b)相類似的方法,上述乙酮與原甲酸三乙酯反應(yīng),得到新化合物7-氯代-4-羥基-6-甲氧基-N,N-二甲基喹啉-3-磺酰胺,熔點316~318°。
(c)用與實例13(c)所述相類似的方法,在室溫下,上述4-羥基喹啉用碘代甲烷甲基化,得到新化合物7-氯代-6-甲氧基-1,N,N-三甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺,熔點133°~135°(分解)。(用甲醇結(jié)晶)。
實例187-氯代-6-氟代-1-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰氯(8.73克)在室溫下加入到攪拌著的二甲基胺的乙醇溶液(33%;170毫升)中?;旌衔飻嚢?0小時,然后蒸發(fā)至干。殘余物和水(50毫升)一起攪拌30分鐘。收集固態(tài)產(chǎn)物,干燥并用工業(yè)甲基化酒精結(jié)晶,得到新化合物7-氯代-6-氟代-1,
N,N-三甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺,熔點219~221°(分解)。
實例19(a)用與實例12(a)所述相類似的方法,N-甲基甲磺酰胺與正-丁基鋰反應(yīng),反應(yīng)產(chǎn)物與4-氟代-2-甲基氨基苯甲酸甲酯反應(yīng),得到新化合物1-(4-氟代-2-甲基氨基苯基)-2-(N-甲基氨磺?;?乙酮,熔點140~142°。
(b)上述乙酮(5.0克)、多聚甲醛(0.58克)和冰醋酸(100毫升)的混合物回流下煮沸4小時。溶液蒸發(fā)至干,加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30毫升)?;旌衔镉靡宜嵋阴?3×50毫升)萃取。合并的萃取液經(jīng)干燥,蒸發(fā),得固態(tài)殘余物,該殘余物和乙醚(50毫升)一起研磨。收集產(chǎn)物并干燥,得到新化合物7-氟代-1,N-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-3-磺酰胺,熔點134~136°。
實例20將1-(4-氟代-2-甲基氨基苯基)-2-(N-甲基氨磺酰基)乙酮(6.0克)和原乙酸三乙酯(50毫升)的混合物攪拌并在120°下加熱20小時,然后在回流下煮沸16小時?;旌衔镞^濾,濾液蒸發(fā)至干。用二氯甲烷/甲醇4∶1(30毫升)萃取殘余物,留下產(chǎn)物的殘余物(批量1)。從萃取液中可得到更多的產(chǎn)物(批量2)。萃取液在固體硅膠(商品名為Kieselgel 60,顆粒直徑為0.040~0.063毫米,E.Merck of Darmstadt,W.Germany)上進行快速層析〔在J.Org.Chem.43.2923-5(1978)中已有敘述〕,用二氯甲烷/甲醇4∶1作洗脫劑。2個批量的產(chǎn)物合并,用甲醇/乙醚1∶3結(jié)晶,得到新化合物7-氟代-1,2,N-三甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺,熔點184°。
實例21(a)用與實例12(a)所述相類似的方法,N,N-二甲基甲磺酰胺與正-丁基鋰反應(yīng),反應(yīng)產(chǎn)物與4-氟代-2-甲基氨基苯甲酸甲酯反應(yīng),得到新化合物1-(4-氟代-2-甲基氨基苯基)-2-(N,N-二甲基氨磺酰基)乙酮,熔點120~124°。
(b)上述乙酮(3克)和原乙酸三乙酯(27毫升)的混合物在回流下煮沸48小時,然后冷卻至室溫。收集固體產(chǎn)物,用工業(yè)甲基化酒精再結(jié)晶,得到新化合物7-氟代-1,2,N,N-四甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺,熔點244~247.5°。
實例22在制備膠囊劑中,將100份(重量)的活性化合物和250份(重量)的乳糖解聚集并混合,將混合物填入到硬明膠膠囊中,每粒膠囊含100毫克活性化合物。
實例23片劑由下列成分制備份數(shù)(按重量計)活性化合物 100乳糖 100玉米淀粉 22聚乙烯吡咯烷酮 10硬脂酸鎂 3
將活性化合物,乳糖和一部分淀粉解聚集,混合,所得混合物用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制粒。干燥的顆粒與硬脂酸鎂和剩下的淀粉混合。然后混合物用壓片機壓片,每片含100毫克活性化合物。
實例24用實例23的方法制成片劑。按普通的方法,將片劑用20%鄰苯二甲酸乙酸纖維素和3%鄰苯二甲酸二乙酯的乙醇/二氯甲烷1∶1溶液制成包有腸溶衣的片劑。
實例25在栓劑的制備中,100份(重量)的活性化合物摻入1300份(重量)甘油三酯栓劑基質(zhì),混合物制成栓劑,每粒栓劑含100毫克活性化合物。
勘誤表
權(quán)利要求
1.制備式Ⅰ喹諾酮的方法
其中X是有選擇取代的苯環(huán)殘基;R是低級烷基;R3是氫或低級烷基;R1和R2(可相同或不同)是氫,低級烷基,或者與它們所連接的氮原子一起形成五元至七元飽和雜環(huán),該雜環(huán)可有選擇地含有選自氮,氧或硫原子的另外雜原子,并可有選擇地由1個或多個低級烷基取代;喹諾酮母核的2位和3位之間的虛線表示可選擇的鍵,如果當(dāng)虛線代表一個鍵時,R是甲基,R1和R3是氫;并且(a)當(dāng)R2是氫時,那么4-喹諾酮母核的稠合苯環(huán)可帶有1個或多個除6,7-二甲氧基以外的取代基;并且(b)當(dāng)R2是甲基時,那么稠合的苯環(huán)可帶有至少一個取代基,該方法的特征在于(a)式Ⅲ磺酰氯與R1R2NH式的胺反應(yīng),得到式Ⅰ化合物,其中2,3位間有可選擇的鍵存在,并且R3是氫,或者
(b)式VA化合物
與式R3C(OR8)3(其中R8是低級烷基)的原鏈烷酸三(低級烷基)酯反應(yīng),得到式Ⅰ化合物,其中2,3位間有可選擇的鍵存在,或者(c)將式Ⅹ化合物烷基化,
Ⅹ得到式Ⅰ化合物,其中2,3位有可選擇的鍵存在,并且R3是氫,或者(d)使式Ⅺ化合物進行脫芐基,
Ⅺ其中R10是氫,低級烷基或R11,而R11是芐基或能脫芐基的取代芐基,得到式Ⅰ化合物,其中R1是氫或低級烷基,R2是氫,或者(e)將R1和R2均為氫,或者R1為氫、R2為低級烷基的式Ⅰ化合物烷基化,得到相應(yīng)的式Ⅰ化合物,其中R1為氫或低級烷基,R2為低級烷基,或者(f)將式ⅤA化合物
VA與式R8CHO的醛或它的醛縮二(低級烷基)醇反應(yīng),得到式Ⅰ化合物,其中2,3位間可選擇的鍵不存在,或者(g)將式Ⅰ化合物(其中2,3位間可選擇的鍵不存在)氧化,得到相應(yīng)的式Ⅰ化合物,其中2,3位間有可選擇的鍵存在。
2.按照權(quán)利要求
1所述的方法,其特征在于式Ⅰ化合物具有式ⅡA,
ⅡA其中虛線代表可選擇的鍵;R是甲基;R3是氫或甲基;R1是氫或甲基;R2是甲基;R4是氫,低級烷氧基或鹵素;R5是氫,低級烷基,鹵素或氟化的低級烷基。
3.按照權(quán)利要求
2所述制備式ⅡA化合物的方法,其中2,3位間有可選擇的鍵存在,R3是氫,R,R1,R2,R4和R5的定義同權(quán)利要求
2,其特征在于將式ⅢA化合物
ⅢA與式R1R2NH的胺反應(yīng)。
4.按照權(quán)利要求
2所述制備式ⅡA化合物的方法,其中2,3位間有可選擇的鍵存在,R3是氫,R,R1,R2,R4和R5的定義同權(quán)利要求
2,其特征在于將式ⅤB化合物
ⅤB與原甲酸三(低紙烷基)酯反應(yīng)。
5.按照權(quán)利要求
2所述制備式ⅡA化合物的方法,其中2,3位間有可選擇的鍵存在,R3是氫,R,R1,R2,R4和R5的定義同權(quán)利要求
2,其特征在于將式ⅩA化合物
ⅩA烷基化。
6.按照權(quán)利要求
2所述制備式ⅡA化合物的方法,其中有可選擇的鍵存在,R是甲基,R3是氫,R1是氫或甲基,R2是氫,R4和R5的定義同權(quán)利要求
2,其特征在于使式ⅩⅠA化合物進行脫芐基反應(yīng),
ⅪA其中R10是氫,甲基或R11,而R11是芐基或能脫芐基的取代芐基。
7.按照權(quán)利要求
2所述制備式ⅡA化合物的方法,其中2,3位間可選擇的鍵不存在,R3是氫,R,R1,R2,R4和R5的定義同權(quán)利要求
2,其特征在于將式ⅤB化合物
ⅤB與甲醛反應(yīng)。
8.按照權(quán)利要求
2所述制備式ⅡA化合物的方法,其中有可選擇的鍵存在,R3是氫,R,R1,R2,R4和R5的定義同權(quán)利要求
2,其特征在于將相應(yīng)的式ⅡA沒有雙鍵的化合物進行氧化。
9.按照權(quán)利要求
2所述的方法,其特征在于式Ⅰ化合物是7-氯代-1,N-二甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺。
10.制備藥用配方的方法,該方法包括將藥用載體和治療有效量的式Ⅰ喹諾酮混合,
Ⅰ其中X是有選擇取代的苯環(huán)殘基;R是低級烷基;R3是氫或低級烷基;R1和R2(可相同或不同)是氫,低級烷基,或者它們與所連接的氮原子一起形成五元至七元飽和雜環(huán),該雜環(huán)可有選擇地含有選自氮,氧或硫的另外雜原子并且可由1個或多個低級烷基有選擇地取代;喹諾酮母核的2位和3位之間的虛線表示可選擇的鍵。
11.按照權(quán)利要求
10所述的方法,其中喹諾酮具有式Ⅱ,
Ⅱ其中R,R1,R2,R3和虛線的定義同權(quán)利要求
10,R4,R5和R6(可相同或不同)是氫,低級烷基,低級烷氧基,低級烷硫基,低級烷基亞硫?;?,鹵素,氟化的低級烷基,氟化的低級烷氧基,或選自低級烷基,低級烷氧基,鹵素和三氟甲基的1至3個基團有選擇取代的苯基。
12.按照權(quán)利要求
10或11所述的方法,其中R3是氫。
13.按照權(quán)利要求
11所述的方法,其中喹諾酮具有式ⅡA
ⅡA其中虛線表示可選擇的鍵;R是低級烷基;R3是氫或甲基;R1是氫或甲基;R2是甲基;R4是氫,低級烷氧基或鹵素,R5是氫,低級烷基,鹵素或氟化的低級烷基。
14.按照權(quán)利要求
13所述的方法,其中有可選擇的鍵存在,R是甲基,R3是氫。
15.按照權(quán)利要求
14所述的方法,其中R4是氫,甲氧基,氯或氟;R5是氫,甲基,氯,氟或三氟甲基。
16.按照權(quán)利要求
15所述的方法,其中喹諾酮是7-氯代-1,N-二甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-磺酰胺。
專利摘要
制備通式I新喹諾酮的方法,式中X,R,R
文檔編號C07C67/00GK86104611SQ86104611
公開日1988年1月27日 申請日期1986年7月7日
發(fā)明者羅伊·維克托·戴維斯, 詹姆斯·弗雷澤, 肯尼思·約翰·尼科爾 申請人:布茨公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan
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