專利名稱：：用褐藻膠制腸溶片劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用褐藻膠制腸溶片劑的方法。在制藥工業(yè)中，許多藥物如麥地霉素、紅霉素、阿斯匹林等在胃中的酸性介質(zhì)中容易失去藥效或?qū)ξ赣写碳ぷ饔枚鴮?dǎo)致惡心。因此，尋找在胃中不崩散而在腸道中迅速崩散的口服藥物的腸溶包衣材料料一直是人們探索的課題?，F(xiàn)有的腸溶包衣材料如苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)屬合成高分子，制備時(shí)需用有機(jī)溶劑溶解，其蒸汽有毒性，易燃易爆，且包衣后質(zhì)量不穩(wěn)定。本發(fā)明旨在提出一種理想的腸溶包衣材料用來(lái)制備腸溶片劑。本發(fā)明的內(nèi)容在于用鈣化的褐藻膠作腸溶包衣材料來(lái)制備腸溶片劑?？蓪?fù)蓋于素片上的褐藻膠直接鈣化使之成為褐藻酸鈣包衣。用褐藻膠的原料制備腸溶片劑可優(yōu)先采用這樣的工藝將粉狀褐藻膠與漿料結(jié)合后粘附于素片上，經(jīng)濕潤(rùn)后再鈣化為褐藻酸鈣包衣?？蛇x用糖漿作漿料。褐藻膠是海帶制碘工業(yè)的聯(lián)產(chǎn)品，它作為腸溶包衣材料的有效成份是褐藻酸鈉(Na.Alg)。用褐藻膠作腸溶包衣材料制腸溶片劑的原理基于下述三個(gè)化學(xué)反應(yīng)1.褐藻酸鈉轉(zhuǎn)化成褐藻酸鈣的反應(yīng)式中Ca.(Alg)2是褐藻酸鈣。2.藥品吞進(jìn)胃中的化學(xué)反應(yīng)即藥片包上褐藻酸鈣腸溶衣之后。在胃中不被胃液所溶解，與胃的酸性介質(zhì)作用逐漸轉(zhuǎn)化成褐藻酸，在胃中停留時(shí)間愈長(zhǎng)，轉(zhuǎn)化成褐藻酸的量愈多。式中H.Alg是褐藻酸。3.藥片進(jìn)入腸道后的化學(xué)反應(yīng)即當(dāng)藥片進(jìn)入腸道后腸內(nèi)堿性介質(zhì)將褐藻酸中和成水溶性褐藻酸鈉，腸溶衣在中和過(guò)程中逐漸溶解，隨即釋放出藥物，發(fā)揮藥效。有時(shí)藥片在胃中停留時(shí)間較短，或胃功能不正常的人，胃液PH值偏高，褐藻酸鈣尚不能轉(zhuǎn)化為褐藻酸時(shí)進(jìn)入小腸后仍然可以崩解。因人的腺液膽汁，腸液均有重碳酸鹽，可以使褐藻酸轉(zhuǎn)化為可溶性褐藻酸鹽而崩解。式中H.Alg為褐藻酸。采用本發(fā)明所提出的用褐藻膠作包衣材料制備腸溶片劑具有下述優(yōu)點(diǎn)1.褐藻膠屬天然高分子的碳水化合物，無(wú)毒性，可與明膠、瓊脂、卡拉膠、糖等溶于水中，在包衣工藝上可采用干粉法，制造過(guò)程易于濕潤(rùn)而轉(zhuǎn)化為褐藻酸鈣，故不必使用易燃，對(duì)人產(chǎn)生毒害的有機(jī)溶劑進(jìn)行稀釋，也免除了防毒、防暴、防火等一系列安全設(shè)施。2.從崩解效果看，褐藻膠是目前已知腸溶材料中較理想的一種。它的崩解性主要取決于人體胃、腸的PH變化。褐藻酸鈣腸溶衣在胃的酸性介質(zhì)中不崩解，PH增到5時(shí)，產(chǎn)生膨脹，PH在6以上即崩解。3.褐藻膠經(jīng)轉(zhuǎn)化為褐藻酸鈣形成的包衣層，具有良好的抗水性和質(zhì)量穩(wěn)定性，因而在自然條件下貯藏，不易產(chǎn)生破裂、變形或霉變。褐藻膠腸溶片的質(zhì)量檢測(cè)體外崩解試驗(yàn)褐藻膠紅霉素腸溶片按中國(guó)藥典1977年版及1985年版附錄中腸溶片劑崩解時(shí)限檢查法檢查，結(jié)果見(jiàn)表褐藻膠腸溶片體外崩解試驗(yàn)五批褐藻膠紅霉素腸衣片三級(jí)檢驗(yàn)結(jié)果檢驗(yàn)結(jié)果，崩解時(shí)限符合中國(guó)藥典85年版規(guī)定2.體內(nèi)崩解試驗(yàn)73片褐藻膠腸溶片在胃腸內(nèi)崩解情況試驗(yàn)結(jié)果，空腹組73片，2小時(shí)在胃內(nèi)崩解5片，在腸內(nèi)超過(guò)1小時(shí)末崩解的有2片，即不合格的共7片，不合格率為9.59%1小時(shí)內(nèi)在腸內(nèi)崩解崩解66片，合格率為90.41%。為了連貫觀察藥片在胃、腸中的崩解情況而進(jìn)行X線透視跟蹤拍片，其結(jié)果如表硫酸鋇腸溶片在人體胃腸中崩解跟蹤實(shí)況藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)(1)加速試驗(yàn)將正常包裝的褐藻膠紅霉素腸溶片分別置于45℃之下進(jìn)行60天加速試驗(yàn)，然后進(jìn)行藥價(jià)、重量差異限度、崩解時(shí)限、性狀測(cè)定，均與加速試驗(yàn)前無(wú)顯著差異。(2)自然貯存的穩(wěn)定性測(cè)定紅霉素藥片按普通瓶裝，蠟封口在室溫下保存2年后，測(cè)定其性狀、崩解時(shí)限、含量等項(xiàng)目，結(jié)果全部符合規(guī)定下表為藥品檢驗(yàn)所對(duì)五批產(chǎn)品測(cè)定的綜合結(jié)果。褐藻膠紅霉素腸溶片、貯存2年質(zhì)量檢驗(yàn)從上表看出，褐藻膠紅霉素腸溶片經(jīng)保存2年后，質(zhì)量仍末降低，說(shuō)明藥物穩(wěn)定性良好。以下用紅霉素腸溶片劑的制備為實(shí)施例詳述用褐藻膠作包衣制備腸溶片劑的方法。圖1是制備紅霉素腸溶片的工藝流程圖1.配方(1)紅霉素片配方每10萬(wàn)片計(jì)(10萬(wàn)單位/片)紅霉素100億單位淀粉5.25公斤淀粉(沖漿10%)1.00公斤硬脂酸鎂0.36公斤崩解劑(微硅)0.50公斤(2)腸溶衣配方每10萬(wàn)片計(jì)褐藻酸鈉3.0公斤氯化鈣0.3公斤蒸餾水11.4立升2.包衣工藝條件選擇試驗(yàn)(1)褐藻膠規(guī)格選擇水份(%)≤15灰份(%)16-24PH值6.5-7水不溶物(%)＜0.2重金屬(PPM)≤20砷(As)(PPM)≤2粘度(厘泊)＞400細(xì)度(目)100以上(2)包衣層厚度藥片外表腸溶衣層的厚度，對(duì)崩解速度不直接影響，將制成不同厚度的褐藻膠腸衣片，置人工胃液中處理2小時(shí)后，再于人工腸液中進(jìn)行崩解測(cè)定，結(jié)果如表不同厚度褐藻膠腸溶衣的崩解時(shí)間比較(單位毫米·分)</tables>上表說(shuō)明腸溶衣越厚崩解時(shí)間越長(zhǎng)。因此腸溶衣的厚度最好不宜超過(guò)0.20毫米，即控制崩解時(shí)間不超過(guò)30分鐘。(3)褐藻酸鈣轉(zhuǎn)化程度對(duì)崩解影響褐藻酸鈉包衣層轉(zhuǎn)化成褐藻酸鈣時(shí)，所用的鈣濃度將影響在腸液中的崩解速度。同樣厚度的腸衣片，分別采用不同濃度的氯化鈣處理時(shí)，其溶解時(shí)間見(jiàn)下表表不同濃度鈣處理褐藻膠衣膜的崩解效果比較(單位克/升·分)</tables>上表看出鈣濃度愈大，腸溶衣在人工腸液中崩解所需時(shí)間愈長(zhǎng)，按長(zhǎng)，按照崩解時(shí)間要求，鈣濃度最好小于10克/升。(4)褐藻膠的粘度對(duì)腸溶衣強(qiáng)度影響褐藻膠屬天然高分子產(chǎn)物。分子量為14，000～200，000，一般以粘度高低來(lái)選用，200厘泊以下者為低粘度，200～400厘泊為中粘度，1000厘泊以上為超高粘度，低粘度制成的衣膜容易破裂，故作為腸溶片衣宜選用400厘泊左右的中粘度褐藻膠。(5)褐藻膠的細(xì)度對(duì)衣膜質(zhì)量影響褐藻膠顆粒太粗會(huì)影響衣膜的牢度與外觀。故最好采用100目以上的細(xì)度為宜。由配方(1)可制得紅霉素片，將粉狀褐藻膠與糖漿結(jié)合后粘附于紅霉素素片上，經(jīng)濕潤(rùn)后再用氯化鈣將素片上的褐藻酸鈉轉(zhuǎn)化成褐藻酸鈣包衣，再經(jīng)上糖層及打光工序即可制得成品的紅霉素腸溶片劑。用麥地霉素素片取代烀顧廝仄純芍頻寐蟮孛顧爻θ芷權(quán)利要求1.一種制備腸溶片劑的方法，其特征是用鈣化的褐藻膠作腸溶包衣的材料。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征是將粉狀藻褐膠與漿料結(jié)合后粘附于素片上，經(jīng)濕潤(rùn)后再鈣化為褐藻酸鈣包衣。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于包衣的厚度不超過(guò)0.2毫米。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征是鈣化褐藻膠時(shí)鈣的濃度小于10克/升。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征是褐藻膠的粘度為200-400厘泊。6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征是褐藻膠的粒度為100目以上。7.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征是選用的漿料是糖漿。全文摘要本發(fā)明提出用褐藻膠作為腸溶包衣原料制備腸溶片劑的方法，根據(jù)褐藻酸鈣具有良好的抗酸性與堿溶性，可將粉狀褐藻膠與糖漿結(jié)合后均勻地粘附于素片上經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)臐駶?rùn)后再轉(zhuǎn)化為褐藻酸鈣而制得腸溶片劑。文檔編號(hào)A61K9/36GK1033441SQ8710114公開(kāi)日1989年6月21日申請(qǐng)日期1987年12月11日優(yōu)先權(quán)日1987年12月11日發(fā)明者黃族和申請(qǐng)人:福建省水產(chǎn)研究所