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取代的雄-1,4-二烯-3,17-二酮類化合物的制法的制作方法

文檔序號(hào):100425閱讀:339來源:國(guó)知局
專利名稱:取代的雄-1,4-二烯-3,17-二酮類化合物的制法的制作方法
本發(fā)明是關(guān)于新的6-亞烷基雄-1,4-二烯-3,17-二酮類化合物的制法,一些基礎(chǔ)性資料和臨床資料表明,雄激素的芳構(gòu)化代謝物,即雌激素是與病原細(xì)胞的變化有關(guān)的激素,伴隨這種變化的是某些與激素有關(guān)的癌如乳癌、子宮癌和卵巢癌的生長(zhǎng)。
雌激素還與良性前列腺肥大癥有關(guān)。
內(nèi)生雌激素最終是由作為中間體的雄烯二酮或睪酮形成的。該反應(yīng)的關(guān)鍵是甾環(huán)A的芳構(gòu)化,它是由芳構(gòu)化酶(aromatase)完成的。由于芳構(gòu)化是一種獨(dú)特反應(yīng),也是生物合成雌激素的一連串步驟中的最后一步,所以有人設(shè)想,利用能與芳構(gòu)化步驟發(fā)生相互作用的化合物對(duì)芳構(gòu)化酶進(jìn)行有效的抑制,也許可以控制循環(huán)雌激素的量、依賴雌激素的生殖過程以及與雌激素有關(guān)的腫瘤。
報(bào)道過的具有抑制芳構(gòu)化酶作用的一些已知甾類物質(zhì)的例子有△1-睪內(nèi)酯(△1-testololactone)(美國(guó)專利2,744,120)、4-羥基雄-4-烯-3,17-二酮及其酯(例如,見美國(guó)專利4,235,893)、10-1,2-丙二烯基)雌-4-烯-3,17-二酮(美國(guó)專利4,289,762)、10-(2-丙基)-雌-4-烯-3,17-二酮〔J.Am.Chem.Soc.,103,3221(1981)及美國(guó)專利4,322,416〕、19-硫代雄烯衍生物(歐洲專利申請(qǐng)100566)、雄-4,6-二烯-3,17-二酮、雄-1,4,6-三烯-3,17-二酮〔英國(guó)專利申請(qǐng)2,100,601A〕和雄-1,4-二烯-3,17-二酮〔Cancer Res.(Suppl.)42,3227(1982)〕。
本發(fā)明的新化合物除具有有效的體外抑制芳構(gòu)化酶的作用外,還有優(yōu)良的體內(nèi)效果,這是由于和已有技術(shù)的化合物相比,本發(fā)明化合物具有較高的代謝穩(wěn)定性的緣故。
本發(fā)明提供具有如下通式(Ⅰ)的化合物
式中R和R2各自獨(dú)立地代表氫或C1-C6烷基,R代表氫、鹵素或C1-C6烷基。
上面代表本發(fā)明化合物的通式包括了R2為C1-C6烷基的式(Ⅰ)化合物的所有可能異構(gòu)體,特別是Z和E異構(gòu)體,它可以單一或混合形式存在。在本說明書中的各結(jié)構(gòu)式中,虛線(
)表示這些取代基形成α構(gòu)型,即它們處于環(huán)平面之下,而粗實(shí)線(
)表示這些取代基形成β構(gòu)型,即它們處于環(huán)平面之上;波紋線(
)表示有關(guān)基團(tuán)既可以形成α構(gòu)型,也可以形成β構(gòu)型。
C1-C6烷基以C1-C4烷基較好,具體有甲基、乙基、丙基或叔丁基,最好是甲基或乙基。從這些例子來看,很清楚,烷基基團(tuán)既可以是支鏈的,也可以是直鏈的。
鹵原子的例子有氯原子、氟原子、溴原子,氯或氟原子較好,氟原子更好。
本發(fā)明較好的化合物是這樣一些式(Ⅰ)化合物,其中R為氫或C1-C6烷基;
R1為氫、氟、氯或C1-C4烷基;
R2為氫或C1-C4烷基。
本發(fā)明更好的化合物是這樣一些式(Ⅰ)化合物,其中
R為氫、甲基或乙基;
R1為氫、氟或氯;
R2為氫。
本發(fā)明一些具體化合物的例子有6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮;
1-甲基-6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮;
1-乙基-6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮;
4-甲基-6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮;
4-乙基-6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮;
4-氟-6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮;
4-氯-6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮;
6-亞乙基雄-1,4-二烯-3,17-二酮;
6-亞丙基雄-1,4-二烯-3,17-二酮;
4-氟-1-甲基-6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮;
4-氨-1-甲基-6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮;
1-甲基-6-亞乙基雄-1,4-二烯-3,17-二酮;
4-氟-6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮。
可制得本發(fā)明化合物的方法包括a)將式(Ⅱ)化合物脫氫,
(式中Ra為氫或C1-C6烷基,R和R2的定義同上)得到R1為氫或C1-C6烷基、R和R2定義同上的式(Ⅰ)化合物;或
b)使式(Ⅲ)化合物與氫-鹵化劑反應(yīng),得到R1為囟素、R和R2的定義同上的式(Ⅰ)化合物,式(Ⅲ)中R和R2的定義同上;
并且如果需要,把式(Ⅰ)化合物各異構(gòu)體的混合物分離成各單一異構(gòu)體。式(Ⅱ)化合物可以用適宜的脫氫調(diào)節(jié)劑〔例如二氯二氰基苯并苯醌(DDQ)、二氧化硒或氯醌〕處理進(jìn)行脫氫。這種脫氫反應(yīng)最好是在惰性溶劑(如二氧六環(huán)、苯、甲苯或二氯甲烷)中用DDQ處理來完成,反應(yīng)溫度范圍是40℃左右到120℃左右,反應(yīng)時(shí)間為約12小時(shí)到約72小時(shí)。
與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)的氫-鹵化劑的例子有氫鹵酸或三鹵硼烷。式(Ⅲ)化合物與氫鹵酸或三鹵硼烷間的反應(yīng)可按已知的方法進(jìn)行,例如可分別參考“Camerion等人,1956,I1 Farmaco 11卷,586頁”和“A.Bowers等人,1958,Tetrahedron 3卷,14頁”。
當(dāng)氫鹵酸為氫氯酸或氫溴酸時(shí),該反應(yīng)最好在乙酸或乙醇中進(jìn)行,反應(yīng)溫度范圍是從0℃左右到100℃左右。
使用三鹵硼烷,如三氟化硼時(shí),該反應(yīng)最好在惰性溶劑,如乙醚、苯或二氯甲烷中進(jìn)行,反應(yīng)溫度范圍是-30℃左右到50℃左右。
分離式(Ⅰ)化合物各異構(gòu)體的混合物可根據(jù)本身已知的常規(guī)方法進(jìn)行。
例如,可通過分級(jí)結(jié)晶或通過柱色譜分離來完成幾何異構(gòu)體的分離。
采用本身已知的方法,按以下反應(yīng)路線合成得出式(Ⅱ)化合物,其中Ra為氫,R為C1-C6烷基,R2的定義同上。
其中Rb為C1-C6烷基,Ra為氫,R2的定義同上。
例如,可以按照如H.J.Ringold等人在1962年的“Chemistry and Industry”第211頁所述,將式(Ⅳ)化合物脫氫而得到式(Ⅴ)化合物。最好在沸騰二氧六環(huán)中用DDQ處理進(jìn)行脫氫。
式(Ⅵ)化合物可通過將化合物(Ⅴ)烷基化-例如,按已知方法進(jìn)行烷基化-來制得。最好把溶于惰性溶劑中的式(Ⅴ)化合物加入到在相同或不同惰性溶劑內(nèi)的二烷基銅鋰溶液中進(jìn)行烷基化。適宜的惰性溶劑有,例如二氯甲烷、四氫呋喃、苯或乙醚,其中乙醚較好。此烷基化反應(yīng)在-75℃左右到20℃左右的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行較好,最好是在從-50℃左右到0℃左右的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。對(duì)各調(diào)節(jié)劑間的比例要求并不嚴(yán)格,但至少應(yīng)有2摩爾的二烷基銅鋰存在。值得注意的是,加成是有選擇地在β面發(fā)生;所以在1位有一個(gè)適合于消除的直立鍵氫原子?;衔?Ⅶ)可以從化合物(Ⅵ)出發(fā),按照已知方法〔例如M.Mori,1962,Chem.Pharm.Bull.(Tokio),10,386〕來制得。從而可用在乙酸或其它適宜溶劑中的1-1.2當(dāng)量的溴處理而將式(Ⅵ)化合物溴化,溴化溫度范圍是0℃左右到50℃左右,最好在室溫下反應(yīng),這樣可制得4-溴代衍生物。然后不經(jīng)純制,在二甲基甲酰胺溶液中及氯化鋰存在下,在140~150℃左右使該衍生物脫去溴化氫,式(Ⅱ)化合物可從式(Ⅶ)化合物出發(fā),按已知方法制得〔例如K.Annen的方法,見“Synthesis,34”(1982)〕。最好是在回流的氯仿中,在有催化量的磷酰氯和酯酸鈉存在下使式(Ⅶ)化合物與未取代的,或由C1-C6烷基適當(dāng)取代的甲醛縮二乙醇反應(yīng)。該反應(yīng)也可以在其它惰性溶劑(例如1,2-二氯乙烷、乙醚或二氧六環(huán))中,在有其它適宜的縮合劑(例如五氧化磷或?qū)妆交撬?存在下進(jìn)行。
可使用上述以式(Ⅶ)化合物為原料制備(Ⅱ)化合物的同樣方法,以商品雄-4-烯-3,17-二酮為原料來制備Ra為氫、Rb為氫、R2的定義同上的式(Ⅱ)化合物。
Ra為C1-C6烷基、R和R2定義同上的式(Ⅱ)化合物可按已知方法,例如按以下反應(yīng)方式來制得
采用Atwater的方法〔見N.W.Atwater,JACS 79,5315(1957)〕,即在式(Ⅷ)化合物,即雄-4-烯-3,17-二酮及其1-烷基衍生物的含有略微過量叔丁醇鉀的叔丁醇回流溶液中緩慢加入烷基氯,可將該酮烷基化而制得式(Ⅸ)化合物,即分別制得4-烷基雄-4-烯-3,17-二酮及其1-烷基衍生物。
另一種方法是,在堿性條件下,用甲醛和硫醇將雄-4-烯-3,17-二酮及其1-烷基衍生物有選擇性地在4位上硫甲基化。芐硫醇為較好的硫醇。
將4-硫醚中間體脫硫,分別得到4-甲基雄-4-烯-3,17-二酮及其1-烷基類似物。
按照前面講過的方法(見K.Annen等人,Sythesis 1982,34),可以在式(Ⅸ)化合物的6位引入亞烷基基團(tuán)。
式(Ⅲ)化合物可按已知方法,例如按下面的反應(yīng)方案來制備
可以在溫度為0~25℃時(shí),用在堿金屬氫氧化物的醇溶液中(最好是KOH或Na OH的甲醇溶液)用適當(dāng)?shù)难趸瘎?,最好是濃的,例?6%的H2O2處理2小時(shí)到若干天,將式(Ⅱ)化合物環(huán)氧化而制得式(Ⅹ)化合物,可以用合適的脫氫劑,例如用如上所述的回流溶劑中的二氯二氰基苯并苯醌進(jìn)行處理,將式(Ⅹ)化合物脫氫,得到式(Ⅲ)化合物。
式(Ⅳ)化合物和式(Ⅷ)中R為氫的化合物是已知化合物。
式(Ⅷ)中R是C1-C6烷基的化合物是式(Ⅶ)化合物,它們可通過前面所述的方法制得。
本發(fā)明化合物是內(nèi)生雄激素生物轉(zhuǎn)變的抑制劑,也就是說,它們是甾族芳構(gòu)化酶(aromatase)抑制劑。
因此,在治療早期的、與激素有關(guān)的乳癌、胰腺癌、子宮癌和卵巢癌時(shí),可選擇使用本發(fā)明化合物,而不行內(nèi)分泌切除術(shù),如卵巢切除術(shù)、垂體切除術(shù)或腎上腺切除術(shù)。
式(Ⅰ)的芳構(gòu)化酶在控制生殖方面也得到應(yīng)用體內(nèi)雌激素水平的下降確實(shí)能引起生殖腺的抑制作用,并導(dǎo)致子宮發(fā)育不全;芳構(gòu)化酶同時(shí)也可能是受精卵植入抑制劑(implant at ion inhibitors)。
本發(fā)明化合物的其它用途是治療與雌激素過量產(chǎn)生有關(guān)以及與雌激素/雄激素比向高值偏移有關(guān)的前列腺肥大或前列腺增生癥,本發(fā)明化合物的芳構(gòu)化酶抑制作用的測(cè)定方法有,例如在體外(人胎盤芳構(gòu)化酶)和在大鼠體內(nèi)(卵巢芳構(gòu)化酶)進(jìn)行測(cè)定。
作為一個(gè)例子,將6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮(內(nèi)部編號(hào)FCE 24304)的活性與6-亞甲基雄-4-烯-3,17-二酮以及人所熟知的下述芳構(gòu)化酶抑制的活性進(jìn)行了對(duì)照4-羥基雄-4-烯-3,17-二酮(4OH-A)、△1-睪內(nèi)酯和雄-1,4-二烯-3,17-二酮〔A.M.H.Brodie,Cancer Research(Suppl.)42,3312s,(1982);D.F.Covey and W.F.Hood,Cancer Research(Suppl.)42,3327s,(1982)〕以及在英國(guó)專利929,985中作為制備有治療價(jià)值的6α-甲基甾族激素的適宜中間體而公開的6-亞甲基-4-烯-3,17-二酮,然而此英國(guó)專利中并未指出后者有什么治療作用。
a)體外芳構(gòu)化酶的抑制作用按照標(biāo)準(zhǔn)方法,從人的胎盤組織的微粒體部分(microsomal fraction)分離出該酶系統(tǒng)。采用測(cè)定芳構(gòu)化速率的Thompson和Siiteri分析法〔見E.A.Thompson and P.K.Siiteri,J.Biol.Chem.249,5364,(1974)〕,該方法是通過從4-〔1β,2β-3H〕雄烯-3,17-二酮中釋放出3H2O來測(cè)定芳構(gòu)化速率的。所有培養(yǎng)過程都是在空氣中和37℃的振蕩水浴中,在pH7.5的10mM磷酸鉀緩沖溶液中進(jìn)行的,該緩沖液中含有100mM KCl、1mM EDA和1mM二硫蘇糖醇。
實(shí)驗(yàn)是在1毫升的培養(yǎng)體積中進(jìn)行的,其中含有50n M4-〔3H〕雄烯二酮、不同濃度的抑制劑、100μM NADPH和0.05毫克微粒體蛋白。培養(yǎng)15分鐘后,加入氯仿(5毫升)使反應(yīng)停止。在1500×g離心分離5分鐘后,從水相中取出各個(gè)等份(0.5毫升),用于所形成的3H2O的測(cè)定。
減少對(duì)照芳構(gòu)化酶50%所需要的每種化合物的濃度(IC50)是根據(jù)抑制百分比對(duì)抑制濃度對(duì)數(shù)的曲線圖定出的。各個(gè)化合物相對(duì)于4 OH-A的效力依照如下關(guān)系式計(jì)算相對(duì)效力= (40H-A的IC50)/(試驗(yàn)化合物IC50)b)大鼠體內(nèi)的芳構(gòu)化酶抑制作用根據(jù)Brodie的方法〔見A.M.H.Brodie et al.,Stewide 38,693,(1981)〕,隔4天,用100國(guó)際單位孕母馬血清促性腺激素(PMSG)皮下處理成年雌性大鼠兩次,以增加卵巢芳構(gòu)化酶活性。第二次PMSG處理后過3天,給6只一組的各組大鼠口服賦形劑(0.5%的甲基纖維素)或劑量為30毫克/公斤的這種抑制劑,過24小時(shí)后殺死這些大鼠,從卵巢中分離出微粒體,其芳構(gòu)化酶活性用和(a)中所述類似的方法測(cè)定。
在1毫升培養(yǎng)體積中進(jìn)行培養(yǎng),其中含有0.1毫克微粒體蛋白、100n M4-〔3H〕雄烯二酮和100μM NADPH。計(jì)算出控制芳構(gòu)化酶活性的抑制百分比。
表 人胎盤芳構(gòu)化酶的體外抑制作用以及大鼠卵巢芳構(gòu)化酶的體內(nèi)抑制作用體外 體內(nèi)化合物IC50(相對(duì)效力)口服劑量為30毫克/公斤時(shí)nM 的芳構(gòu)化酶抑制百分比4-烴基雄-4-烯-3,17- 44 (1.00) 無效二酮 (定義)△1-睪內(nèi)酯(睪內(nèi)酯) 8240 (0.005) 無效6-亞甲基雄-4-烯 74 (0.59) 無效-3,17-二酮雄-1,4-二烯-3,17- 112 (0.39) 37二酮6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮 39 (1.13) 81(FCE 24304)由表中所列結(jié)果明顯可見,無論“在體外”還是“在體內(nèi)”,新化合物6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮(FCE 24304)都是非常有效的芳構(gòu)化酶抑制劑。
在體外,新化合物FCE24304的效力比有關(guān)的雄-1,4-二烯-3,17-二酮的效力大三倍左右,此△1-睪內(nèi)酯的效力大二百倍左右,盡管此新化合物的體外效力只稍比4-OH-A高一些,可是,當(dāng)通過口服及途徑進(jìn)入體內(nèi)時(shí),由于其耐epatic代謝的獨(dú)特性質(zhì),它非常有效,而4-OH-A卻無效。
事實(shí)上,在治療上使用4-OH-A作為婦女用抗腫瘤劑的主要缺點(diǎn)是需要進(jìn)行腸胃道外的給藥法,因?yàn)榭诜笤摶衔锛磭?yán)重聚結(jié)(R.C.Coonbes et al.,Lencet 11,1237,(1984)〕。
由于本發(fā)明化合物有高治療性能,它們可以在醫(yī)藥上安全地使用。例如,發(fā)現(xiàn)通過用逐漸增加的劑量進(jìn)行單次給藥,并在第七天進(jìn)行測(cè)定所得到的本發(fā)明化合物對(duì)小鼠的近似急性毒性(LD50)可以忽略。本發(fā)明化合物可以各種劑型給藥,例如,以片劑、膠囊、包糖衣或包膜片劑、液體溶液或混懸液等形式口服;以栓劑形式直腸給藥;非腸胃道給藥,如肌內(nèi)給藥,或進(jìn)行靜脈注射或輸液。
用藥劑量決定于患者的年齡、體重、狀況以及給藥方式;例如,成年人口服適宜的劑量范圍,以有代表性的本發(fā)明化合物FCE 24304為例,為每劑約10到150~200毫克左右,每日服1到5次。
本發(fā)明包括各種藥物組合物,它們含有本發(fā)明的化合物以及醫(yī)藥上適宜的賦形劑(賦形劑可以是載體或稀釋劑)。
這些含有本發(fā)明化合物的藥物組合物是按下述常規(guī)方法制作的,它們可以醫(yī)藥上適宜的形式服用。
例如,固體口服劑型除含該活性化合物外,還含有稀釋劑(例如乳糖、葡糖、蔗糖、纖維素、玉米淀粉或馬玲薯淀粉)、潤(rùn)滑劑〔例如硅膠、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和(或)聚乙二醇〕、粘合劑(例如淀粉、阿拉伯膠,明膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮)、崩解劑(例如淀粉、藻酸、藻酸鹽或葡糖酸淀粉鈉)、泡騰混合物、著色劑、甜味劑、濕潤(rùn)劑(如卵磷酯、多乙氧基醚、十二烷基磺酸鹽)以及,廣義地說,用在藥物配方中的無毒和藥理學(xué)上惰性的各種物質(zhì)。這些藥物制劑可按已知方法制造,例如,通過混合、造粒、壓片、包糖衣或包膜等工藝來制造。
口服用的液體混懸液的例子有糖漿、乳化液和懸浮液。
糖漿中作為載體可以含有,例如蔗糖或含有甘油和(或)甘露糖醇的蔗糖和(或)山梨糖醇。
上述混懸液和乳化液中作為載體可以含有,例如天然樹膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素或聚乙烯醇。
肌內(nèi)注射用的懸浮液或溶液中除活性化合物外,還可以含有醫(yī)藥上適宜的載體,例如滅菌水、橄欖油、油酸乙酯、二醇類(例如丙二醇)以及-如果需要的話-適量的利度卡因鹽酸鹽。用于靜脈注射或輸液的溶液中作為載體可以含有,例如滅菌水,或者最好是滅菌的含水等滲鹽溶液的形式。
上述栓劑中除活性化合物處,還含有醫(yī)藥上適宜的載體,例如可可油、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐羧酸酯表面活性劑或卵磷脂。
以下實(shí)施例說明但不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1在20毫升無水二氧六環(huán)中回流0.50克6-亞甲基雄-4-烯-3,17-二酮和0.57克二氯二氰基苯并苯醌約15小時(shí)。為除去DDQ,通過氧化鋁(alumina)過濾該懸浮液。蒸除溶劑后,把殘余溶解在乙酸乙酯中,有機(jī)層用水洗,用硫酸鈉干燥,真空下除去溶劑。采用乙烷/乙酸乙酯40%對(duì)粗產(chǎn)品進(jìn)行硅膠色譜分離,得到0.25克純的6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮,熔點(diǎn)188~191℃,λmax 247m μ(ε13.750)。元素分析,實(shí)測(cè)C81.01,H8.05;按C20H24O2計(jì)算C81.04,H8.16。
根據(jù)上述方法,可制得下列化合物
1-甲基-6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮(實(shí)測(cè)C81.18,H8.37;按C21H26O2計(jì)算C81.25,H8.44)、1-乙基-6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮(實(shí)測(cè)C81.32,H8.62;按C22H28O2計(jì)算C81.44,H8.70)、4-甲基-6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮(實(shí)測(cè)C81.15,H8.32;按C21H26O2計(jì)算C81.25,H8.44)、4-乙基-6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮、6-亞乙基雄-1,4-二烯-3,17-二酮、6-亞丙基雄-1,4-二烯-3,17-二酮以及1-甲基-6-亞乙基雄-1,4-二烯-3,17-二酮。
實(shí)施例2在氨氣中,加熱回流6-亞甲基雄-4-烯-3,17-二酮(0.50克)、二氧化硒(0.50克)和叔丁醇(200毫升)三者的化合物約30小時(shí)。溶液冷卻后過濾,然后減壓蒸發(fā)至干。殘余物溶于乙酸乙酯(100毫升)中,用炭處理并依次用水、硫化銨溶液、17%的冷氫氧化銨、冷稀鹽酸、水進(jìn)行洗滌,用硫酸鈉干燥,最后蒸發(fā)至干。對(duì)于粗產(chǎn)品按實(shí)施例1所述進(jìn)行色譜分離,得0.20克純6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮,熔點(diǎn)188~191℃。
按類似方法操作,可制得下列化合物1-甲基-6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮(實(shí)測(cè)C81.18,H8.37,按C21H26O2計(jì)算C81.25,H8.44)、1-乙基-6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮(實(shí)測(cè)C81.32,H8.62;按C22H28O2計(jì)算C81.44,H8.70)、4-甲基-6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮(實(shí)測(cè)C81.15,H8.32;按C21H26O2計(jì)算C81.25,H8.44)、4-乙基-6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮、6-亞乙基雄-1,4-二烯-3,17-二酮、
6-亞丙基雄-1,4-二烯-3,17-二酮和1-甲基-6-亞乙基雄-1,4-二烯-3,17-二酮。
實(shí)施例3在室溫下,用氯化氫氣體處理4,5-環(huán)氧-6-亞甲基雄-1-烯-3,17-二酮(1.0克)在冰乙酸中的溶液30分鐘。濾出沉淀物,用乙醚洗,干燥,用乙烷/乙酸乙酯進(jìn)行硅膠色譜分離,得0.8克純的4-氯-6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮。
實(shí)測(cè)C72.40,H6.91,Cl 10.53;按C20H23Cl O2計(jì)算C72.61,H7.01,Cl 10.72。
核磁共振譜δp.p.m0.84(3H,s);1.24(3H,s);5.13(1H,s);5.43(1H,s);6.37(1H,d);7.08(1H,d)質(zhì)譜(m/z)330。
按照上述方法,以合適的4,5-環(huán)氧衍生物為原料,采用合適的氫囟酸氣體,可以制得下列化合物4-溴-6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮(實(shí)測(cè)C63.90,H6.03,Br 21.15,按C20H23Br O2計(jì)算C64.00,H6.18,Br21.29)、4-氟-6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮(實(shí)測(cè)C76.35,H7.34,F(xiàn)6.01;按C20H23FO2計(jì)算C76.41,H7.37,F(xiàn)6.04)、4-氯-1-甲基-6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮、4-溴-1-甲基-6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮、4-氟-1-甲基-6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮、(實(shí)測(cè)C76.75,H7.62,F(xiàn)5.71;按C21H25FO2計(jì)算C76.80,H7.67,F(xiàn)5.79)、4-氯-6-亞乙基雄-1,4-二烯-3,17-二酮、
4-溴-6-亞乙基雄-1,4-二烯-3,17-二酮和4-氟-6-亞乙基雄-1,4-二烯-3,17-二酮。
實(shí)施例4在室溫下,用醚合三氟化硼處理4,5-環(huán)氧-6-亞甲基雄-1-烯-3,17-二酮(1.0克)的乙醚(100毫升)溶液3小時(shí)。然后,該溶液用5%的碳酸鈉溶液及水洗,干燥(Na2SO4),真空蒸發(fā)。把殘余物溶于吡啶(20毫升)中,在0℃加入0.4毫升亞硫酰氯。5分鐘后加入水,用醚分離產(chǎn)物。醚提取液用2N鹽酸和水洗,用硫酸鈉干燥,蒸發(fā)。用己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜分離,得0.6克純的4-氟-6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮。
實(shí)測(cè)C76.30,H7.35,F(xiàn)5.91;按C20H23FO2計(jì)算C76.40,H76.40,H7.37,F(xiàn)6.04。
用上述方法可制得以下化合物4-氟-1-甲基-6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮和4-氟-6-亞乙基雄-1,4-二烯-3,17-二酮。
實(shí)施例5把6-亞甲基雄-4-烯-3,17-二酮溶于200毫升甲醇中并冷卻到0℃。在溶液內(nèi)加入冰冷卻的36%的雙氧水(17毫升)和2%的氫氧化鈉(9毫升)。攪拌混合物1小時(shí),在5℃靜置20小時(shí),然后在激烈攪拌下將其例入1400毫升冰水中,過濾出產(chǎn)品,水洗,干燥,得4.2克(80%)的4,5-環(huán)氧-6-亞甲基雄-3,17-二酮(α/β-環(huán)氧化物混合物);核磁共振譜δppm0.90(3H,s);0.97(3H,s);3.52(1H,s);4.92(1H,寬峰);5.06(1H,寬峰)。
加熱回流4,5-環(huán)氧-6-亞甲基雄-3,17-二酮(3克)和二氯二氰基苯并苯醌(1.7克)二者的無水二氧六環(huán)(60毫升)溶液約15小時(shí)。通過氧化鋁過濾冷卻的溶液,真空蒸去溶劑。把殘余物溶于乙酸乙酯中,水洗有機(jī)層,干燥,真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯(10~40%)對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜分離,得1.5克純的4,5-環(huán)氧-6-亞甲基雄-1-烯-3,17-二酮;核磁共振譜δppm0.93(3H,s);1.31(3H,s);3.71(1H,d);5.03(2H,m);5.86(1H,d);6.78(1H,d)。
按照上述方法,采用合適的6-亞烷基雄-4-烯-3,17-二酮,可制得以下化合物1-甲基-4,5-環(huán)氧-6-亞甲基雄-1-烯-3,17-二酮、1-乙基-4,5-環(huán)氧-6-亞甲基雄-1-烯-3,17-二酮、4,5-環(huán)氧-6-亞乙基雄-1-烯-3,17-二酮、1-甲基-4,5-環(huán)氧-6-亞乙基雄-1-烯-3,17-二酮和1-乙基-4,5-環(huán)氧-6-亞甲基雄-1-烯-3,17-二酮。
實(shí)施例6在氮?dú)庵兄苽涠谆~鋰溶液,方法是在0℃,向碘化亞銅在無水乙醚中的淤漿液內(nèi)加入1.6M的甲基鋰 乙醚溶液(ethereal methyl lithium)。在0℃攪拌所得溶液20分鐘,然后用20分鐘加入5α-雄-1-烯-3,17-二酮的無水四氫呋喃溶液,再另外攪拌30分鐘。把混合物例入飽和氯化銨水溶液中,然后加入苯,所得混合物通過硅藻土迅速過濾。有機(jī)層用氯化銨水溶液、水洗,用硫酸鎂干燥,蒸發(fā)至干。用己烷/乙酸乙酯(10~20%)對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離,得1β-甲基-5α-雄-3,17-二酮;
紅外光譜(KBr)1710cm-1(3-氧代),1740cm-1(17-氧代)。
在20~25℃,并在激烈攪拌下,把含有一滴47%HBr的溴(1.60克,10毫摩爾)的冰乙酸(30毫升)溶液滴加到1β-甲基-5α-雄-3,17-二酮(3.025克,10毫摩爾)的冰乙酸(10毫升)溶液中。20分鐘后,溴被消耗完。
把該溶液倒入水中,收集形成的沉淀,用水充分清洗,真空干燥,得3.82克(100%)4-溴-1β-甲基-5α-雄-3,17-二酮粗品;
紅外光譜(KBr)1740cm-1(3-氧代,17-氧代)。
在140~150℃將按上述制得的溴代化合物粗品在二甲基甲酰胺中的溶液與氯化鋰(7克)一起攪拌。冷卻后,把溶液倒入水中,用乙醚提取產(chǎn)生的油狀產(chǎn)物。有機(jī)層用10%的鹽酸和水洗,干燥,然后真空蒸發(fā)。用己烷/乙酸乙酯(10~30%)對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離,得到2.4克(80%)1β-甲基-雄-4-烯-3,17-二酮;
紅外光譜(KBr)1620cm-1(△4),1660cm-1(3-氧代),1735cm-1(17-氧代)。
在回流下,攪拌乙酸鈉(1克)、絕對(duì)氯仿(30毫升)、甲醛縮二乙醇(30毫升,0.24摩爾)、磷酰氯(3.8毫升,0.04摩爾)和1β-甲基雄-4-烯-3,17-二酮(0.811克,2.7毫摩爾)的混合物約7小時(shí)(即直到原料消失為止)。使懸浮液自然冷卻,在激烈攪拌下滴加飽和碳酸鈉溶液,直到水層的pH呈堿性為止(~1小時(shí))。分出有機(jī)層,用水中和,用硫酸鈉干燥。減壓濃縮后,使用己烷/乙酸乙酯作洗脫劑對(duì)油狀殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離。從而得到純的1β-甲基-6-亞甲基雄-4-烯-3,17-二酮,產(chǎn)率為60%(0.195克);
紅外光譜(KBr)3100(6=CH),1735(17-氧代),1680(3-氧代),1630,1660cm-1(△4和6=CH)。
按類似方法操作,可制得下各化合物1β-乙基-6-亞甲基雄-4-烯-3,17-二酮、1β-甲基-6-亞甲基雄-4-烯-3,17-二酮和1β-乙基-6-亞乙基雄-4-烯-3,17-二酮。
實(shí)施例7把雄-4-烯-3,17-二酮的叔丁醇溶液加熱到沸騰后加到沸騰的叔丁醇鉀的叔丁醇溶液中。
緩慢加入甲基氯的叔丁醇溶液。將溶液冷卻,用濃鹽酸酸化,然后用水稀釋。其空下除去過量的叔丁醇,水相用乙酸乙酯提取,用水洗合并了的提取液,用硫酸鎂干燥,真空蒸發(fā)。對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離,用己烷/乙酸乙酯洗脫。蒸發(fā)洗脫液,殘余物用醚結(jié)晶,得到4-甲基雄-4-3,17-二酮,紅外光譜(KBr)1735(17-氧代),1660(3-氧代),1620cm-1(△4)。
另一方法是,加熱回流雄-4-烯-3,17-二酮、苯硫酚、40%的含水甲醛、三乙胺和乙醇的混合物約48小時(shí)。把冷卻了的溶液倒入氫氧化鈉水溶液中,通過醚提取分離產(chǎn)物。醚提取液用水洗,用硫酸鎂干燥。所得殘余物用己烷研磨,以除去任何由苯硫酚與甲醛縮合所生成的副產(chǎn)物。把這樣制得的4-苯硫甲基雄-4-烯溶于丙酮后,加到阮內(nèi)鎳在回流丙酮中的懸浮液內(nèi)進(jìn)行脫硫。在攪拌下將混合物回流約5小時(shí)。將熱溶液過濾,催化劑用沸騰乙醇和水洗。真空濃縮合并的濾液,產(chǎn)物以固狀物形式分離出來。用丙酮/己烷重結(jié)晶,得到4-甲基雄-4-烯-3,17-二酮。
將乙酸鈉(1克)、絕對(duì)氯仿(30毫升)、甲醛縮二乙醇(30毫升,0.24摩爾)、磷酰氯(3.8毫升,0.04摩爾)和4-甲基雄-4-烯-3,17-二酮(0.81克,2.7毫摩爾)的混合物回流7小時(shí)左右,即直到原料消失為止。讓懸浮液自然冷卻,在激烈攪拌下滴加飽和碳酸鈉溶液,直到pH成為堿性為止(~1小時(shí))。分出有機(jī)層,用水中和,再用硫酸鈉干燥。減壓濃縮后,對(duì)油狀殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離提純,使用己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑。
這樣便制得4-甲基-6-亞甲基雄-4-烯-3,17-二酮,產(chǎn)率60%;
紅外光譜(KBr)3080(6=CH2),1735(17-氧代),1665(3-氧代),1635,1595cm-1(△4和6=CH2)。
進(jìn)行類似的操作,可以制得如下各化合物1β,4-二甲基-6-亞甲基雄-4-烯-3,17-二酮、
1β-乙基-4-甲基-6-亞甲基雄-4-二烯-3,17-二酮、1β,4-二乙基-6-亞甲基雄-4-二烯-3,17-二酮、4-甲基-6-亞乙基雄-4-烯-3,17-二酮和1β,4-二甲基-6-亞甲基雄-4-烯-3,17-二酮。
實(shí)施例8按下述制造每片重0.150克、含有25毫克活性物質(zhì)的片劑。
成分(對(duì)10000片而言)6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮 250克乳糖 800克玉米淀粉 415克滑石粉 30克硬脂酸鎂 5克將6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮、乳糖以及半量的玉米淀粉一起混合;在加壓下將混合物過篩,篩目目徑為0.5毫米。把玉米淀粉(10克)懸浮于溫水(90毫升)中,所得漿料用于粉末造粒。
將所得顆粒干燥,在篩子(篩目目徑1.4毫米)上粉碎,然后加入剩余量的淀粉、滑石和硬脂酸鎂,仔細(xì)混合并加工成片劑。
實(shí)施例9制備每粒配料為0.200克、含有20毫升活性物質(zhì)的膠囊。
500粒膠囊的成分6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮 10克乳糖 80克玉米淀粉 5克硬脂酸鎂 5克將如上組成的混合物裝入雙片(two-piece)硬凝膠膠囊,各個(gè)膠囊的配料為0.200克。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)化合物的方法,
式(I)中R和R2各自獨(dú)立地代表氫或C1-C6烷基,R1是氫、鹵素或C1-C6烷基該方法包括a)將式(Ⅱ)化合物脫氫
式(Ⅱ)中Ra是氫或C1-C6烷基,R和R2的定義同上從而得到R1是氫或C1-C6烷基、R和R2的定義同上的式(I)化合物,或b)使式(Ⅲ)化合物
式(Ⅲ)中R和R2的定義同上與氫一鹵化劑反應(yīng),從而得到R1是鹵素、R和R2的定義同上的式(I)化合物,并且如果需要,把式(I)化合物異構(gòu)體的混合物分離為各單一異構(gòu)體。
2.一種根據(jù)權(quán)利要求
1的制備式(Ⅰ)化合物的方法,其中R是氫或C1-C4烷基,R1是氫、氟、氯或C1-C4烷基,R2是氫或C1-C4烷基。
3.一種根據(jù)權(quán)利要求
1的制備式(Ⅰ)化合物的方法,其中R是氫、甲基或乙基,R1是氫、氟或氯,R2是氫。
4.一種根據(jù)權(quán)利要求
1的方法,該方法用于制備6-亞甲基雄-1,4-二烯-3,17-二酮。
專利摘要
式(I)化合物可用于醫(yī)療用途,特別是用于與激素有關(guān)的癌的治療中。該化合物可由下述方法制得,該方法包括a)將式(II)化合物脫氫,制得R
文檔編號(hào)C07J1/00GK86104664SQ86104664
公開日1987年2月18日 申請(qǐng)日期1986年7月8日
發(fā)明者弗朗科·布塞蒂, 納塔爾·巴布吉安, 保洛·洛姆巴迪, 恩里科·迪·薩利 申請(qǐng)人:法米塔利亞·卡洛·埃巴公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan
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