專利名稱：獸醫(yī)用的增效組合物和(或)飼料預(yù)混物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及獸醫(yī)用的增效組合物和(或)飼料預(yù)混物，用它們預(yù)防或治療細(xì)菌性傳染病、真菌性傳染病、原生動(dòng)物傳染病(下文中寫為細(xì)菌性傳染病)，特別是家禽所發(fā)生的這類傳染病是有效的。
此外，本發(fā)明還提出了制備這些組合物和預(yù)混物的方法。
家禽飼養(yǎng)場(chǎng)的動(dòng)物可因多種細(xì)菌性傳染病而死亡，如雞瘟、肺霉菌病、球蟲病等。小雞的死亡給家禽飼養(yǎng)場(chǎng)的經(jīng)濟(jì)帶來(lái)嚴(yán)重影響;小雞除了因上述疾病外，主要還可因大腸桿菌、沙門氏傷害桿菌及最終因金黃色葡萄球菌傳染病而死。
為防治上述傳染病已用了多種藥物。
根據(jù)第181，027的號(hào)匈牙利專利說(shuō)明書，將2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基芐基)嘧啶(trimetoprim)與N-(2-喹喔啉基)-磺胺(sulfachinoxaline)聯(lián)用對(duì)防治細(xì)菌性傳染病和原生動(dòng)物家禽疾病是有效的。這種已知組合物的缺陷是N-(2-喹喔啉基)-磺胺的毒性可使動(dòng)物的造血器官和脈管壁受到較重?fù)p傷。此外，雖然這種組合物對(duì)球蟲病比較有效，但對(duì)十分常見的菌株用量太大。
在傳染病流行時(shí)，用抗菌素治療動(dòng)物可減少死亡。應(yīng)用抗菌素的缺點(diǎn)是在較短的時(shí)間內(nèi)就會(huì)出現(xiàn)抗藥性。此外，人在食用以抗菌素治療過的家禽的肉后也能表現(xiàn)出抗藥性。
因此，現(xiàn)在需要能有效地抑制家禽飼養(yǎng)場(chǎng)發(fā)生的疑難傳染病的獸醫(yī)用組合物。在這一方面，治療因雞瘟桿菌所引起的雞瘟具有高的經(jīng)濟(jì)效益。
我們已研究過以獸醫(yī)治療中應(yīng)用的抗菌組合物治療上述傳染病的可能性。2，6-二甲氧基-4-磺胺(sulfanilamido)嘧啶(sulfadimethoxine)是毒性最小的磺胺藥物之一，與磺胺喹噁啉相比，它不損害造血器官和脈管壁。根據(jù)第875，562號(hào)英國(guó)專利說(shuō)明書，磺胺的抗菌效力可用2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基芐基)嘧啶增強(qiáng)。按照我們的研究，如表1所示，1∶1的2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基芐基)嘧啶與2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶混合和單個(gè)組分相比在體外對(duì)抑制細(xì)菌的增長(zhǎng)并不優(yōu)越。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基芐基)嘧啶(trimetoprim)和(或)2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基芐基)嘧啶(diaveridine)與2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶(sulfadimethoxine)和8-羥基喹啉配合使用對(duì)最常見的家禽傳染病細(xì)菌菌株有很強(qiáng)的抗菌效力。
雖然上述化合物的每一種在體外都具有抗菌效力，但無(wú)論2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基芐基)嘧啶還是2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基芐基)嘧啶抑或2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶，為得到抑菌效力都需要很大的劑量。在體外較低劑量的8-羥基喹啉就有效力，然而在體內(nèi)，它血漿中并不能達(dá)到所要求的治療的血液水平。令行家們感到意外的是，0.1微克/毫升的2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基芐基)嘧啶或2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基芐基)嘧啶分別與0.1微克/毫升的2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶和0.1微克/毫升的8-羥基喹啉硫酸鹽一起使用在體外對(duì)例如雞瘟桿菌菌株就可起到殺菌作用。
這一觀察結(jié)論得到后面討論的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的支持。
對(duì)于由小雞身上分離出的下述細(xì)菌菌株，上述化合物和它們的二種或三種組分配合使用的最小抑制濃度(MIC)值用酚紅-葡萄糖肉湯培養(yǎng)基(Difco公司產(chǎn)品)測(cè)定，所用的方法是肉湯培養(yǎng)基稀釋法A金黃色葡萄球菌，B大腸桿菌1，C大腸桿菌2，D沙門氏傷寒桿菌，E出血敗血性巴氏桿菌，F(xiàn)煙曲霉。
具有殺菌效力的MIC值(微克/毫升)列于表1。
由表1可明顯看出，對(duì)各菌株試驗(yàn)，按本發(fā)明配合使用2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基芐基)嘧啶、2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基芐基)嘧啶和2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶時(shí)，MIC值是它們單獨(dú)測(cè)定時(shí)的MIC值的1/40至1/1000，而與8-羥基喹啉硫酸鹽配合使用時(shí)MIC值是它們單獨(dú)測(cè)定時(shí)的MIC值的1/5至1/10。
根據(jù)本發(fā)明，常將1至100份(質(zhì)量)的2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基芐基)嘧啶和(或)1至100份(質(zhì)量)的2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基芐基)嘧啶以及1至100份(質(zhì)量)的2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶和1至100份(質(zhì)量)的8-羥基喹啉任意地與制藥工業(yè)中和(或)預(yù)混物制備中常用的載體和添加劑相混合。
上述活性組分也可用它們的可藥用的鹽或與酸形成的鹽。2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶最好用其鈉鹽;8-羥基喹啉最好用其硫酸鹽。
活性組分或它們的可藥用鹽更好是以相同的質(zhì)量比相混合。
2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶和8-羥基喹啉與2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基芐基)嘧啶和(或)2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基芐基)嘧啶的混合物可直接給動(dòng)物口服，如溶于飲用水中或與飼料混合給藥，也可將混合物與制藥工業(yè)常用的載體配制成獸醫(yī)用的組合物。
根據(jù)本發(fā)明方法的最佳實(shí)施方案，藥物組合物最好制成能溶于或懸浮于水的粉末混合物或懸浮液。糖或淀粉水解產(chǎn)物是適宜的藥用載體。藥物組合物也可含有各種添加劑，如維生素、無(wú)機(jī)鹽、微量元素、抗氧化劑、懸浮劑、乳化劑和分散劑等。
較好的粉末混合物含有15份(質(zhì)量)活性組分和35份(質(zhì)量)藥用載體。在治療動(dòng)物時(shí)將該組合物溶于或懸浮于100，000份(質(zhì)量)的飲用水中。
根據(jù)本發(fā)明方法的另一個(gè)最佳實(shí)施方案，可將活性組分或由之制得的粉狀藥物組合物加到飼料中。為了保證混合均勻，宜先制成飼料預(yù)混物，再將預(yù)混物與飼料相混合。
按照制備粉末預(yù)混物的較好方法，將活性組分與制備預(yù)混物常用的載體和(或)添加劑相混合。適宜的載體例如有小麥粉(飼料粉)、麥麩、玉米粉、去油稻糠、大豆粉、淀粉、二氧化硅、高嶺土、泡沸石、碳酸鈣等。較好的載體是二氧化硅和淀粉(如玉米淀粉或馬鈴薯淀粉)。微量元素、維生素、無(wú)機(jī)鹽等可用作添加劑。
通常，飼料預(yù)混物含有1至50%(質(zhì)量)的活性組分，大多將0.001%至1%(質(zhì)量)的預(yù)混物混到家禽的飼料中。
2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基芐基)嘧啶、2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基芐基)嘧啶、2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶和8-羥基喹啉都是已知、市場(chǎng)上有售的物質(zhì)。
應(yīng)用本發(fā)明的獸醫(yī)用組合物進(jìn)行治療或用本發(fā)明的混合粉末預(yù)混物喂養(yǎng)動(dòng)物，可在急性傳染病癥狀明顯時(shí)進(jìn)行，或者從家禽雛齡時(shí)就開始進(jìn)行預(yù)防。
用本發(fā)明的組合物或預(yù)混物防治家禽多種細(xì)菌傳染病的效果是很好的。由于對(duì)雞瘟菌沒有成功的特效治療方法，故本發(fā)明組合物或預(yù)混物對(duì)出血敗血性巴氏桿菌(引起雞瘟)的強(qiáng)烈抑制作用就具有特別的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
本發(fā)明用下述非限制性的實(shí)例予以詳細(xì)說(shuō)明。
例1將15千克2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基芐基)嘧啶與15千克2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶、15千克8-羥基喹啉硫酸鹽和450千克玉米淀粉混合。然后將一份(質(zhì)量)所得預(yù)混物混入100份(質(zhì)量)家禽飼料中，用所得飼料喂養(yǎng)動(dòng)物。
例2將1千克2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基芐基)嘧啶與1千克2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶、1千克8-羥基喹啉硫酸鹽和60千克二氧化硅相混合。然后，在使用前將一份(質(zhì)量)所得預(yù)混物混入100份(質(zhì)量)家禽橇現(xiàn)小 例3將4.5克2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基芐基)嘧啶、4.5克2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶鈉鹽和7.5克8-羥基喹啉硫酸鹽與30克聚乙烯吡咯烷酮和20克檸檬酸相混合。然后將所得粉末混合物溶于2升自來(lái)水中，再用家禽飲用水沖稀至100升。
例4將4.5克2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基芐基)嘧啶、4.5克2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶鈉鹽和4.5克8-羥基喹啉硫酸鹽與20克聚乙烯吡咯烷酮和20克酒石酸相混合。將所得粉末混合物溶于2升自來(lái)水中，然后用家禽飲用水沖稀至100升。
權(quán)利要求
1.獸醫(yī)用的增效組合物和(或)飼料預(yù)混物，它可用于預(yù)防或治療細(xì)菌性傳染病，特別是家禽中發(fā)生的傳染病，這種組合物含有1至100份(質(zhì)量)2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基芐基基)嘧啶和(或)1至100份(質(zhì)量)2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基芐基)嘧啶以及1至100份(質(zhì)量)2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶或其可藥用鹽和1至100份(質(zhì)量)8-羥基喹啉或其可藥用的與酸形成的鹽，上述組分可以任意地與制藥工業(yè)或?yàn)橹苽漕A(yù)混物所常用的載體和(或)添加劑混合在一起。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物和(或)飼料預(yù)混物，其中含有相同質(zhì)量比的活性組分。
3.權(quán)利要求1所述的獸醫(yī)用的增效組合物和(或)飼料預(yù)混物的制備方法，包括將1至100份(質(zhì)量)2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基芐基)嘧啶和(或)1至100份(質(zhì)量)2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基芐基)嘧啶以及1至100份(質(zhì)量)2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶或其可藥用鹽和1至100份(質(zhì)量)8-羥基喹啉或其可藥用的與酸形成的鹽相混合，也可將上述組分任意地與藥物工業(yè)或制備預(yù)混物常用的載體和(或)添加劑相混合。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所用活性組分之間的質(zhì)量比相同。
全文摘要
獸醫(yī)用組合物和/或飼料預(yù)混物，可防治細(xì)菌傳染病、真菌傳染病、原生動(dòng)物傳染病，特別是家禽的這些傳染病，由1至100份(質(zhì)量)2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基芐基)嘧啶和(或)1至100份(質(zhì)量)2，4-二氨基6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶或其可藥用鹽和1至100份(質(zhì)量)8-羥基喹啉或其可藥用的與酸形成的鹽任意地與制藥工業(yè)或制備預(yù)混物常用的載體和/或添加劑混合而成。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1033937SQ8810099
公開日1989年7月19日 申請(qǐng)日期1988年2月25日 優(yōu)先權(quán)日1987年2月25日
發(fā)明者卡若李·瑪哥雅, 佳奴·娃加, 弗瑞克·希蒙, 海狄微·蘇德, 帕爾·弗克特, 阿特拉·羅姆微, 佳奴·伊哥瑞, 卡特琳·蘇克微克絲 申請(qǐng)人:埃吉斯藥物工廠