專利名稱:未交聯(lián)水凝膠及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種未交聯(lián)水凝膠及其制備方法以及用這種材料作為內(nèi)科和/或外科特別是眼科用制品,例如管子、纖絲、薄膜、關(guān)節(jié)、移植物等。
業(yè)已提出用具有較高水含量且機械和光學(xué)性能得到改善的水凝膠狀聚合物作為眼科用材料(歐洲專利188,110和美國專利4,379,864和4,543,371)。
但是,美國專利4,378,864和4,543,371描述的產(chǎn)物含水量不高,實際上這些聚合物在水含量高時損傷了所需的機械性能,特別是用作移植物時更是如此。
至于歐洲專利申請188,110所述的水凝膠,它們在一定程度上未顯示出良好的耐受性,特別是作為移植物時,聚合物的離子特性,特別是電負(fù)性不能提供其所希望的良好的耐受性。
這便是本申請人為什么尋求另一種解決方案來解決這種問題,即提供高生物相容性的水凝膠,用于制備安全可靠的內(nèi)科或外科用制品,特別是能對不同生物分子提供合適的滲透性的眼移植物,由此使所述移植物克服公知的移植物的缺陷。
FR專利2,529,464描述了空心纖維或膜形式的生物相容性材料。這種生物材料通過多次拉伸處理以得到合適的滲透性,為此顯示出不同結(jié)構(gòu),也就是用于滲血和/或濾血的膜或空心纖維。
DE-A-2,028,956專利描述了一種含多種離子基團的水凝膠,這種水凝膠未顯示出本申請人所尋求的合適的生物相容性。
本申請人出乎意料地發(fā)現(xiàn),在特定條件下某些生物材料具有相當(dāng)多的優(yōu)點,特別是在眼移植的領(lǐng)域。
在這方面,本發(fā)明的一個目的是提供一種機械性能得到改進(jìn)且具有高水含量的未交聯(lián)水凝膠及其制備方法,這種方法比先有技術(shù)的水凝膠制備方法在實施上要好,特別是具有賦予所述水凝膠對生物細(xì)胞惰性的優(yōu)點。
本發(fā)明的另一目的是提供由所述水凝膠構(gòu)成或含有水凝膠的制品品。在外科和內(nèi)科中使用所述制品也是本發(fā)明的一個目的。
在所述制品中,特別提到的是眼移植物,它們除了對生物細(xì)胞惰性之外,還具有以下光學(xué)特性。
在可見光中的較好透光度,在280nm紫外線的吸收,與角膜的屈光指數(shù)接近的屈光指數(shù)。
生化性質(zhì),如,對水、生理血清、中小分子的高滲透性,確保營養(yǎng)物遷移到角膜以及所有代謝物上,對溶解的氣體(O2,CO2)的滲透,高度親水性,化學(xué)性質(zhì)是無毒性基團、無重金屬、無殘余催化劑、無游離金屬和無溶劑,易使用,尺寸穩(wěn)定,特別是在0.9%氯化物水溶液中。
具體的生物學(xué)性質(zhì),如在生理介質(zhì)中無生物再吸收性;在該介質(zhì)中具有良好的耐老化性,也就是說未顯示出遮光性、著色性或物理性質(zhì)的降解,在角膜基質(zhì)中顯示出移植部位良好的組織耐受性,而不造成上皮和角膜內(nèi)皮變化;可具有低的蛋白質(zhì)親水性;對該材料滅菌和/或多次滅菌。
本發(fā)明提供了一種水含量較高的未交聯(lián)水凝膠,其特征在于它是由液體原料組合物(D)構(gòu)成,組合物(D)含有2-50%的丙烯腈和一種帶有陰離子基(可以被鹽化)的烯屬不飽和共聚用單體且丙烯腈與共聚用單體的摩爾比介于90∶10~100∶0的共聚物、一種對所述共聚物適宜的溶劑和一種非溶劑且溶劑/非溶劑之比介于500∶1~0.5∶1(重量),所述水凝膠具有微孔結(jié)構(gòu)0~500mEg/kg凝膠的離子容量、50~98%的羥(hydric)含量,并在應(yīng)力下,甚至在40℃以下顯示出永久變形的能力。
按照所述水凝膠的優(yōu)選實施例,丙烯腈與共聚用單體的摩爾比最好為95∶5~99∶1。
按照所述水凝膠的另一優(yōu)選實施例,溶劑選自質(zhì)子惰性的極性有機溶劑和/或無機溶劑。
推薦的溶劑是所述共聚物的公知溶劑,最好是可與水混溶的溶劑,特別是N,N-二甲基甲酰胺(DMF),二甲基亞砜(DMSO),N-甲基吡咯烷酮(2NMP,氯化鋅或氯化鈣的濃溶液。
這類溶劑尤其能制備出其結(jié)構(gòu)非常適用于眼科用、特別是適用于Keratophakia和epikeratophakia的水凝膠。
本發(fā)明的水凝膠的殘余溶劑含量一般小于1%,最好小于0.1%。
按照所述水凝膠的又一實施例,非溶劑選自水、合適的無機鹽水溶液和合適的有機鹽水溶液。
按照該實施例的優(yōu)選配制,當(dāng)非溶劑是鹽水溶液時,所述溶液的濃度為0.5-5%,其在所述組合物(D)中的濃度為0.03-1%、最好為0.05-1%。
推薦的無機鹽和有機鹽是氯化鈉或氯化鉀、碘化鈉或碘化鉀、硫酸氫鈉或硫酸氫鉀、氯酸鈉或氯酸鉀、高碘酸鈉或高碘酸鉀、硝酸鈉或硝酸鉀、檸檬酸鈉或檸檬酸鉀、酒石酸鈉或酒石酸鉀、抗壞血酸鈉或抗壞血酸鉀、醋酸鈉或醋酸鉀、乳酸鈉或乳酸鉀。
按照這種配制形式,推薦的鹽水溶液是氯化鈉水溶液。
按照本發(fā)明的另一實施方案,陰離子基團特別選自磺酸基、羧酸基、磷酸基、膦酸基和硫酸基基團。
共聚用單體選用甲基烯丙基磺酸鈉比較有利。
這類具有低電負(fù)性電荷的水凝膠未顯示出與細(xì)胞的相互作用,從而耐受性明顯得到改善。
制備本發(fā)明的未交聯(lián)水凝膠的方法也是本發(fā)明的一個目的,該方法的特征在于以下步驟a)降低液體原料組合物(D)的溫度,所述組合物(D)含有2-50%的丙烯腈和帶有陰離子基團(可以被鹽化)的不飽和烯烴共聚用單體且丙烯腈與共聚用單體的摩爾比為90∶10-100∶0的共聚物、一種對所述共聚物合適的溶劑和一種非溶劑,溶劑與非溶劑之比為500∶1-0.5∶1(重量);
b)在凝膠過程中將產(chǎn)物浸入合適的第一浴中;
c)然后,將得到的水凝膠在至少一個合適的第二浴中浸入足夠長的時間以使水凝膠穩(wěn)定。
按照實施本發(fā)明的優(yōu)選方法,丙烯腈與共聚用單體的摩爾比最好為95∶5~99∶1。
按照本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案,溶劑選自質(zhì)子惰性的極性有機溶劑和/或無機溶劑(如上所示)。
按照所述方法的另一優(yōu)選實施方案,非溶劑選自水、無機鹽水溶液和有機鹽水溶液。
按照該實施方案的優(yōu)選配制,當(dāng)非溶劑是鹽水溶液時,其濃度為0.5-5%,以及在所述組合物(D)中鹽濃度為0.03-1%,最好是0.05-1%。
將一種非溶劑、特別是合適的鹽水溶液引入原料液組合物能直接制備出一種其結(jié)構(gòu)和特性完全適合外科或內(nèi)科用制品的水凝膠。
按照所述方法的又一實施方案,步驟(b)的浴最好含有至少水和/或與所述非溶劑相同或不同的鹽水溶液,(當(dāng)非溶劑本身是鹽水溶液時)。
按照該實施方案的優(yōu)選配制,步驟(b)的浸入分兩步進(jìn)行,第一步是在冷水浴中浸入合適的一段時間,第二步是在室溫水浴中浸入合適的一段時間。
在凝膠過程中,這種在溶水浴中的浸泡具有在水凝膠形成過程中防止水凝膠表面變皺的優(yōu)點,而水凝膠表面變皺是在眼科應(yīng)用中所不允許的;另外,在室溫水浴中浸入凝膠能完全除掉溶劑。
按照本發(fā)明方法的又一實施方案,在步驟(c)之前,把水凝膠放入合適的制品模型中。
按照實施本發(fā)明的方法,步驟(c)的浴選自水和一定溫度下濃度為0.5-5%的鹽水溶液,這種鹽水溶液與本身是鹽水溶液的非溶劑相同或不同。
按照該實施方案的優(yōu)選配制,步驟(c)的浸入是在室溫至70℃之間進(jìn)行。
按照另一優(yōu)選實施方案,在凝膠步驟之前,組合物(D)是在40-70℃溶液溫度下通過在溶劑和非溶劑中溶解所述共聚物而制備的。
按照本發(fā)明的又一優(yōu)選實施方案,冷卻溫度取決于溶劑,最好是在-20℃-20℃之間。
水凝膠的制備方法的步驟(c)(即通過在一合適的溶液(鹽或水)中浸漬而穩(wěn)定)能使所述水凝膠尺寸穩(wěn)定(加速收縮率方法)。
本發(fā)明的另一個目的是提供內(nèi)科和/或外科用制品,如管子、薄膜、纖絲、關(guān)節(jié)、移植物等,這種制品的特征在于它是由本發(fā)明的水凝膠構(gòu)成和/或含有本發(fā)明的水凝膠。按照本發(fā)明的優(yōu)選實施方案,所述制品是眼移植物形式。
按照本發(fā)明的眼移植物可用作眼內(nèi)、外角膜、角膜移植物以及眶瞼和淚腺整形。
按照本發(fā)明,然后可將所述形狀的制品用任何合適的方法,如紫外線、環(huán)氧乙烷或離子射線滅菌。
提供一種加工本發(fā)明的制品的方法也是本發(fā)明的目的,該方法的特征在于所需形狀和尺寸的制品用本發(fā)明的水凝膠加工成型。
按照實施此工藝的方法,在本發(fā)明的水凝膠制備方法的步驟(c)之前將所述制品加工成型。按照實施此方法的優(yōu)選方案,水凝膠在合適的模具中同時制備和成型。
按照此方法的另一優(yōu)選實施方案,所述制品是在本發(fā)明水凝膠制備方法的步驟(c)之后加工成型。
按照此實施方案的優(yōu)選配制,將水凝膠加熱到50℃-90℃,并在合適的模具中分兩部分澆注。
按照此實施方案的優(yōu)選配制,所述制品用設(shè)備加工成型,所述設(shè)備指的是機械設(shè)備和物理設(shè)備(U.V激光)。
按照本發(fā)明,當(dāng)制品用模具成型時,該模具最好由制定制品的凹面和凸面的兩部件構(gòu)成,其特征在于所述部件是可與溶劑相溶的塑性材料。
在塑性材料中可特別指出的有聚甲醛、聚烯烴、聚酰胺、聚硅氧烷和聚四氟乙烯(PTFE)。
除了上述配制方案之外,本發(fā)明還包括另一些方案,它們是從下述描述中形成的,指的是實施和制備移植物的實施例以及在體外和體內(nèi)的實施描述。
不用說這些實施、制備方法和報道的實施例只是用來說明本發(fā)明,而不是已任何方式限制本發(fā)明。
實施例1含78%水的本發(fā)明水凝膠的制備。
1.原料液組合物9.6%的丙烯腈和甲基烯丙基磺酸鈉90∶10共聚物(干萃取物),86.6%二甲基甲酰胺(DMF),3.8%的0.9%氯化鈉水溶液。
2.原料液的制備在70℃下,用攪拌器將共聚物以干萃取物的形式溶解在DMF中幾分鐘(如2克溶液5分鐘),然后加入0.9%NaCl。用超聲儀均化幾秒鐘。
3.澆注在50℃下,將步驟2得到的原料液澆注在一合適的支撐體、特別是板上。
4.凝膠化全部冷卻到約-15℃,在-10-5℃下立刻浸入由30%C2H5OH、0.5%NaCl和69.5%H2O構(gòu)成的浴中,歷時5分鐘。
在尺寸穩(wěn)定之后,得到含78%的水的水凝膠。
實施例2含80%的水的本發(fā)明的水凝膠的制備1.原料組合物90%的丙烯腈和甲基烯丙基磺酸鈉的90∶10共聚物(干萃取物),10%的0.9%NaCl水溶液和81%的二甲基甲酰胺(DMF)2.原料溶液的制備除溶解溫度為40℃外,該步驟與實施例1中步驟相同。
該步驟的第三步與實施例1的第三步相同。
3.凝膠化a)將整體冷卻到4℃以下或4℃20分鐘。
b)浸泡一第一步將整體于約0℃-4℃浸入水中5分鐘。
一第二步然后在室溫下將整體浸入水中幾分鐘,然后分離得到的薄膜并將其浸入到同樣水中幾小時。
5.穩(wěn)定化將該薄膜在0.9%NaCl溶液中浸泡3小時。
實施例3本發(fā)明含90%水的水凝膠1.原料組合物5%丙烯腈和甲基烯丙基磺酸鈉的共聚物(無水萃取物),8080%二甲基甲酰胺(DMF),15%的0.9%NaCl水溶液。
2.原料溶液的制備該步驟同實施例1的該步驟相同。
步驟3,4,5這三步與實施例1的相同。
實施例4含86.6%水的水凝膠-原料組合物9%均聚物(聚丙烯腈)81.1%DMF9.9%的0.9%NaCl水溶液-其它步驟與實施例1的相同。
實施例5眼用移植物實施例1的原料組合物直接澆注到具有下面特征的模具上。
本實施例使用的模具是聚酰胺-聚硅氧烷制品。該模具是由含未填充聚硅氧烷彈性物的凹部分的6.6聚酰胺支持物組成。該模具第二個部分凸面是一在回跳硬度為80的彈性聚硅氧烷中產(chǎn)生的小球,其表面用未填充聚硅氧烷處理以改善小球的表面性質(zhì)。
模具第一部分凹面是通過特殊設(shè)計并形成的旋轉(zhuǎn)盤方法即稱之為“旋鑄”法產(chǎn)生的。該盤的旋轉(zhuǎn)速度是變化的并可顯示。從而使所需要的彎液高度可在位于該盤上的圓柱體內(nèi)得到。
步驟4與實施例1的相同。
5.穩(wěn)定化,所形成的材料在0.9%NaCl溶液中浸泡3小時。
6.滅菌紫外線處理7分鐘。必須檢測該移植物在體外和體內(nèi)的光學(xué)質(zhì)量、體積大小和耐受性。
實例A眼內(nèi)移植體的宏觀控制移植體在生理血清中浸泡后,在入射光及黑色背景襯托下,用雙目透鏡檢測移植體(尺寸,凹凸,光學(xué)均勻性)。移植物厚度用微探測器測量。凹面半徑用修正的微游標(biāo)讀數(shù)器測量,以便能放在含浸泡液和透鏡的凹目鏡下。聚焦在中心區(qū)域的透鏡射影圖可掃描,射線可由圓規(guī)繪出。
形成及試驗用的移植體具有下面特征-直徑6mm-中央厚度為0.2mm左右。
實例B移植物的生化性質(zhì)a)線性收縮率測定是在原始尺寸75×25×0.8mm樣品上進(jìn)行。本發(fā)明水凝膠的收縮率在鹽水中(0.9%NaCl)明顯增大,見下面表1表Ⅰ該混合物的原始收縮率L/L.100(%)組合物P/S/NS 在水中 %H2O 在血清中 %H2O%5.3/83.5/11.23.99427.6867.0/82.5/10.55.29127.6829.0/81.0/10.06.68824.38111.0/80.0/9.07.98621.78013.0/79.0/8.09.28518.47919.0/75.0/6.015.77817.072快速膠化5.1/80.0/14.84.89519.790P聚合物;S溶劑;NS非溶劑該現(xiàn)象有它的局限并且收縮率僅表現(xiàn)出高達(dá)一定的溶質(zhì)濃度。例如,浸在0.9%NaCl溶液(生理血清)中的凝膠收縮率為21.7%。浸在5%NaCl溶液中的同樣凝膠有幾乎同樣的收縮率,約為23%。
b)對生理血清和對水和中小分子的水滲透性這是用于角膜屈光外科手術(shù)和用作角膜內(nèi)移植體的材料的基本性質(zhì)之一。該滲透性對于維持角膜透光度依賴的角膜生理是必不可少的。營養(yǎng)物和代謝流動,溶解的氣體氧氣和二氧化碳輸送,水的移動都不因透鏡的存在而受到妨礙。
本發(fā)明的移植物通過其具體結(jié)構(gòu)顯示出良好的滲透性。對水、對生理血清和對各種溶解的物質(zhì)的滲透性是通過一實驗方法測量的,該實驗方法的裝置是由一帶有攪拌器的容器組成的。試驗用膜以密封方式與6.6聚酰胺支持物放在一起。由此它將該容器分成間隔溶液部分-濾液部分。
所有測量都是在本發(fā)明共聚物的水凝膠樣品上進(jìn)行,該水凝膠含80%H2O,膜厚度為0.35-0.40mm,表面積為18cm2。將所有樣品裝入生理血清中。壓力梯度保持在20cmH2O。
對于小分子和中等分子的滲透率是通過在穩(wěn)定流速和室溫下的滲透系數(shù)K評估的,K是用濾液中的物質(zhì)濃度與溶液中的物質(zhì)濃度之比來表示的。
K= (濾液濃度)/(溶液濃度)物質(zhì)濃度流速滲透系數(shù)g/l 10-5ml/mn·cm2·mmHg水4.5-NaCl(血清)0.093.5-尿素0.74.01肌酸酐0.052.70.98葡萄糖1.12.71維生素B122.10-23.2 1白旦白H40.01.9-1.60.4c)對氧氣的滲透性。
試驗在水凝膠膜樣品上進(jìn)行-含80%水(本發(fā)明水凝膠),-含70%水,厚度0.15-0.25和0.37mm。
對氧氣的滲透性是含80%水的水凝膠為35-36.10-11ml/cm2/cm.s.mmHg,而含70%水的水凝膠僅為29.1011/cm2/cm·s·mmHg
d)屈光指數(shù)它是由ABBE屈光計(CARLZEISSCOMPANY,W-GERMANY)測量的。結(jié)果見下面表2并與水凝膠膜有關(guān)。
表Ⅱ樣品屈光指數(shù)水凝膠80%H2O 1.347水凝膠83%H2O 1.350水凝膠78%H2O 1.368e)光的吸收(可見光和紫外光)該測量是通過分光光度計法,用本發(fā)明含80%水的水凝膠作樣品進(jìn)行的。
圖1展示了移植體對光的吸收。
縱軸代表吸收率A=-log(If/Ii)If是通過的光強,Ii是原始光強。橫軸代表波長(mm)。
由圖可見在280nm處有總吸收,而在可見光(400-700nm)區(qū)域無吸收。
f)機械試驗圖2表明盡管水含量高,但拉伸強度仍很高。
橫軸代表拉伸率%,縱軸代表負(fù)載(kg/cm2)。
曲線A相當(dāng)于含80%水的水凝膠。
曲線B相當(dāng)于含85%水的水凝膠。
實例C水凝膠用作角膜內(nèi)移植物的“體外”評估-使用的組織培育14天的雞胚胎眼內(nèi)皮。
材料陽性對照物(有毒性)將一過濾盤(Millip·reAP251300)浸泡在苯酚溶液(64mg/l)的培養(yǎng)基(ph1/100)中;
陰性對照物(無毒性)塑性處理的Thermanose(LUXCorp·)用作細(xì)胞培養(yǎng)物(THX)。
本發(fā)明的水凝膠(含80%至90%水)用紫外線滅菌并在滅菌期間采用間歇滅菌(H1)。
將22μm厚的聚丙烯腈膜用于血過濾(H·spal)(HZ)。
培養(yǎng)技術(shù)培養(yǎng)基是由DMEM與瓊脂糖(按V/V)混合并用10%牛血清補充而得到。
將整個角膜片段放在與不同材料和對照物相混的內(nèi)皮表面上培養(yǎng)。
評估標(biāo)準(zhǔn)所有測量是在培養(yǎng)7天后,針對每類組織和每種材料,在同一批24個外植體上進(jìn)行的。定量檢測下面三種性質(zhì)增殖,遷移和細(xì)胞粘連,這些性質(zhì)通過測量細(xì)胞遷移的表面積并計算遷移的細(xì)胞得到的。
細(xì)胞增殖和遷移
結(jié)果是由細(xì)胞密度作遷移表面積的函數(shù)來表示。
細(xì)胞粘連采用細(xì)胞對胰蛋白酶敏感技術(shù),以時間作函數(shù)來計算分離的細(xì)胞百分比并由此建立相應(yīng)的曲線。
由該曲線可確定粘連指數(shù),該指數(shù)是由面積A得到的,而面積A又包括由曲線、X軸和細(xì)胞總數(shù)。該結(jié)果通過用曲線的面積作SAI的函數(shù)來表示。
結(jié)果和數(shù)據(jù)結(jié)果見下面表Ⅲ表Ⅲ細(xì)胞營養(yǎng)物 1 dc A SAI×106THX8150±30004.9±1.81800±10004600±6000.36±0.1PH1/100 8100±3500 2.6±0.83000±350 4900±1000.4±0.1H1 16603±245 6.6±0.42500±1182500±3150.42±0.06H239700±700023±91730±1005170±300205±0.9毒性對照物(ph1/100)存在于增殖和遷移圖的限定區(qū)域中。
它表明對角膜內(nèi)皮有輕微毒性并可非常平均附著到細(xì)胞上。
無毒性對照物有很輕微的角膜內(nèi)皮細(xì)胞增殖,它可以很適當(dāng)?shù)某潭日尺B到它的表面上。
H2促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞的高遷移并由此降低了粘連。
H1的內(nèi)皮細(xì)胞增殖能力優(yōu)于陰性對照物并明顯表明其附著細(xì)胞能力優(yōu)于其它材料,這可由圖3很好說明(分離的細(xì)胞%的時間為函數(shù)),其中橫軸代表時間(分鐘),縱軸代表分離的細(xì)胞%。在該圖中,曲線1對應(yīng)于H2,曲線(2)對應(yīng)于毒性對照物,曲線(3)對應(yīng)于本發(fā)明的產(chǎn)品,圖線(4)對應(yīng)于無毒性對照物,曲線(5)對應(yīng)于PVC。
實例D體內(nèi)角膜耐受性實驗本發(fā)明的共聚物移植體直接移植到六只貓和九只猴的角膜中。
這些移植進(jìn)行了移植體的生物相容性的透光度的評估。
操作技術(shù)可稱為用BARRAQUER微角膜刀的內(nèi)角膜基質(zhì)層切割,現(xiàn)在也可稱為層切割。
使用的BARRAQUER微角膜刀需用氣體環(huán)固定眼球,該切割具有切開整個角膜前彈性層優(yōu)點,并可使位于移植體上的角膜前層不變形。
1.貓中移植層切割手工進(jìn)行。
操作步驟皮下注射氯胺酮(約30mg/kg體重)進(jìn)行全身麻醉并將鹽酸丁氧普魯卡固滴注入眼中。
內(nèi)凹的呈微弓形切口深0.25mm,有2mm深入到肢,切口長8mm多。該切口需用帶鉆石刀口的顯微刀。用Beaver切割刀繼續(xù)層切割,然后用Paufique切割刀切到約9至10mm長。
眼內(nèi)移植體用金屬鏟刀放置到位。用10/0聚酰胺絲線縫合切口,然后保持10天。
將移植體放置到位后,將含地塞半松和新霉素的洗眼液每天滴注進(jìn)手術(shù)的眼中持續(xù)一個月。在整個實驗期間,每天檢查手術(shù)的貓。移植體的技術(shù)特征是-移植體水含量80%;
-移植體直徑5.5至6.3mm,厚度0.20至0.2mm。
從貓中觀察的結(jié)果顯示了良好的Keratoprotheris耐受性,沒有發(fā)生接受治療的角膜壞死現(xiàn)象。
2.靈長類中的移植操作步驟用九只雌性(西非)弗弗屬狗頭猴(babeons)做實驗。
三只猴的層切割是用與貓中使用的相同技術(shù)進(jìn)行的;由于它們是體積較小的猴,因此不能用氣體環(huán)固定眼球。另六只猴的切割是用微角膜刀進(jìn)行的。
移植體的技術(shù)特征-移植體中水含量為60,70和80%;
-移植體直徑為4.8至7mm;
-移植體厚度為0.16至0.27mm。
角膜的透光度和移植體的透光度都很顯著。
本發(fā)明并不限于前述的實施例,實施方法和詳細(xì)描述的用途在不違背本發(fā)明范圍前提下,本領(lǐng)域技術(shù)人員可對其做各種修正。
權(quán)利要求
1.含水量高的未交聯(lián)水凝膠,其特征在于,它是由液體原料組合物組成的,該組合物包含2至50%丙烯腈與帶有陰離子基(可被鹽化)不飽和烯烴共聚單體的共聚物(丙烯腈與共聚單體的摩爾化為90∶10至100∶0)、該共聚物的適宜溶劑和適宜的非溶劑且溶劑與非溶劑比為500∶1至0.5∶1(重量),該水凝膠具有微孔結(jié)構(gòu),帶離子能力為0至500mEq/kg凝膠,含羥量為50至98%并且即使在40℃以下具有在應(yīng)力下永久變形能力。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的水凝膠,其中丙烯腈與共聚單體摩爾比為95∶5至99∶1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的水凝膠,其中溶劑選自對質(zhì)子惰性的極性有機溶劑和無機溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的水凝膠,其中非溶劑選自水,適宜無機鹽水溶液和適宜有機鹽水溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的水凝膠,其中非溶劑是鹽水溶液,所述溶液濃度為0.5至5%,以便在該組合物中得到鹽濃度為0.03至1%,較好為0.05至1%。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的水凝膠,其中非溶劑是氯化鈉溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的水凝膠,其中陰離子基團具體選自磺酸基,羧基,磷酸基,膦酸基和硫酸基。
8.制備根據(jù)權(quán)利要求1至7任一權(quán)利要求的未交聯(lián)水凝膠的方法,該方法包括(a)降低液體原料組合物的溫度,該組合物包含2至50%的丙烯腈與帶陰離子基(可被鹽化)的烯屬不飽和共聚單體的共聚物(丙烯腈與共聚單體的摩爾比為90∶10至100∶1)、共聚物的適宜溶劑和適宜的非溶劑,溶劑與非溶劑的重量比為500∶1至0.5∶1;(b)在膠膠過程中將產(chǎn)物浸泡在一適宜的第一浴液中;(c)然后將得到的水凝膠再浸泡在至少一個合適的第二浴液中足夠的時間,以使水凝膠穩(wěn)定化。
9.根據(jù)權(quán)利要求8,其中丙烯腈與共聚單體的摩爾比為95∶5至99∶1。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的方法,其中溶劑選自對質(zhì)子惰性的極性有機溶劑和無機溶劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的方法,其中非溶劑選自水、無機鹽水溶液和有機鹽水溶液。
12.根據(jù)權(quán)利要求8的方法,其中非溶劑是鹽水溶液,其濃度為0.5至5%,以便在組合物中鹽濃度為0.03至1%,較好為0.05至1%。
13.根據(jù)權(quán)利要求8的方法,其中當(dāng)非溶劑本身是鹽水溶液時,步驟(b)的浴液最好至少含有水和/或與非溶劑相同或相同的鹽水溶液。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法,其中步驟(b)的浸泡分兩步進(jìn)行,第一步是在冷水溶液中浸泡適當(dāng)時間,第二步是在室溫的水溶液中浸泡適宜時間。
15.根據(jù)權(quán)利要求8的方法,其中在步驟(c)之前,水凝膠于成形的制品模具中放置。
16.根據(jù)權(quán)利要求8至15的方法,其中當(dāng)已知溶劑本身是鹽水溶液時,步驟(c)的溶液選自水和與已知溶劑相同或不同的鹽水溶液(濃度0.5至5%)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法,其中步驟(c)的浸泡是在室溫與70℃之間進(jìn)行。
18.根據(jù)權(quán)利要求8的方法,其中在凝膠化步驟前,組合物(D)是在溶解溫度40℃-70℃,通過將共聚物溶在溶劑和非溶劑中來制備的。
19.根據(jù)權(quán)利要求8的方法,其中冷卻溫度取決于溶劑并優(yōu)選-20℃至+20℃。
20.用于醫(yī)療和/或外科手術(shù)的制品,如管、薄膜、絲線,關(guān)節(jié),移植體等,其特征在于它是由權(quán)利要求1至7中任一項中的水凝膠組成。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的制品,其中將它作為眼用移植體。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的制品,其中它通過適宜的方法如紫外線或環(huán)氧乙烷來滅菌。
23.制備權(quán)利要求20至22中的任一項制品的方法,其中所需形狀和大小的制品是由權(quán)利要求1至7中的任一項水凝膠來制得的。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法,其中所述制品是在制備權(quán)利要求1至7中的任一水凝膠方法的步驟(c)之前形成的。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法,其中水凝膠在適宜的模具中同時制備和成型的。
26.根據(jù)權(quán)利要求23的方法,其中所述制品是在制備權(quán)利要求8至19中的任一水悍椒ǖ牟街瑁╟)之后形成的。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法,其中水凝膠被加熱到50至90℃并在適宜的模具中分兩部分澆注的。
28.根據(jù)權(quán)利要求26的方法,其中所述制品是通過設(shè)備加工成形的。
29.根據(jù)權(quán)利要求23的方法,其中所述制品是通過模具形成的,該模具是由限定制品的凹面和凸面的兩部分構(gòu)成的,其中所述兩部分是與溶劑相容的塑性材料。
全文摘要
本發(fā)明涉及未交聯(lián)的水凝膠及其制備方法和用作醫(yī)療和/或外科手術(shù)尤其是眼科用的制品,如管子,絲線,薄膜,關(guān)節(jié)和移植體等,其詳細(xì)描述見說明書。
文檔編號A61H39/00GK1038020SQ8810307
公開日1989年12月20日 申請日期1988年5月28日 優(yōu)先權(quán)日1988年5月28日
發(fā)明者赫尼格·吉利 申請人:國家健康科學(xué)研究所