專利名稱：二次澆注用的環(huán)氧樹脂水泥沙漿的制作方法
專利說明 本發(fā)明涉及新的9-脫氧-9a-氮雜-9a-類紅霉素A(9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinA)的衍生物，尤其涉及-9-脫氧-9a-氮雜-9a-類紅霉素A的9a-烯丙基和9a-炔丙基衍生物，其藥物上可接受的酸加成鹽，以及它們作為抗菌劑的用途。
紅霉素A是一類大環(huán)內(nèi)酯抗生素，可按美國專利號2，653，899中所描述的發(fā)酵法進(jìn)行制備。人們?yōu)榱烁倪M(jìn)紅霉素A地生物學(xué)和/或藥效性質(zhì)，現(xiàn)已制備出其眾多的衍生物。在抗生素紀(jì)事，1953-1954，Proc.SymposiumAntibiotics(Washington，D.C.)，第500～513頁和第514～521中，分別報道了具有一和二羧酸的紅霉素A酯。在美國專利號3，417，077中描述了一種作為活性抗菌劑的紅霉素A的環(huán)狀碳酸酯，其是紅霉素A和碳酸亞乙酯的反應(yīng)產(chǎn)物。
1982年5月4日頒布的美國專利4，328，334中，揭示了9-脫氧-9a-氮雜-9a-類紅霉素A，但其被命名為11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A。因為所說化合物是紅霉素A的擴(kuò)環(huán)衍生物，并且氮(氮雜)為環(huán)體系中的附加原子，因此對于本發(fā)明化合物中的母環(huán)體來說，將合物化命名為9-脫氧-9a-氮雜-9a-類紅霉素A較好。
1982年7月1日公告的比利時專利892，357和其在英國的申請2，094，293A(1982年9月15日公告的)都揭示了9-脫氧-9a-氮雜-9a-類紅霉素A的N-甲基衍生物，同時美國專利4，526，889揭示了相應(yīng)的4″-表-9a-甲基異構(gòu)體。美國專利4，512，982揭示了9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-類紅霉素A衍生物，其中在4″位的取代基可以為氫或氨基。
1983年5月3日頒布的美國專利4，382，085揭示了4″-表紅霉素A，也就是說4″-OH基團(tuán)為直立構(gòu)型。這樣在紅霉素A中的4″-OH為平伏構(gòu)型。
在第27屆抗菌劑和化學(xué)治療學(xué)術(shù)會議(1987年10月)的文摘中，報道了9-脫氧-9a-炔丙基-9a-氮雜-9a-類紅霉素A作為HPLC標(biāo)準(zhǔn)用于azithromycin及其類似物的組織分析。
業(yè)已知道9-脫氧-9a-氮雜-9a-類紅霉素A的9a-烯丙基和9a-炔丙基衍生物是抗革蘭氏陽性和革蘭系陰性菌的有效抗菌劑。該化合物具有下式(Ⅰ)
式中R為烯丙基或炔丙基。
本發(fā)明還包括用作為同樣目的的式(Ⅰ)化合物的藥物上可接受的酸加成鹽。在所說的鹽中包括下面所列舉的鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，甲酸鹽，乙酸鹽，丙酸鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，甘醇酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，葡萄酸鹽，硬脂酸鹽，扁桃酸鹽，pamoate，苯甲酸鹽，琥珀酸鹽，對甲苯磺酸鹽和天冬氨酸鹽，但這并非是對本發(fā)明酸加成鹽的限制。
本發(fā)明還進(jìn)一步包括一種治療哺乳動物的細(xì)菌感染方法，包括將抗菌有效量的式(Ⅰ)化合物和以劑量形成的用于治療細(xì)菌感染的藥物組合物，給藥于需治療的哺乳動物，這里的藥物組合物包括抗菌有效量的式(Ⅰ)化合物和藥物上可接受的載體或稀釋劑。此處，式(Ⅰ)化合物對抗體外的淋病奈瑟氏菌和嗜血桿菌屬，以及體內(nèi)的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性微生物顯示出極大的活性，式(Ⅰ)化合物在哺乳動物中的有效口服活性和意想不到的長的血清半衰期類似于9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-類紅霉素A，但極其不同于9-脫氧-9a-氮雜-9a-類紅霉素A的9a-脫甲基化合物，后者化合物在體內(nèi)不具有實際口服活性以及較短的血清半衰期。
按下面路線制備其中R如前述定義的式(Ⅰ)化合物
式中R1為CH≡C-或CH2＝CH-，Hal為鹵素，其中較好為溴。
上面反應(yīng)步驟首先包括用烯丙基鹵或炔丙基鹵，最好為烯丙基溴或炔丙基溴將相應(yīng)的9-脫氧-9a-氮雜-9a-羥基-9a-類紅霉素A，3′-N-氧化物烷基化。實際上該反應(yīng)于室溫下，在一種無水反應(yīng)惰性溶劑，最好在氯仿中進(jìn)行。
使用其它溶劑也能獲得良好結(jié)果，溶劑包括鹵代烴，酯，醚或芳香族溶劑。此外，反應(yīng)溫度的降低或升高不改變反應(yīng)過程，只會分別導(dǎo)致減緩或加速反應(yīng)過程。
通過加入大量過量的無機(jī)堿如碳酸鉀、碳酸鈉，碳酸鈣等可除去烷基化所得的鹵化氫付產(chǎn)物，通常過量4倍的堿就能滿足。
室溫下完成反應(yīng)需約18-24小時，如前面所提，反應(yīng)時間是反應(yīng)溫度的函數(shù)，因此可由此來調(diào)節(jié)反應(yīng)時間。
用于本發(fā)明化合物的下一步驟包括3′-N-氧化物的脫氧合反應(yīng)。通常情況下，烷基化的N-氧化物已足夠純，能直接用于下一步的脫氧合反應(yīng)，但如需進(jìn)一步純化，可將烷基化的N-氧化物通過硅膠柱純化。
用略過等摩爾量的三苯基膦進(jìn)行該脫氧合反應(yīng)。反應(yīng)在無水的反應(yīng)惰性溶劑如用于烷基化反應(yīng)的那些溶劑中進(jìn)行，較佳溶劑為四氫呋喃。
反應(yīng)的時間能按照反應(yīng)溶劑的回流溫度進(jìn)行變化，當(dāng)使用回流的四氫呋喃時，約需要4-5小時完成該反應(yīng)。
通過除去溶劑分離產(chǎn)物和將剩余物分配于水不混溶溶劑和pH調(diào)節(jié)到約4.5的水中，從而從不期望的非鹼性雜質(zhì)中萃取出鹼性產(chǎn)物。然后鹼化含產(chǎn)物的水相至pH10，使產(chǎn)物成游離鹼。接著用溶劑如乙酸乙酯萃取水相。還可用普通的方法如重結(jié)晶或色譜法進(jìn)行進(jìn)一步純化。
本發(fā)明化合物的酸加成鹽能如下方便的制備，即在反應(yīng)惰性溶劑中用至少等摩爾量的合適酸處理式(Ⅰ)化合物，或就鹽酸鹽來說，用吡啶鹽酸鹽處理。由于式(Ⅰ)化合物中存在多于一個鹼性基團(tuán)，因此需加入足夠量的酸來滿足每個鹼性基團(tuán)，形成多酸加成鹽。如果酸加成鹽不溶解于反應(yīng)惰性溶劑，可通過過濾，加入用于酸加成鹽的非溶劑得到沉淀，或蒸發(fā)溶劑來回收。
各種革蘭氏陽性微生物和某些革蘭氏陰性微生物，例如那些球形或橢圓形(COCCI)，是可感于式(Ⅰ)化合物。式(Ⅰ)化合物的體外活性可用二倍連續(xù)稀釋技術(shù)，通過在一種腦-心浸劑培養(yǎng)劑中的抗各種微生物的體外試驗表現(xiàn)出來。它們的體外活性表現(xiàn)出其采用軟膏，乳劑等形式能有效用于局部使用，和用于滅菌目的如病房消毒，以及用作工業(yè)上抗菌劑，例如水處理，殘渣控制，涂料和木材的保護(hù)。
該化合物用作體外使用如局部使用時，通?？煞奖愕牟捎弥扑庮I(lǐng)域皆知的方法選擇其洗劑，油膏，軟膏，乳劑，凝膠等形式。在這些應(yīng)用中，通常采用按總組合物重量計約為0.01至10百分比的活性組份濃度。施藥劑量形式可任意采用于感染部分，一般至少每天一次。
此外，本發(fā)明式(Ⅰ)化合物在經(jīng)口服和/或腸胃外途經(jīng)給藥于動物(也包括人)時，顯示出抗體內(nèi)的革蘭氏陽性和某些革蘭氏陰性微生物的活性。它們在體內(nèi)的活性受到可感性生物體較大限制，并且可用通常的方法進(jìn)行測定，包括用試驗生物體感染體重基本相同的大鼠，接著口服或皮下給試驗化合物進(jìn)行治療。在實際操作時，用適當(dāng)稀釋的培養(yǎng)物對大鼠(例如10只)進(jìn)行腹膜外接種，該培養(yǎng)物含有約1至10倍的LD100(產(chǎn)生100%殺死率所需的生物體最低濃度)。按類似的方式進(jìn)行對照試驗，使大鼠接受低稀釋度的接種物來作為試驗生物體毒性可能變化的對照。接種后半小時，給于試驗化合物，此后在4，24和48小時重復(fù)給藥。對經(jīng)最后治療而存活的大鼠進(jìn)行計數(shù)。
當(dāng)用于體內(nèi)時，這些新化合物可口服給藥或由皮下或肌肉注射的腸胃外給藥，每天劑量從約1mg/kg至約200mg/kg體重。較好的每天劑量范圍為約5mg/kg至約100mg/kg體重，最好為5mg/kg至約50mg/kg體重。腸胃外注射的合適載體可以是含水的例如水，等滲鹽水，等滲葡萄糖，林格氏溶液或非水的例如植物源脂肪油(棉籽油，花生油，玉米油，芝麻油)，二甲亞砜和其它非水載體，只要其不影響制劑的治療效力和在所用體積和比例時無毒性(甘油，丙二醇，山梨醇)。此外，在給藥前，組合物可容易地臨時配制成溶液制劑，組合物可以包括液體稀釋劑，例如丙二醇，碳酸二乙酯，甘油，山梨醇等;緩沖劑，透明質(zhì)酸酶，局部麻醉劑和為提供所需藥理學(xué)性質(zhì)的無機(jī)鹽。這些化合物還可以同各種藥物上可接受的惰性載體組合成膠囊，片劑，錠劑，干混合劑(daymixer)，懸浮液，溶液，配劑和腸胃外溶液或懸浮液形式，該惰性載體包括固體稀釋劑，含水載體，非毒性有機(jī)溶劑。通常來說，可使用各種劑量形式的化合物，按組合物總重量計，其濃度范圍從約0.5至約90%。
實施例1
9-脫氧-9a-氮雜-9a-羥基-9a-類紅霉素A3′-N-氧化物
將50ml的30%過氧化氫水溶液(0.58mol)滴加到9-脫氧-9a-氮雜-9a-類紅霉素A(美國專利4，328，334)(10g，13.6mmol)的40ml甲醇溶液中，同時攪拌10分鐘。反應(yīng)混合物經(jīng)室溫攪拌過夜后，被注入到冰(200g)，乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)的攪拌漿料中。小心滴加入飽和的亞硫酸鈉水溶液抑制，除去過量的過氧化氫，滴加到淀粉-碘試驗為負(fù)結(jié)果為止。分離液相，水相用200ml乙酸乙酯萃取二次。合并三部分的有機(jī)相，干燥(無水硫酸鈉)并真空濃縮得無色非晶形固體2(8.6g，82%得率)。
TLCRf＝0.20[二氮甲烷-甲醇-濃氫氧化銨＝6∶1∶0.1(體積)];
1H-NMR(60 MHz，CDCl3)δ3.21[6H，S(CH3)2N-O]，3.39(3H，S，3″-OCH3);
MS m/z 576，3654(M-C8H16O4N，C29H54O10N)，418，2744(M-C16H30O7N，C21H40O7N)。
實施例2
9-脫氧-9a-氮雜-9a-烯丙基-9a-類紅霉素A
在4.0g(5.2mmol)實施例1產(chǎn)物的50ml氯仿和28g(0.20ml)懸浮的無水碳酸鉀的充分?jǐn)嚢杌旌衔镏校?分鐘內(nèi)滴加入25g(17.9ml，0.21mol)烯丙基溴的10ml氯仿液，室溫再攪拌18小時。經(jīng)色譜法[200g硅膠，230-900篩目，氯仿-異丙醇-濃氫氧化銨＝8∶2∶0.1(體積)洗脫]得到足夠純度的烷基化基質(zhì)0.72g(無色泡沫體)，可直接用于下面的脫氧合步驟。將全部試樣同0.93g(3.6mmol)三苯基膦的21ml四氫呋喃合并，然后混合物回流4小時。真空除去溶劑得油狀剩余物，將剩余物溶于150ml乙酸乙酯，向調(diào)節(jié)到pH為4.5(6N鹽酸)的上述溶液中加入等體積的水。分離出的水相用150ml乙酸乙酯萃取幾次。最后，在水相中加入等體積的乙酸乙酯，并且將pH調(diào)到10.0(10%碳酸鉀)，分離液相，含水相用100ml乙酸乙酯萃取二次。合并最后的3部分乙酸乙酯萃取液，干燥(硫酸鈉)和真空濃縮得到琥珀色泡沫體(0.55g)。經(jīng)快速色譜[50g硅膠，230-400篩目，氯仿-異丙醇-濃氫氧化銨-15∶1∶0.1(體積)洗脫]得到408mg(10%得率)無色非晶形固體的3b。
TLCRf＝0.36[二氯甲烷-甲醇-濃氫氧化銨＝9∶1∶0.1(體積)];
13C-NMR(100MHz，CDCl3)delta 177.8，136.3and117.1(olefinic carbons)，103.0，95.2，83.9，78.5，78.0，77.9，77.7，74.8，74.2，72.8，70.9，68.8，65.6，64.3，64.2，61.2，53.6，49.4，45.0，41.9，41.2，40.3(2)，35.0，29.0，27.8，26.8，22.0，21.6，21.5，21.3，18.3，16.5，15.0，11.3，9.7，9.6;MS m/z 774.9(M，C40H74O12N2)，616.4(M-C8H16O2N)，599.4(M-C8H17O3N)，458.2(M-C16H30O5N)，442(M-C16H30O6N)，157.9(M-C32H58O10N).
實施例3
9-脫氧-9a-氮雜-9a-炔丙基-9a-類紅霉素A
在10.g(13.0mmol)實施例1產(chǎn)物的75ml氯仿和72g(0.52mol)懸浮的無水碳酸鉀的充分?jǐn)嚢璧幕旌衔镏?，?5分鐘內(nèi)滴加入62g(0.52mol)炔丙基溴，并且室溫下繼續(xù)攪拌18小時。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾和真空濃縮得到泡沫體(8.5g)。將全部試樣溶于75ml無水THF中，然后加入三苯基膦，(10.g，0.04mol)并回流混合物2小時。真空除去溶劑，粗制產(chǎn)物溶于100ml乙酸乙酯中，加入等體積水后分層，然后調(diào)節(jié)至pH4.0(6N鹽酸)。分離出的水相與100ml新鮮乙酸乙酯一起攪拌，同時pH被調(diào)節(jié)至10.0(6N氫氧化鈉溶液)。有機(jī)相真空濃縮得7.3g半純化產(chǎn)物。全部試樣經(jīng)硅膠色譜[430g，230-400篩目，氯仿-甲醇-濃氫氧化銨＝15∶1∶0.1(體積)洗脫]得1.67g(17%)無色非晶形固體的純化產(chǎn)物。
TLCRf＝0.39[二氯甲烷-甲醇-濃氫氧化銨＝9∶1∶0.1(體積)];
13C-NMR(100MHz，CDCl3)delta 178.0，102.8，94.7，83.4，80.0，78.0，77.7，77.5，77.2，74.8，73.9(2)，72.9，70.8，68.8，65.6，65.5，63.4，61.2，49.4，44.9，43.1，42.2，40.3(2)，37.3，34.8，28.8，26.7，26.4，21.9，21.6，21.3(2)，18.2，16.7，14.4，11.1，10.7，9.5;MS m/z 772.9(M，C40H72O12N2)，614.4(M-C8H16O2N)，597.4(M-C8H17O3N)，456.2(M-C16H30O5N)，440.3(M-C16H30O6N)，158.0(M-C32H56O10N).
權(quán)利要求
1、制備下式化合物的方法
式中R是烯丙基或炔丙基，該方法的特征在于對下式化合物進(jìn)行脫氧合，如需要，可制成上式化合物的藥物上可接受的鹽。
2、根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中脫氧合是在一種反應(yīng)惰性溶劑中用三苯基膦來完成的。
3、根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中反應(yīng)惰性溶劑是四氫呋喃。
4、治療哺乳動物細(xì)菌感染的方法，其包括把抗細(xì)菌有效量的權(quán)利要求1化合物給藥于所說哺乳動物。
5、用于治療細(xì)菌感染的單位劑量形式的藥物組合物，其包括抗細(xì)菌有效量的權(quán)利要求1化合物和藥物上可接受的載體或稀釋劑。
全文摘要
本發(fā)明公開一種新的建筑材料，具體地說，它是大中型機(jī)械設(shè)備基礎(chǔ)二次澆注用的環(huán)氧樹脂水泥沙漿。
本發(fā)明提供的配方組成包括環(huán)氧樹脂、水泥、河沙及一定量的稀釋劑及固化劑。依據(jù)本發(fā)明提供的配方所制得的環(huán)氧樹脂水泥沙漿，具有優(yōu)良的粘結(jié)性能，較高的穩(wěn)定性及抗震能力。特別對高頻率、大振幅，對基礎(chǔ)要求嚴(yán)格的設(shè)備適應(yīng)性特別強(qiáng)。本發(fā)明適用于石油、化工、鋼鐵、煤炭、發(fā)電等部門大中型機(jī)械設(shè)備基礎(chǔ)的二次澆注。
文檔編號A61P31/04GK1038453SQ8810782
公開日1990年1月3日 申請日期1988年11月9日 優(yōu)先權(quán)日1987年11月10日
發(fā)明者喻興奎 申請人:遼河石油勘探局茨榆坨采油廠