專利名稱:抗腫瘤方法及其化合物的制作方法
盡管研制了許多化學(xué)藥劑和藥物治療的各種熟練的服藥方法，癌癥仍在繼續(xù)使得越來越多的人遭受痛苦和死亡。雖然在合并用藥治療中取得了許多進(jìn)展，但對(duì)治療腫瘤和白血病的更新更好方法的需求并未減弱，這特別是對(duì)不宜手術(shù)的或轉(zhuǎn)移性的實(shí)體瘤，例如各種類型的肺癌更是明顯的。
為了更為有效，新的化學(xué)治療劑應(yīng)該有應(yīng)該有廣譜的活性，高的治療指數(shù)，并應(yīng)是化學(xué)穩(wěn)定的，及可與其它藥物配伍。此外，具有口服活性的新的制劑將是特別有用的，以便在開始治療以及其后的保持療法得以容易進(jìn)行，并且對(duì)病人沒有任何不便或痛苦。
本發(fā)明提供了一系列對(duì)治療腫瘤有效的磺酰脲類，這些化合物有口服活性并且相對(duì)無毒，還具有很好的治療指數(shù)。
磺酰脲類在先有技術(shù)中是熟知的，特別是對(duì)它們的口服降血糖藥效。例如，參見Chemical Abstracts 71∶11457W(1969)，Holland et al，J.Med.Pharm.Chem，3(1)，99(1961)Gandhi，et al，Arzneim-Forsch，21，968(1971)，Rajagopalan，et al，J.org.chem.，30，3369(1965)，和Petersen，Chem.Ber，83，551(1950)。此外，尚注意到它的某些抗真菌活性，并且該化合物亦被制備成為碳化二亞胺的衍生物。有關(guān)這種結(jié)構(gòu)類型化合物的一般綜述可以參看Kurzer，Chem.Rev;50，1(1952)。雙環(huán)磺酰脲類作為降血糖藥劑在先有技術(shù)中也是已知的;例如，參見Chemical Abstracts 6754036t(abstracting German OLS 1，249，866)，美國(guó)專利3，097，242，Chemical Abstracts 609220h(abstracting German OLS 1，159，937)，Lerner，et al.，Metab.Clin.Exptl.，14(5)，578(1965)。然而，這些文獻(xiàn)并未公開這些化合物的任何抗腫瘤活性。
因此，根據(jù)本發(fā)明，式(Ⅰ)的磺酰脲衍生物是有效的抗腫瘤劑
式中A為-O-，
，-CH2-，-CH2CH2-，或-CH2O-;
D是-CH2-，或-O-;
R1是氫或鹵素;和R2是鹵素或三氟甲基。
本發(fā)明還提供了一種治療溫血?jiǎng)游镆赘心[瘤(Susceptibleneoplasms)的方法，該方法包括給上述動(dòng)物服用式(Ⅰ)的化合物。
此外，本發(fā)明提供了藥物配方，它包括作為有效成分的式(Ⅰ)的化合物并與可供藥用的截體、稀釋劑，或賦形劑相結(jié)合。該配方對(duì)治療哺乳動(dòng)物的易感腫瘤特別有效。
術(shù)語“鹵素”是指氟，氯，溴，和碘。術(shù)語“C1～C3烷基”是指甲基、乙基、丙基和異丙基。
本發(fā)明的較好的化合物是式(Ⅰ)的這樣一些化合物，其中a)R1是氫，b)R2是鹵素，特別是溴、氯、或氟、或三氟甲基，和c)A是-CH2-。
本發(fā)明的最佳化合物是N-(〔(4-氟苯基)氨基〕羰基)-2，3-二氫-1H-茚-5-磺酰胺。
式(Ⅰ)的化合物通常是指N-(〔(取代的苯基)氨基〕羰基)芳基磺酰胺，例如，上段所述化合物。當(dāng)然，化合物也可是指1-(取代的苯基)-3-(芳基磺酰)脲。
式(Ⅰ)的化合物可以用文獻(xiàn)中的已知的任一方法制備。這些方法概括在Kurzer，Chem.Rev.，50，1(1952)，特別是第4-19頁中。描述可用于制備式(Ⅰ)化合物的方法已在前述所列參考文獻(xiàn)中介紹過。所有這些文獻(xiàn)亦列入本申請(qǐng)作為參考文獻(xiàn)。
制備式(Ⅰ)化合物的一個(gè)較好方法是用式(Ⅱ)的異氰酸磺酰酯，與式(Ⅲ)的苯胺衍生物反應(yīng)，
其中A，D，R1，和R2的含意同前。
化合物Ⅱ和Ⅲ之間的反應(yīng)通常是用等摩爾量的兩種反應(yīng)物進(jìn)行的，當(dāng)然也可以用其它比率。該反應(yīng)通常是在非質(zhì)子非活性溶劑中進(jìn)行，如苯、甲苯、乙腈、乙醚、四氫呋喃、二噁烷，較好是二氯甲烷。反應(yīng)可在從約0℃到反應(yīng)混合物沸點(diǎn)之間的溫度進(jìn)行。在較佳的溫度范圍20～30℃內(nèi)，該反應(yīng)產(chǎn)生大量熱并且該反應(yīng)通常在1小時(shí)內(nèi)完成。所得產(chǎn)物可以用過濾法得到，如果需要，可用先有技術(shù)中熟知的方法，例如色譜層析或結(jié)晶法純化。
另外，亦可將式(Ⅳ)具有適當(dāng)取代的磺酰胺與式(Ⅴ)的異氰酸酯反應(yīng)，得到式(Ⅰ)的化合物。
該反應(yīng)通常是在可與水混溶的，非活性的溶劑如四氫呋喃或丙酮中進(jìn)行。一般來說，使用等摩爾量或稍微過量摩爾的式(Ⅴ)的化合物，當(dāng)然也可使用其它比率。另外，也使用堿的水溶液，例如氫氧化鉀。通常所用堿的量和化合物(Ⅳ)的摩爾量近乎相等。反應(yīng)通常在從約0℃到反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行。在較佳溫度范圍20～30℃內(nèi)，反應(yīng)通常在三天內(nèi)完成。
制備式(Ⅰ)化合物的另一個(gè)較佳方法，包括用烷基鹵代甲酸酯與磺酰胺(Ⅳ)反應(yīng)得到氨基甲酸酯(Ⅵ)，然后再與苯胺(Ⅲ)反應(yīng)得到相應(yīng)的產(chǎn)物(Ⅰ)
其中X是溴或氯且R3是C1～C3烷基?；衔?Ⅳ)轉(zhuǎn)變成化合物(Ⅵ)通常是在非活性溶劑中例如丙酮或甲乙酮中，并有酸清除劑的存在下完成。該酸清除劑為堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀。通常加入過量摩爾的鹵代甲酸酯，雖然其它比率也可應(yīng)用，反應(yīng)混合物可在從約30℃直到回流溫度之間加熱1～6小時(shí)從而得到所需中間體(Ⅵ)。然后將中間體氨基甲酸酯(Ⅵ)和苯胺(Ⅲ)一起在惰性高沸點(diǎn)溶劑中(例如二噁烷、甲苯、或二甘醇二甲醚)中從約50℃到混合物的回流溫度間加熱，從而得到所需產(chǎn)物。
因而，本發(fā)明的還包括制備如前所定義的式(Ⅰ)化合物的方法，它包括將式(A)的磺?；衔?，與式(B)的化合物反應(yīng)，
式中X是-NCO、-NH2或-NH-COOR3，其中R3是C1～C3烷基;A和D的含意同前，如果X是-NCO或-NHCOOR3時(shí)，則Y為-NH2，如果X是-NH2，則Y為-NCO，
式中Y是-NH2或-NCO，R1和R2含意同前。
中間體(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、和(Ⅴ)和其它制備方法所需的任一其他試劑，它們或是可從市場(chǎng)上購(gòu)得，且在文獻(xiàn)中已知，或是能用已知的工藝方法制備。
化學(xué)式(Ⅳ)的某些中間體，特別是當(dāng)A和D分別是-O-或-CH2-時(shí)，可通過氯磺化適當(dāng)?shù)娜〈交衔镏苽?，該氯磺化是?0℃～130℃時(shí)用硫酰氯和二甲基甲酰胺制備的維爾斯麥爾(Villsmeier)試劑進(jìn)行，然后用氨或氫氧化銨進(jìn)行氨解。下面的實(shí)施例7A和8說明了該方法。
下面提供的實(shí)施例將進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不限于此。
實(shí)施例1N-(〔(4-氯苯基)氨基〕羰基)-2，3-二氫-1H-茚-5-磺酰胺將490毫升1N的氫氧化鈉溶液加入到溶于300毫升丙酮的93.2克2，3-二氫-5-茚磺酰胺溶液中，在攪拌下再將溶于250毫升丙酮中的79.36克4-氯苯基異氰酸酯加入到該反應(yīng)混合物中。室溫下攪拌18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過濾并將490毫升1N鹽酸加入到濾液中，得到一種細(xì)密的白色沉淀。加入1升水，過濾收集固體，得144.86克所需的標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)169-172℃。
C16H15ClN2O3S的元素分析計(jì)算值C，54.78;H，4.31;N，7.79;
實(shí)測(cè)值C，54.95;H，4.43;N，7.94。
實(shí)施例2N-(〔(4-氯苯基)氨基〕羰基)-5，6，7，8-四氫-2-萘磺酰胺應(yīng)用實(shí)施例1的方法，由5，6，7，8-四氫-2-萘磺酰胺和4-氯苯基異氰酸酯制備產(chǎn)率為56%的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)163-165℃。
C17H17ClN2O3S的元素分析計(jì)算值C，55.96;H，4.70;N，7.68;S，8.79;
實(shí)測(cè)值C，55.91;H，4.62;N，7.56;S，9.00。
實(shí)施例3制備N-(〔(4-氯苯基)氨基〕羰基)-2，3-二氫-1H-茚-5-磺酰胺的另一種方法A、〔(2，3-二氫-1H-茚-5-基)磺酰基〕氨基甲酸乙酯的制備。
把280克的碳酸鉀加入到181.4克的2，3-二氫-5-茚基磺酰胺的3升甲乙酮溶液中。將懸浮液攪拌45分鐘，在此期間逐滴加入98毫升的氯甲酸乙酯。在室溫下攪拌1小時(shí)后，加熱回流混合物并再攪拌3小時(shí)。冷卻，將該混合物倒入到冰水中，過濾，使PH為1，用乙酸乙酯提取3次。將合并的有機(jī)萃取液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥并在真空中蒸發(fā)至干。將殘余物在甲苯中進(jìn)行重結(jié)晶，得176.2克所需的副標(biāo)題中間體，熔點(diǎn)92-95℃。
C12H15NO4S的元素分析計(jì)算值C，53.52;H，5.61;N，5.20;
實(shí)測(cè)值C，53.76;H，5.71;5.08。
B、N-(〔(4-氯苯基)氨基〕羰基)-2，3-二氫-1H-茚-5-磺酰胺的制備將在50毫升二噁烷中的2.69克〔(2，3-二氫-1H-茚-5-基)磺?；嘲被姿嵋阴ズ?.27克4-氯苯胺溶液在氮?dú)饬髦谢亓骷訜?6小時(shí)。將此溶液倒入到水中并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮，得到晶形固體。該固體用甲苯研碎之后過濾，得1.6克所需的標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)，175-177℃。
C16H15ClN2O3S的元素分析計(jì)算值C，54.78;H，4.31;N，7.79;
實(shí)測(cè)值C，54.63;H，4.47;N，7.84。
實(shí)施例4N-｛〔(4-氯苯基)氨基〕羰基｝-2，3-二氫-5-苯并呋喃磺酰胺用實(shí)施例1的操作，由2，3-二氫-5-苯并呋喃磺酰胺和4-氯苯基異氰酸酯制備得產(chǎn)率為26.1%的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)，190-194℃。
C15H13ClN2O4S的元素分析計(jì)算值C，51.07;H，3.71;N，7.94;S，9.07;
實(shí)測(cè)值C，51.32;H，4.00;N，7.73;S，9.02。
實(shí)施例5N-｛〔(4-氯苯基)氨基〕羰基｝-2，3-二氫-1-甲基-1H-吲哚-5-磺酰胺按照實(shí)施例3B的操作，由〔(2，3-二氫-1-甲基-1H-吲哚-5-基)磺?；嘲被姿嵋阴ズ?-氯苯胺，制備得產(chǎn)率為60%的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)145-147℃。
C16H16ClN3O3S的元素分析計(jì)算值C，52.53;H，4.41;N，11.49;S，8.76;
實(shí)測(cè)值C，52.78;H，4.47;N，11.19;S，8.56。
實(shí)施例6N-｛〔(3，4-二氯苯基)氨基〕羰基｝-2，3-二氫-1H-茚-5-磺酰胺將溶于10毫升甲苯中的2.67克3，4-二氯苯胺的溶液加入到溶于20毫升甲苯的3.87克2，3-二氫-5-茚基磺酰基異氰酸酯中。攪拌7小時(shí)后，過濾收集生成的沉淀物，用甲苯洗滌并且干燥，得5.38克標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)，155.5-158℃。
C16H14Cl2N2O3S的元素分析計(jì)算值C，49.88;H，3.66;N，7.27;S，8.32;
實(shí)測(cè)值C，50.13;H，3.84;N，7.31;S，8.05。
實(shí)施例7N-｛〔(4-氯苯基)氨基〕羰基｝-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-磺酰胺A、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-磺酰胺的制備將38.7克(0.52毫爾)的二甲基甲酰胺倒入到一個(gè)500毫升的3-頸圓底燒瓶中。將燒瓶中的物質(zhì)冷卻到0℃。在冷卻后，加入70.18克(0.52毫爾)的硫酰氯，并在保持溫度大約10℃下將燒瓶中物質(zhì)攪拌10分鐘。
在Villsmier試劑形成后，在5分鐘內(nèi)加入61.06克(0.5摩爾)的1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯。將此混合物加熱到80℃，費(fèi)時(shí)約10分鐘。再將溫度上升到110℃，并且維持5分鐘。反應(yīng)混合物冷卻到40℃后傾入到450克碎冰，200毫升水，和200毫升氯仿的混合物中。
傾析生成的有機(jī)層，并滴入200毫升濃氫氧化銨。將此溶液攪拌大約1.5小時(shí)。攪拌后，將有機(jī)層和水層靜置分層，在兩層界面處形成一黃色粒狀沉淀。過濾收集這一固體，用100毫升水洗滌并于40℃干燥過夜，得26.9克所需的副標(biāo)題中間體，熔點(diǎn)158-160℃。質(zhì)譜分析和核磁共振譜分析與該中間體的結(jié)構(gòu)一致。
B、N-｛〔(4-氯苯)氨基〕羰基｝-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-磺酰胺的制備按實(shí)施例1的操作，從實(shí)施例7A的中間體和4-氯苯基異氰酸酯制備出產(chǎn)率為75%的標(biāo)題產(chǎn)物。
C14H11ClN2O5S的元素分析計(jì)算值C，47.40;H，3.13;N，7.90;
實(shí)測(cè)值C，47.54;H，3.23;N，8.10。
實(shí)施例8N-｛〔(4-氯苯基)氨基〕羰基｝-2，3-二氫-1，4-苯并二噁烷-6-磺酰胺按照實(shí)施例7A的操作，將1，4-苯并二噁烷轉(zhuǎn)變成1，4-苯并二噁烷-6-磺酰胺，產(chǎn)率34%。然后再根據(jù)實(shí)施例1的操作，將該磺酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)闃?biāo)題磺酰脲，產(chǎn)率66%，熔點(diǎn)191℃。
C15H13ClN2O5S的元素分析計(jì)算值C，48.85;H，3.55;N，7.60;
實(shí)測(cè)值C，48.57;H;3.75;N，7.40。
式Ⅰ的化合物已表明在體內(nèi)對(duì)移植性小鼠腫瘤有效。按各種服藥程序給藥時(shí)，該化合物在本實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中是有效的。一般來說，該化合物每日口服一次或二次，共服8-10天。
為了說明式Ⅰ的化合物的抗腫瘤活性，將該化合物用患有6C3HED淋巴肉瘤的動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，該瘤又稱Gardner淋巴肉瘤(GLS)。表1給出了患有這種肉瘤的小鼠口服該化合物時(shí)的一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果。在這個(gè)表中，第1欄給出了化合物的實(shí)施例編號(hào);第2欄為劑量水平;第3欄為腫瘤生長(zhǎng)的抑制百分率。這些結(jié)果是每組10個(gè)動(dòng)物的平均值并與適當(dāng)?shù)膶?duì)照組進(jìn)行比較的結(jié)果。
表1式(Ⅰ)的化合物對(duì)6C3HED淋巴肉瘤的活性＊化合物的實(shí)施例編號(hào)劑量＊＊抑制百分?jǐn)?shù)1 150 91300 9950 每天兩次 6575 每天兩次 89100 每天兩次 93150 每天兩次 100200 每天兩次 99300 每天兩次 100400 每天兩次 1002 150 38300 784 150 71300 945 150 71300 1006 150 74300 977 150 85300 1008 150 38300 49＊在C3H小鼠中的實(shí)驗(yàn)＊＊用Emulphor中按毫克/千克口服給藥。服藥劑量始于接種后。
除另有注明每天服用該劑量化合物一次，共服8天。
此外，式(Ⅰ)的化合物之一，即實(shí)施例1的化合物，亦在附加的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中口服進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。這些附加的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)包括皮下B-16黑色素瘤(B16-SC)，X5563血漿細(xì)胞骨髓瘤(X5563)，M-卵巢癌(M-5)，C3H乳房癌(C3H)，結(jié)腸癌-26(C6)，CA-755腺癌(CA755)，麥迪遜(Madison)肺癌(Madison)，P388淋巴細(xì)胞白血病(P388)，和路易士(Lewis)肺癌(LL)。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果的概要在表2中給出。
表2式(Ⅰ)化合物對(duì)各種腫瘤模形的活性化合物的實(shí)施例編號(hào)腫瘤劑量＊抑制百分?jǐn)?shù)1 CA755 37.5 3075.0 67150 91300 99LL 37.5 475 36150 37300 58C6 37.5 2475.0 36150 69300 85600 100M-5 37.5 5375.0 76150 88300 96600 99Madison 37.5 4475.0 55150 61300 80
表2續(xù)化合物的實(shí)施例編號(hào)腫瘤劑量＊抑制百分?jǐn)?shù)X5563＊＊37.5 0-3875 38-41150 50-54300 46-66C3H 37.5 4975 90150 96300 100P388 12.5 10＊＊＊25 8＊＊＊50 13＊＊＊100 19＊＊＊200 51＊＊＊B16-sc 37.5 1375 13150 3300 25＊emulphor中口服給藥的每次劑量毫克/公斤。給藥劑量始于接種后。每日服用二次劑量的化合物，共10天。
＊＊兩部實(shí)驗(yàn)的摘要。
＊＊＊壽命延長(zhǎng)百分率。
式(Ⅰ)的化合物是抗腫瘤劑，因而，本發(fā)明也提供了一種治療易感性腫瘤的方法。此方法包括用各種途徑服用式(Ⅰ)的某一化合物，這些途徑包括口服，直腸，透皮，皮下，靜脈，肌肉，或鼻腔內(nèi)給藥等，通常按藥物復(fù)方劑型使用。這些化合物的一個(gè)獨(dú)特的特點(diǎn)是它們口服有效。這種復(fù)方劑型可用藥學(xué)先有技術(shù)中熟知的方法制備，并且至少含有式(Ⅰ)的一個(gè)活性組分。因此，除了提供式(Ⅰ)的化合物外，本發(fā)明還提供含式Ⅰ的化合物作為活性組分的藥物復(fù)方以及可供藥用的載體。
在制造本發(fā)明的復(fù)方中，活性成分通常與載體混合，或用載體稀釋，或封閉在載體中它可為膠囊、香囊、紙袋或其它容器劑型。當(dāng)載體用作稀釋劑時(shí)，它可以是固體，半固體或液體物質(zhì)，對(duì)活性組分起者載色劑，賦形劑或介質(zhì)作用。因此，該復(fù)方可以是下列劑型片劑、丸劑、散劑、錠劑，香囊劑、扁囊劑、配劑、混懸劑，乳劑、溶液劑糖漿、氣霧劑(作為固體或在液體介質(zhì)中)，含有例如最高10%重量的活性化合物的油膏，軟或硬膠囊，栓劑，無菌注射溶液和無菌包裝粉劑。
合適的載體，賦形劑，和稀釋劑的一些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇，甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿、甲基纖維素、對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯、滑石、硬脂酸鎂和礦物油。復(fù)方組成還另外包括潤(rùn)滑劑，濕潤(rùn)劑，乳化劑或懸浮劑，防腐劑，甜味劑或調(diào)味劑。通過使用已知的技術(shù)中的操作方法，可以調(diào)配本發(fā)明的復(fù)方，以使病人服用后活性成分能以快的、持續(xù)的或延緩的方式釋放出來。
復(fù)方最好以單位劑量形式配制，每一劑量含有從約5到500毫克，通常約為25到300毫克的活性組分。術(shù)語“單位劑量形式”指的是適宜供人或其它溫血?jiǎng)游镉米鲉挝粍┝康莫?dú)立物理單位，每一單位含有為得到預(yù)期療效計(jì)算出的活性物質(zhì)的預(yù)測(cè)量，并與適當(dāng)?shù)乃幬镙d體相結(jié)合。
活性化合物在很寬的劑量范圍內(nèi)均有效。例如，每天劑量通常在約0.5到600毫克/千克體重的范圍內(nèi)。在成人治療中，為約1到50毫克/千克的范圍，并且最好一次或分次服用。當(dāng)然，實(shí)際服用的化合物的量將由醫(yī)師決定，這將根據(jù)具體情況決定，這包括治療的具體情況，所選擇服用的化合物，選擇的給藥途徑，年齡，體重，以及每個(gè)病人的反應(yīng)，病人癥狀的嚴(yán)重程度來決定。因此，本發(fā)明的范圍決不限于上述劑量范圍。
下面的配方實(shí)施例可以使用式(Ⅰ)的任何一種化合物作為活性化合物，并且這些配方僅為舉例目的而提供，但并不限于此。
實(shí)施例9硬的明膠囊可用下列成份制備量(毫克/膠囊)N-｛〔(4-三氟甲苯基)氨基〕羰基｝-2，3-二氫-1，4-苯并二噁烷-6 250-磺酰胺干燥淀粉 200硬脂酸鎂 10將上述組分混合并按460毫克量裝入硬明膠囊中。
實(shí)施例10片劑處方用下列成份制備量(毫克/片劑)N-(〔(3-氟-4-三氟甲苯基)氨基〕羰基)-2，3-二氫-1H-茚-5-磺酰 250胺纖維素，(微晶) 400二氧化硅，(細(xì)粉) 10硬脂膠 5將這些化合物混合并壓成每片重量為665毫克的片劑。
實(shí)施例11氣溶膠溶液用下列組分制備重量 %N-(〔(3-氯-4-氟苯基)氨基〕羰基)-5，6，7，8-四氫-2-萘烷磺酰胺 0.25乙醇 29.75推進(jìn)劑22 70.00(氯代二氟甲烷)將活性化合物與乙醇混合并將該混合物加入到部分推進(jìn)劑22中，冷卻到-30℃并轉(zhuǎn)移到一容器中。然后將需要量裝入到不銹鋼容器中并且用剩余的推進(jìn)劑稀釋。將閥門裝置固定在容器上。
實(shí)施例12每片含60毫克活性組分的片劑制備如下
N-(〔(4-氯苯基)氨基〕羰基)-2，3-二氫-1H-茚-5-磺酰胺 60毫克淀粉 45毫克微晶纖維素 35毫克聚乙烯吡咯烷酮(10%的水溶液) 4毫克羧甲基淀粉鈉 4.5毫克硬脂酸鎂 0.5毫克滑石 1毫克總計(jì) 150毫克使活性組分，淀粉和纖維素通過45目的美國(guó)篩并充分地混合。將聚乙烯吡咯烷酮的溶液與得到的粉末混合，然后使其通過14目美國(guó)篩，將制得的顆粒在50-60℃時(shí)干燥，然后通過18目美國(guó)篩。預(yù)先使羧甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂和滑石，通過60目美國(guó)篩，然后加入到上述顆粒中，混合后，用壓片機(jī)壓片，每片重量為150毫克。
實(shí)施例13含80毫克藥物的膠囊制備如下N-(〔(4-氟苯基)氨基〕羰基)-2，3-二氫-1H-茚-5-磺酰胺 80毫克淀粉 59毫克微晶纖維素 59毫克硬脂酸鎂 2毫克總計(jì) 200毫克將活性組分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過45目美國(guó)篩，然后按200毫克量裝入硬明膠膠囊中。
實(shí)施例14含225毫克活性組分的栓劑制備如下N-(〔(3，4-二氯苯基)氨基〕羰基)-5，6，7，8-四氫-2-萘磺酰胺 225毫克飽和脂肪酸甘油酯加至 2000毫克將活性組分通過60目美國(guó)篩，并懸浮在預(yù)先用最少的熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中，然后將混合物倒入2克容量的栓劑模具中并且使其冷卻。
實(shí)施例15每5ml含50毫克藥物的懸浮液制備如下N-(〔(3，4-二氟苯基)氨基〕羰基)-2，3-二氫-1H-茚-5-磺酰胺 50毫克羧甲基纖維素鈉 50毫克糖漿 1.25毫升苯甲酸溶液 0.10毫升調(diào)味劑 適量調(diào)色劑 適量純制水加至 5毫升將藥物通過45目美國(guó)篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合以形成均勻的糊劑。將苯甲酸溶液、調(diào)味劑和調(diào)色劑用一些水稀釋并在攪拌下加入到上述糊劑中，加入足量水到需要的體積。
實(shí)施例16含150毫克藥物的膠囊制備如下
N-(〔(4-氯苯基)氨基〕羰基)-2，3-二氫-1H-茚-5-磺酰胺 150毫克淀粉 164毫克微晶纖維素 164毫克硬脂酸鎂 22毫克總計(jì) 500毫克將活性組分，纖維素，淀粉和硬脂酸鎂混合，并通過45目美國(guó)篩，再按每個(gè)500毫克量裝入硬明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.一種制備式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括用式(A)的磺?；衔锱c式(B)的化合物反應(yīng)，
式中A是-O-，
，-CH2-，-CH2CH2-，或-CH2O-；D是-CH2-或-O-；R1是氫或鹵素，和R2是鹵素或三氟甲基，
式中X是-NCO，-NH 2 或-NH-COOR 3 其中R 3 是C 1 ～C 3 烷基，A和D的含意同上，如果X是-NCO或-NHCOOR 3 ，則Y是-NH 2 ，如果X是-NH 2 ，則Y是-NCO，
式中Y是-NH2或-NCO，且R1和R2含意同上。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的制備式(Ⅰ)化合物的方法，此化合物為
其中A是-CH2-或-CH2CH2-，R1是氫或鹵素，和R2是鹵素或三氟甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1或2所述的制備化合物的方法，其中R1是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求
3所述的制備化合物的方法，其中R2是鹵素。
5.根據(jù)權(quán)利要求
4所述的制備化合物的方法，其中R2是氯。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，制備N-｛〔(4-氯苯基)氨基〕羰基｝-2，3-二氫-1H-茚-5-磺酰胺N-｛〔(4-氯苯基)氨基〕羰基｝-5，6，7，8-四氫-2-萘磺酰胺，或N-｛〔(4-氯苯基)氨基〕羰基｝-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-磺酰胺。
7.一種藥物配方，它包括權(quán)利要求
1中定義的式(Ⅰ)的化合物作為活性成分，并與可供藥用的載體、稀釋劑或賦形劑相結(jié)合。
8.權(quán)利要求
1所定義的式(Ⅰ)的化合物，在治療溫血?jiǎng)游锏哪[瘤中的應(yīng)用。
專利摘要
本發(fā)明提供了用于治療溫血?jiǎng)游镆赘行阅[瘤的磺胺衍生物。
文檔編號(hào)C07D307/78GK86106428SQ86106428
公開日1987年3月18日 申請(qǐng)日期1986年9月22日
發(fā)明者詹姆斯·杰弗里·豪伯特, 杰拉爾德·奧斯頓·普爾, 布倫特·杰弗里·里德, 理查德·華爾茲·哈珀, 埃迪·陶維, 詹姆斯·亞伯拉罕·艾金斯 申請(qǐng)人:伊萊利利公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan