專利名稱：吡喃苯并二唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型吡喃苯并噁二唑衍生物、含有該衍生物的藥物組合物、應(yīng)用它們治療包括人類在內(nèi)的哺乳動物所患的高血壓或氣喘病以及它們的制備方法。
日本專利公開未決№昭和58-67683(67683/1983)披露了一種式A所示的化合物(開發(fā)編碼為№BRL-34915)
該化合物具備降低血壓的活性。
Br.J.Pharmac(1986)，88，第103-111頁披露化合物BRL-34915能夠激活K+通道并使膜的穩(wěn)定電位轉(zhuǎn)化為超極化作用。
Br.J.Pharmac(1986)，89第395-405頁表明化合物BRL-34915能夠放松豚鼠的氣管肌，因此該化合物可被用作治療氣喘病的藥物。
《血管淋巴管學(xué)》(1987)，27，第425-431頁表明用于K+通道激活的組合物能夠有效地治療心律不齊和心絞痛。
Br.J.Pharmac(1987)，91，第803-813頁表明化合物BRL-34915能夠使大鼠的子宮松弛。因此，該化合物能夠有效地避免早產(chǎn)。
DLONewsRound-up№312(1987)表明化合物BRL-34915能夠有效地醫(yī)治失禁和疼痛。
然而，歐洲專利-A-28449和歐洲專利-A-28064表明包括BRL-34914在內(nèi)的苯并吡喃衍生物會對心動作產(chǎn)生令人生厭的影響。
通過對新型化合物進(jìn)行廣泛的研究，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)新型吡喃苯并噁二唑衍生物具備很強(qiáng)的降低血壓活性。據(jù)此完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的目的在于提供新型吡喃苯并噁二唑衍生物。
本發(fā)明的另一目的在于提供制備該衍生物的方法。
本發(fā)明的另一目的是提供含有該衍生物作為活性組分的抗高血壓、冠狀或腦血管舒張劑或抗氣喘病組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供治療高血壓、氣喘病、心心血管疾病和腦血管疾病的方法。
本發(fā)明的新型吡喃苯并噁二唑衍生物為式(Ⅰ)所示的化合物式中A代表OH或OC(O)CH3-nXn，X代表氟、氯、溴原子子、甲基或甲氧基，n代表整數(shù)0-3，或者A和B共同代表一個鍵;
B代表氫或與A共同代表一個鍵;
若R1代表氫，R2代表氫、C(Z)CH3-nXn或C(Z)NHCH3-nXn，其中Z代表氧原子或硫原子;
若R1不為氫，則R1和R2共同代表(CH2)m、(CH2)m-1C(Z)、N(R3)(CH2)2C(Z)、(CH2)m-2NHC(Z)或(CH2)m-2OC(Z)，其中m代表整數(shù)4或5，而R3代表氫或甲基，不過R1和R2不得同時為氫，A代表OH，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)由這些化合物所形成的括用鹽具備很強(qiáng)的降低血壓活性。這樣，本發(fā)明人便完成了本發(fā)明。
化合物(Ⅰ)是新型化合物，只有那些其中R1和R2不同時為氫而A代表OH的化合物才具備很強(qiáng)降低血壓的活性，這一點(diǎn)迄今為止完全出乎人們的預(yù)料。
本發(fā)明包括化合物(Ⅰ)的所有立體異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體。
現(xiàn)在詳細(xì)介紹具備降低血壓活性的化合物(Ⅰ)中的各個取代基。
例如，A可以是OH、OC(O)CH3、OC(O)CH2F、OC(O)CH2Cl，OC(O)CH2Br、OC(O)CF3、OC(O)CH2OCH3、或OC(O)CH2CH3。
A可代表與B相連接的鍵。
A以O(shè)H為佳。
若R1代表氫，舉例來說，R2可以是氫、C(O)CH3、C(O)CH2F、C(O)CH2Cl、C(O)CH2Br、C(O)CF3、OC(O)CH2OCH3、C(O)CH2CH3、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(S)CH3和C(S)NHCH3，其中以C(O)CH3、C(O)CH2F和C(O)NHCH3為佳。
若R1不為氫，則R1和R2共同代表(CH2)4、(CH2)5、(CH2)3C(O)、(CH2)4C(O)、NH(CH2)2C(O)、N(CH3)(CH2)C(O)、(CH2)2NHC(O)和(CH2)2OC(O)，其中以(CH2)4、(CH2)5、(CH2)3C(O)、(CH2)4C(O)、NH(CH2)2C(O)和N(CH3)(CH2)2C(O)為佳。
現(xiàn)在介紹化合物(Ⅰ)的合成方法。
反應(yīng)示

圖1
化合物(Ⅱ)與氨于惰性溶劑中反應(yīng)，得到化合物(Ⅲ)。溶劑以甲醇、乙醇和異丙醇為佳。反應(yīng)溫度的取值范圍為0°-90℃，以15-60℃為佳。必要的話，反應(yīng)可在加壓條件下進(jìn)行。氨與化合物(Ⅱ)的摩爾比至少為1∶1，以2-5∶1為佳。
反應(yīng)示圖2
在這些反應(yīng)示圖中，Y代表常見的離去基團(tuán)如鹵原子(氯、溴或碘)、乙酸基或三氟乙酸基。Y′代表氯、溴、碘原子、鄰甲苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。其中m、n和X如式(Ⅰ)所限定。
其中R1代表氫原子的化合物(式(Ⅳ)或(Ⅴ)所示的化合物物)可通過反應(yīng)示圖2和3所示的方法來合成。
也就是說，化合物(Ⅲ)與YC(O)CH3-nXn反應(yīng)獲得化合物(Ⅳ)(參見反應(yīng)示圖2)。
YC(O)CH3-nXn與化合物(Ⅲ)的摩爾比為1.0-1.5∶1，以1.01-1.05∶1為佳。
反應(yīng)溶劑為惰性溶劑，舉例來說，諸如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳之類的鹵代烷烴、苯、甲苯、乙醚或正己烷。
酸捕集劑的實例為叔胺如三乙胺和吡啶、碳酸鉀和碳酸鈉。這些物質(zhì)與YC(O)CH3-nXn的摩爾比大于1∶1，以1.0-2.0∶1為佳。
反應(yīng)溫度為0-90℃，以0-30℃為佳。
反應(yīng)時間長短須足以保證酰化反應(yīng)進(jìn)行，一般為0.5-20小時，以1-2小時為佳。
化合物(Ⅲ)與C(O)NCH3-nXn反應(yīng)獲得式(Ⅴ)所示的化合物(見反應(yīng)示圖3)。
C(O)NCH3-nXn與化合物(Ⅲ)的摩爾比為1.01-1.5∶1，以1.01-1.05∶1為佳。
反應(yīng)所用的溶劑與反應(yīng)示圖2所示的相同。
可以使用催化劑加速反應(yīng)。催化劑的實例為三乙胺和三甲胺。這些物質(zhì)與化合物(Ⅲ)的摩爾比為0.01-0.05∶1。
反應(yīng)溫度為0-90℃，以5-30℃為佳。
反應(yīng)時間長短須足以保證酰化反應(yīng)進(jìn)行，一般為0.5-20小時，以1-2小時為佳。
若R1和R2共同代表(CH2)m，按照反應(yīng)示圖4所示的方法，化合物(Ⅱ)與吡咯烷或哌啶反應(yīng)可合成化合物(Ⅵ)。
反應(yīng)條件與反應(yīng)示圖1所示相同。
可分別按照反應(yīng)示圖5、6和7合成得到其中R1和R2共同代表(CH2)m-1C(O)、(CH2)m-2NHC(O)和(CH2)m-2OC(O)的化合物(Ⅰ)。
也就是說，使化合物(Ⅲ)分別與YC(O)(CH2)m-1Y1、Y1(CH2)m-2NC(O)或YC(O)O(CH2)m-2Y1反應(yīng)，然后按照常用的傳統(tǒng)方法經(jīng)過HY1的消除反應(yīng)使所得到的化合物進(jìn)行環(huán)化，從而合成相應(yīng)的化合物(Ⅶ)、(Ⅷ)和(Ⅸ)。
當(dāng)化合物(Ⅲ)與?；确磻?yīng)時，其反應(yīng)條件與反應(yīng)示圖2所示相同。另外，當(dāng)化合物(Ⅲ)與異氰酸酯反應(yīng)時，其反應(yīng)條件與反應(yīng)示圖3所示相同。
在此反應(yīng)條件下，環(huán)化反應(yīng)于氨基的?；磻?yīng)完成之后經(jīng)過脫酸反應(yīng)進(jìn)行。環(huán)化反應(yīng)的溶劑與反應(yīng)示圖2所示相同。
可以使用碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀和碳酸氫鈉作為酸捕集劑。它們與化合物(Ⅲ)的摩爾比為大于1∶1，以1.5-3.0∶1為佳。
環(huán)化反應(yīng)的溫度為0℃-反應(yīng)溶液的回流溫度，以30℃-反應(yīng)溶液的回流溫度為佳。
反應(yīng)時間為0.5-24小時，以0.5-5小時為佳。
可以采用反應(yīng)示圖8所示的方法合成其中R1和R2共同代表NH(CH2)m-2C(O)的化合物(Ⅰ)。
與化合物(Ⅱ)反應(yīng)的肼可以是無水肼或水合肼。
肼與化合物(Ⅱ)的摩爾比為1.01-3.0∶1，以1.01-1.05∶1為佳。
溶劑為醇溶劑如甲醇、乙醇和異丙醇。
反應(yīng)溫度為0-100℃，以0-60℃為佳。
反應(yīng)時間長短足以保證該反應(yīng)進(jìn)行，通常為10分鐘-10小時，以0.5-2小時為佳。
參加反應(yīng)的伯或仲C1-2低級烷基丙烯酸酯與通過肼與化合物(Ⅱ)反應(yīng)所獲得的化合物(Ⅹ)的摩爾比為0.7-1.0∶1，該反應(yīng)所用的溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇等。
反應(yīng)溫度為0-150℃，以15℃-溶劑的回流溫度為佳。
反應(yīng)時間長短足以保證該反應(yīng)進(jìn)行，ǔＮ .5-20小時，以2-3小時為佳。
通過使如此得到的化合物(Ⅺ)的低級烷基酯與氫氧化鈉或氫氧化鉀反應(yīng)可合成化合物(Ⅺ)。
上面所用的氫氧化鈉或氫氧化鉀與用作原料的烷基酯的摩爾比為1.0-1.5∶1，以1.0-1.05∶1為佳。
用于水解低級烷基酯的溶劑為醇溶劑如甲醇、乙醇和異丙醇。
反應(yīng)溫度為0-100℃，以15-30℃為佳。
反應(yīng)時間為1-20小時，以2-3小時為佳。
所獲得的化合物(Ⅺ)首先與二碳酸二叔丁酯或叔丁氧羰基氯反應(yīng)，這樣化合物(Ⅺ)中與亞甲基鏈相鄰的氨基(對應(yīng)于肼基部分)得到叔丁氧羰基的保護(hù)。碳酸二叔丁酯或叔丁氧羰基氯與化合物(Ⅺ)的摩爾比為1.0-1.05∶1。
所用的溶劑為諸如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)和乙醚之類的惰性溶劑。反應(yīng)中所用的催化劑為諸如三乙胺、三甲胺、DBU(1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕+-碳-7-烯)和吡啶之類的堿性催化劑。
反應(yīng)溫度為0-150℃，以10-30℃為佳。
反應(yīng)時間為0.5-20小時，以1-2小時為佳。
待導(dǎo)入保護(hù)基之后，于乙酐和乙酸鈉存在下使該得到保護(hù)的化合物參加閉環(huán)反應(yīng)。
作為閉環(huán)試劑的乙酐也可以被用作溶劑。乙酸鈉與乙酐的當(dāng)量比為0.1-3∶1，以0.1-0.3∶1為佳。
其次，可通過消除上述化合物中的保護(hù)基(叔丁氧羰基)制取化合物(Ⅻ)。
可通過添加一種酸如三氟乙酸完成這一去保護(hù)反應(yīng)，也可以使用其它酸如對甲苯磺酸和硫酸。
這類酸的用量一般過量于有待經(jīng)過去保護(hù)處理的化合物的用量，即二者的摩爾比為1.5-10∶1，以1.5-5∶1為佳。
反應(yīng)溫度為0-30℃，以0-15℃為佳。
反應(yīng)時間為0.5-10小時，以0.5-3小時為佳。
可以通過采用常用的甲基化試劑如碘代甲烷和硫酸二甲酯于酸捕集劑存在下對化合物(Ⅺ)或(Ⅻ)進(jìn)行甲基化處理，便可合成其中R1和R2共同代表N(CH3)(CH2)m-2C(O)的化合物(Ⅰ)。
前面對Z為氧原子的情況進(jìn)行了解釋。現(xiàn)在，若Z代表硫原子，可采用Lowesson試劑分別硫化相應(yīng)的化合物便可制得目的化合物。此外，可通過使化合物(Ⅲ)分別與XnCH3-nNC(C)或Y1(CH2)m-2NC(S)反應(yīng)來制備其中Z為硫原子的化合物(Ⅴ)或(Ⅷ)。
于惰性溶劑如THF、二甲基甲酰胺(DMF)和氯仿存在下，通過用諸如氫化鈉、氫氧化鈉和碳酸鈉之類的堿處理其中A代表OH而B代表氫原子的化合物(Ⅰ)使可制得其中A和B共同代表一個鍵的化合物(Ⅰ)。
此時，無需進(jìn)行其中A為OH而B代表氫原子的化合物(Ⅰ)的分離過程。
可按照下列反應(yīng)示圖合成作為原料的化合物(Ⅱ)。
通過用次氯酸鈉處理已知化合物(ⅩⅢ)從而獲得化合物(ⅩⅣ)之后，通過用諸如亞磷酸三乙酯和疊氮化鈉之類還原劑還原N-氧化物便可獲得化合物(Ⅱ)。通過用適宜的還原劑如亞磷酸三乙酯和疊氮化鈉還原通過化合物(ⅩⅣ)與氨、吡咯烷或哌啶經(jīng)環(huán)氧環(huán)化反應(yīng)而獲得的化合物(ⅩⅤ)的N-氧化物，便可將化合物ⅩⅤ引入化合物(Ⅰ-2)之中。但是，以采用胺進(jìn)行化合物(Ⅱ)的反應(yīng)為佳。
如上所述，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)不包括其中R1和R2同時為氫而A代表OH的化合物在內(nèi)的本發(fā)明活性化合物(下文稱其為本化合物)具備很強(qiáng)的血管舒張活性和降低血壓活性。因此，本化合物可被用作治療包括人類在內(nèi)的哺乳動物所患有的高血壓。心絞痛、心律不齊、氣喘病和腦血管病癥。因此，本發(fā)明涉及用于治療上述病癥、含有效量本化合物的藥用組合物。
至于本化合物的施用方式，可以采用非腸道注射(皮下、腹膜、肌內(nèi)或靜脈注射)、軟膏、栓劑或氣溶膠的形式給藥，或者采用片劑、膠囊、顆粒、丸劑、糖漿、液體、乳液或懸乳體的形式口服給藥。
以上述藥用或獸醫(yī)用組合物的總重為基準(zhǔn)計，該組合物中含有0.1-大約99.5%(重)本化合物，以約0.5-95%(重)為佳。還可以向本化合物中或向含有本化合物的組合物中添加其它藥用或獸醫(yī)用活性化合物。此外，本發(fā)明組合物中可含有多種本化合物。
本化合物的臨床劑量取決于患者的年齡、體重、敏感度或癥狀。不過，對于成年人來說，每天的有效劑量通常為0.1-100mg，以0.5-10mg為佳。必要的話，其用量也可以超出或低于上述取值范圍。
依據(jù)傳統(tǒng)的常用藥物制劑配制方法，可按照給藥方式將本化合物配制成各種適用制劑。
也就是說，通過采用諸如蔗糖、乳糖、葡萄糖、淀粉或甘露糖醇之類的賦形劑、諸如羥丙基纖維素、糖漿、阿拉伯樹膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠、甲基纖維素或聚乙烯基吡咯烷酮之類粘合劑、諸如淀粉、羧甲基纖維素或其鈣鹽、結(jié)晶纖維素粉末或聚乙二醇之類的崩解劑、諸如滑石、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、膠體氧化硅、月桂酸鈉或甘油之類的潤滑劑制備用于口服給藥的片劑、膠囊、顆?；蛲鑴?br> 可以通過采用活性組分的溶液如水、乙醇、異丙醇、丙二醇、1，3-丁二醇或聚乙二醇、表面活性劑如山梨醇脂肪酸酯、聚亞氧乙基山梨醇脂肪酸酯、聚亞氧乙基脂肪酸酯、加氫蓖麻油的聚亞氧乙基醚或卵磷脂、懸浮劑如羧甲基的鈉鹽、諸如甲基纖維素之類的纖維素衍生物或諸如黃蓍膠或阿拉伯樹膠之類的天然橡膠、或保存劑如對氧代苯甲酸、benzalkoniumchloride或山梨酸的鹽來制備注射液、溶液、乳液、懸浮液、糖漿或氣溶膠。與此相同，舉例來說，可以通過使用白礦脂、液體石蠟、高級醇、大粒凝膠軟膏、親水軟膏或水凝膠基質(zhì)來制備軟膏?？刹捎每煽捎?、聚乙二醇、羊毛脂、脂肪酸甘油三酯、椰子油或聚山梨酸酯制備栓劑。
試驗實施例抗高血壓療效將試驗化合物溶于或懸浮于溶劑(PEG400∶＊H2O＝3∶1V/V)并經(jīng)口服途徑施用于自發(fā)高血壓鼠(SHR，11周)。
于每次口服給藥之前和1小時之后，借助于袖口法(NatsumeSeisakusho有限公限，KN-210-1)測定收縮血壓SBP。在50℃下，預(yù)先將SHR置于暖箱中暖熱3-5分鐘，然后將其置于位于加熱板(37℃)之上的囚籠內(nèi)5-15分鐘。
表格說明了于施用試驗化合物1小時后收縮血壓的下降百分比。每一數(shù)值為三只動物試驗結(jié)果的平均值。
(＊分子量為380-420的聚乙二醇)表試驗化合物劑量血壓下降百分比(%)(本化合物)(mg/kg)實施例1的化合物1.043實施例1的化合物0.311實施例8的化合物1.054實施例8的化合物0.343實施例9的化合物1.056實施例9的化合物0.346實施例11的化合物1.054實施例11的化合物0.337實施例20的化合物1.052實施例20的化合物0.322(對照化合物)BRL-34915(參見配方A)1.028BRL-34915(參見配方A)0.316
急性中毒試驗采用雄性ICR小鼠(6周)?？诜┯脩腋∮?.5%甲基纖維素溶液中的試驗化合物(實施例8和11)。給藥后，對這些動物觀測7天。以600mg/kg的劑量被施用上述各種藥物的小鼠均未死亡(n＝3)。結(jié)果表明這兩種化合物的毒性低。
實施例(包括對比實施例和配制實施例)現(xiàn)在詳細(xì)描述本發(fā)明的實施例，但是，本發(fā)明并非僅限于此。
在對比實施例和本發(fā)明的實施例中，符號“NMR”和“MS”代表“核磁共振譜”和“質(zhì)譜”。
對比實施例17，8-二氫-6，6-二甲基-7，8-環(huán)氧-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑3-氧化物
于室溫下，邊攪拌邊將32.2g(26mmol)6%次氯酸鈉溶液緩慢地滴加至由4.41g(18.9mmol)6-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-3，4-環(huán)氧-7-硝基-2H-苯并〔b〕吡喃、1.29g(32mmol)氫氧化鈉、400ml乙醇和40ml水所組成的混合物之中。
反應(yīng)完畢，向溶液混合物中添加1l鹽水并用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯層并用飽和Nacl水溶液洗滌，之后用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，采用乙酸乙酯-己烷(1∶2V/V)作為展開溶劑以硅膠柱色譜法處理殘余物，得到4.00g(產(chǎn)率92%)熔點(diǎn)為144-145℃的黃色晶狀目的化合物。
對比實施例27，8-二氫-6，6-二甲基-7，8-環(huán)氧-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑
于60℃下，邊攪拌邊將0.80ml(4.70mmol)亞磷酸三乙酯滴加至由1.00g(4.27mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7，8-環(huán)氧-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑3-氧化物和6ml苯所組成的混合物中，歷時15分鐘。然后再將該混合物攪拌3小時。于減壓脫除溶劑之后，采用乙酸乙酯-己烷(1∶1V/V)作為展開溶劑以硅膠柱色譜法處理殘余物，得到0.82g目的化合物(產(chǎn)率88%)。一部分所得到的化合物自己烷中重結(jié)晶后形成黃色晶體(熔點(diǎn)97-99℃)。
對比實施例37，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑
于60℃下，使0.82g溶于25ml16.7%NH3-乙醇溶液的7，8-二氫-6，6-二甲基-7，8-環(huán)氧-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑(3.8mmol)于耐壓玻璃管內(nèi)反應(yīng)48小時。蒸餾處理反應(yīng)溶液，采用乙酸乙酯-甲醇(5∶1V/V)作為展開溶劑以硅膠柱色譜法處理殘余物，得到0.77g(產(chǎn)率87%)棕色固態(tài)目的化合物。一部分所得到的化合物自乙醇中重結(jié)晶后形成無色晶狀純目的化合物。其熔點(diǎn)為223-225℃。
NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ(ppm)1.26(3H)，1.49(3H)，2.80-3.30(5H)，3.33(1H)，3.78(1H)，6.82(1H)，7.98(1H)MS133(50%)，163(100%)，235(M+，3%)實施例17，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-甲脲基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑
于室溫下，將55μl(0.935mmol)異氰酸甲酯邊攪拌邊添加至由200mg(0.850mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑和20ml二氯甲烷所組成的混合物中，隨后繼續(xù)攪拌23小時。
過濾分離沉淀出的晶體，得到227mg(產(chǎn)率92%)熔點(diǎn)為213-215℃的無色晶狀目的化合物。
M.S.44，202(30%)，274(M+-H2O，6%)實施例27，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-甲硫脲基-6-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑
于室溫下，邊攪拌邊將68mg(0.935mmol)異硫氰酸甲酯添加至由200mg(0.850mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑與20ml二氯甲烷所組成的混合物之中，隨后再攪拌23小時。過濾分離沉淀出的晶體得到122mg(產(chǎn)率47%)熔點(diǎn)為213-215℃的無色晶狀目的化合物。
MS91(62%)，202(67%)，290，308(M+，27%)實施例3(實施例3化合物的中間體)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(2-氯乙脲基)-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑
將200μl(1.87mmol)2-氯乙基異氰酸酯于室溫下邊攪拌邊加至由400mg(1.70mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑和40ml二氯甲烷所組成的混合物中，隨后再攪拌6小時。過濾分離沉淀出的晶體，得到480mg(產(chǎn)率83%)無色晶狀目的化合物。
熔點(diǎn)178-180℃MS87(57%)，163，304(78%)，340(M+，8%)(實施例3的化合物)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑
將3.32g(24mmol)碳酸鉀、400mg(2.4mmol)碘化鉀和50ml無水丙酮加至410mg(1.2mmol)前面獲得的7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(2-氯乙脲基)-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑之中，將該混合物置于氮?dú)夥罩谢亓?3小時。于室溫下，濾除雜質(zhì)，而后進(jìn)行蒸餾處理，向殘余物中添加乙酸乙酯，經(jīng)水和飽和NaCl水溶液洗滌后用無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑。殘余物自乙酸乙酯中重結(jié)晶后產(chǎn)生102mg(產(chǎn)率34%)無色晶狀純目的化合物。
實施例47·8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-異丙脲基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑
于室溫下，邊攪拌邊將92μl(0.935mmol)異氰酸酸異丙酯加至200mg(0.850mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑和20ml二氯甲烷的混合物中，隨后再攪拌6小時。濾除沉淀出的晶體得到120mg(產(chǎn)率44%)無色晶狀目的化合物。
熔點(diǎn)201-203℃
MS43(40%)，202，302(20%)，320(M+，12%)實施例5(實施例5化合物的中間體)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(2-氯乙氧羰基氨基)-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁唑
于室溫下，邊攪拌邊將193μl(1.87mmol)2-氯乙基氯甲酸酯加至400mg(1.70mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁·二唑、260μl(1.87mmol)三乙胺和40mg-二氯甲烷的混合物之中，隨后再攪拌21小時。用水洗滌該反應(yīng)溶液三次后，用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，殘余物自氯仿中重結(jié)晶后產(chǎn)生507mg(產(chǎn)率87%)淺黃色晶狀目的化合物。
m.p.164-166℃MS133(48%)，235，307(M+，25%)(實施例5的化合物)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(2-氧代噁唑啉-3-基)-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑
將3.24g(23.4mmol)碳酸鉀、388mg(2.34mmol)碘化鉀和50ml無水丙酮加至400mg(1.17mmol)前面獲得的7.8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(2-氯乙氧羰基氨基)-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并2，1，3-噁二唑中，將該混合物置于氮?dú)夥罩谢亓骷訜?6小時。于室溫下，濾除不溶物。向濾液中添加乙酸乙酯，用水洗滌三次后再用無水硫酸鎂干燥，然后，蒸除溶劑。采用乙酸乙酯-甲醇(10∶1V/V)作為展開溶劑以硅膠柱色譜法處理殘余物，得到339mg(產(chǎn)率94%)棕色固態(tài)目的化合物。一部分獲得的化合物自乙酸乙酯中重結(jié)晶后形成黃色晶體。
m.p.177.5-180℃MS43(25%)，272，287(65%)，305(M+，8%)實施例6(實施例6化合物的中間體)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(1-哌啶基)-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑3-氧化物
于室溫下，邊攪拌邊將4.97g(4.03mmol)6%NaOCl水溶液加至924mg(2.88mmol)3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-(1-哌啶基)-6-氨基-7-硝基-2H-苯并〔b〕吡喃、0.7ml50%氫氧化鉀水溶液、4ml CH2Cl2和10mg Bu4N+Br-的混合物中，反應(yīng)進(jìn)行9小時。分離有機(jī)層并用二氯甲烷萃取水層兩次。合并二氯甲烷層，經(jīng)水洗、無水硫酸鈉干燥后，蒸除溶劑。采用乙酸乙酯-己烷(1∶3V/V)作為展開溶劑以硅膠柱色譜法處理殘余物物，得到297mg(產(chǎn)率43%)油狀目的化合物。一部分所得到的化合物溶于乙醇并與HCl-EtOH及干燥乙醚混合，產(chǎn)生黃色晶狀目的化合物的鹽酸鹽。其熔點(diǎn)為210-213℃。
(實施例6的化合物)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(1-哌啶基)-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑
將由297mg(0.93mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(1-哌啶基)-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑3-氧化物、6ml乙二醇和60mg(0.93mmol)NaN3所組成的混合物加熱至140℃并使其進(jìn)行反應(yīng)1.2小時。冷卻后，將反應(yīng)溶液傾至水中并用氯仿萃取三次。合并氯仿層并用無水硫酸鈉干燥，此后蒸除溶劑。采用乙酸乙酯-己烷(1∶3V/V)作為展開溶劑以硅膠柱色譜法處理殘余物，得到84mg(產(chǎn)率30%)油狀目的化合物。一部分所得到的化合物被溶于乙醇-乙醚并與HCl-EtOH混合，這樣便得到熔點(diǎn)為202-205℃的淺黃色晶狀目的化合物的鹽酸鹽。
實施例7(實施例7和8的化合物的中間體)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(n-(1-氧代-4-氯)丁基)氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑
于室溫下，邊攪拌邊將42μl(0.374mmol)4-氯丁基氯化物加至80mg(0.34mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑、14mg(0.374mmol)氫氧化鈉、6ml二氯甲烷和3ml水的混合物中，隨后繼續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)完畢，分離掉二氯甲烷層并用二氯甲烷萃取水層兩次。合并二氯甲烷層，并用碳酸氫鈉稀釋水溶液、水和飽和NaCl水溶液依次洗滌，隨后用無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑后，采用乙酸乙酯-甲醇(10∶1V/V)作為展開溶劑以制備性硅膠薄層色譜法處理殘余物，得到194mg(產(chǎn)率37%)熔點(diǎn)為160-161℃的淺黃色晶狀目的化合物。
(實施例7的化合物)6，6-二甲基-8-(2-氧代-1-吡咯烷基)-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑
將由116mg7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(n-(1-氧代-4-氯)丁基)氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑、940mg碳酸鉀和113mg碘化鉀所組成的混合物懸浮于20ml丙酮中并于氮?dú)夥罩惺蛊浠亓?4小時。冷卻后，空吸濾除雜質(zhì)，蒸除溶劑。采用乙酸乙酯-甲醇(5∶1V/V)作為展開溶劑以硅膠柱色譜法處理殘余物從而得到目的化合物。自乙醇中重結(jié)晶后得到72mg(產(chǎn)率74%)無色晶狀目的化合物純品。
m.p.238-240℃實施例87，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(2-氧代-吡咯烷基)-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑
將由150mg(0.441mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(n-(1-氧代-4-氯)丁基)氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑、1.22g(8.83mmol)碳酸鉀和146mg(0.882mmol)碘化鉀所組成的混合物懸浮于20ml丙酮之中并使其于氮?dú)夥罩谢亓?7小時。冷卻后，濾除不溶物。然后用乙酸乙酯稀釋濾液并用水洗滌三次。用無水硫酸鈉干燥所獲得的產(chǎn)物，濃縮溶劑，得到33mg(產(chǎn)率25%)無色晶狀目的化合物。
m.p.242-244℃NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ(ppm)1.35(3H)，1.54(3H)，1.94-2.73(4H)，3.05-3.61(3H)，3.77(1H)，5.33(1H)，6.97(1H)，7.39(1H)MS86(100%)，270(95%)，285(60%)，303(M+，12%)
實施例9(實施例9化合物的中間體)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(n-(1-氧代-5-氯)戊基)氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑
將200mg(0.85mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑和37mg(0.94mmol)氫氧化鈉溶于由10ml氯仿和5ml水組成的混合溶液中，然后添加120μl(0.94mmol)5-氯戊酰氯。將該混合溶液攪拌15分鐘后，分離出氯仿層，用氯仿萃取水層兩次。合并氯仿層并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，采用乙酸乙酯-甲醇(10∶1V/V)作為展開溶劑以硅膠柱色譜法處理殘余物，得到56mg(產(chǎn)率16%)晶狀目的化合物。無須進(jìn)一步提純便可使用如此得到的化合物作為實施例9的原料。
(實施例9的化合物)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(2-氧代-1-哌嗪基)-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑
將56mg7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(n-(1-氧代-5-氯)戊基)氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑、440mg(3.16mmol)碳酸鉀和52mg(0.316mmol)碘化鉀的混合物懸浮于10ml丙酮之中，于氮?dú)夥罩谢亓?2小時。冷卻后，濾除不溶物物，用乙酸乙酯稀釋濾液。如此形成的溶液被水洗兩次，然后再用飽和NaCl水溶液洗滌一次，用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，采用乙酸乙酯-甲醇(10∶1V/V)作為展開溶劑以制備性硅膠薄層色譜法處理殘余物，得到30mg(產(chǎn)率54%)目的化合物。一部分所得到的化合物自乙酸乙酯-己烷混合溶劑中重結(jié)晶，形成熔點(diǎn)為192-194℃的淺黃色晶體。
實施例107，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-吡咯烷基-66H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑
邊攪拌邊將150mg(0.687mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7，8-環(huán)氧-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑、63μl(0.756mmol)吡咯烷和2ml乙醇的混合物回流31小時。蒸除溶劑后，采用乙酸乙酯-甲醇(1∶1V/V)作為展開溶劑以制備性硅膠薄層色譜處理殘余物，得到120mg(產(chǎn)率60%)目的化合物。將一部分所得到的化合物溶于無水乙醚之中并添加HCl-EtOH，得到熔點(diǎn)為208-209℃的淺黃色目的化合物的鹽酸鹽晶體。
實施例117，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-乙酰氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑
于0℃下，邊攪拌邊將128μl(0.917mmol)乙酰氯加至200mg(0.850mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑、128μl(0.917mmol)三乙胺和17ml二氯甲烷的混合物中，隨后再攪拌30分鐘。反應(yīng)完畢，過濾沉淀出的晶體。依次用二氯甲烷和水洗滌該晶體，并于80℃下進(jìn)行減壓干燥，得到223mg(產(chǎn)率88%)目的化合物。
濾液經(jīng)水洗三次并被無水硫酸鈉干燥后，蒸除溶劑。殘余物自乙酸乙酯中重結(jié)晶后產(chǎn)生7mg熔點(diǎn)為241.0-242.0℃的針形晶狀淺黃色目的化合物。
實施例12
7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氯乙酰氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑
于室溫下，邊攪拌邊將74μl(0.935mmol)氯乙酰氯加至200mg(0.85mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑、130μl(0.935mmol)三乙胺和20ml二氯甲烷的混合物中，隨后繼續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)完畢，過濾分離沉淀出的晶體，得到201mg(產(chǎn)率76.0%)目的化合物。無色晶體，m.p.232.0-234.0℃。
實施例137，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-新戊酰氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑
于室溫下，邊攪拌邊將115μl(0.935mmol)新戊酰氯加至200mg(0.85mmol)7，8-二氫-6，6二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑、130μl(0.935mmol)三乙胺和20ml二氯甲烷的混合物中，隨后繼續(xù)攪拌3.5小時。反應(yīng)完畢，用水洗滌該混合物溶液三次并用無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，使殘余物于乙醇中重結(jié)晶，得到191mg(產(chǎn)率70%)熔點(diǎn)為213.0-214.0℃的淺黃色晶狀目的化合物純品。
實施例147，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-異丁酰氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑
于室溫下，邊攪拌邊將98μl(0.935mmol)異丁酰氯加至200mg(0.85mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑、130μl(0.935mmol)三乙胺和20ml二氯甲烷的混合物中，隨后繼續(xù)攪拌4小時。反應(yīng)完畢，用水洗滌該混合物三次并用無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑后，殘余物自乙醇中重結(jié)晶后產(chǎn)生109mg(產(chǎn)率42%)熔點(diǎn)為194.0-196.5℃的淺黃色目的化合物純品。
實施例157，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-三氟乙酰氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑
于0℃下，邊攪拌邊將180μl(1.28mmol)無水三氟乙酸加至300mg(1.28mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑和3ml吡啶的混合物，歷時3小時，隨后于室溫下繼續(xù)攪拌3小時。反應(yīng)完畢，用水洗滌該混合物三次，用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，采用乙酸乙酯-甲醇(10∶1V/V)作為展開溶劑以硅膠柱色譜法處理殘余物，得到124mg(產(chǎn)率29%)目的化合物。一部分所獲得的化合物自乙醇中重結(jié)晶產(chǎn)生目的化合物純品。淺黃色晶體m.p.257.0-259.0℃。
實施例167，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-丙酰氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑
于室溫下，將81μl(0.935mmol)丙酰氯邊攪拌邊加至200mg(085mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑、130ml(0.935mmol)三乙胺和20ml二氯甲烷的混合物之中，隨后繼續(xù)攪拌6小時。反應(yīng)完畢，用水洗滌混合溶液三次并用無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，殘余物由乙醇中重結(jié)晶產(chǎn)生77mg(產(chǎn)率31%)目的化合物純品。淺黃色晶體m.p.203.0-205.0℃。
實施例177，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-溴乙酰氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑
于室溫下，邊攪拌邊將73μl(0.842mmol)溴乙酰氯加至180mg(0.765mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑、117μl(0.842mmol)三乙胺和20ml二氯甲烷的混合物中，隨后繼續(xù)攪拌1小時。反應(yīng)完畢，過濾沉淀出的晶體，得到199mg(產(chǎn)率73%)目的化合物。無色晶體m.p.214.0-217.0℃實施例187，8-二氫-6，6-二甲基-7-乙酸基-8-乙酰氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑
于室溫下，將100mg(0.36mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-乙酰氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑，2ml吡啶和34μl(0.36mmol)乙酐的混合物攪拌24小時。反應(yīng)完畢，用乙酸乙酯稀釋該混合物，用水和飽和Nacl水溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，殘余物自氯仿中重結(jié)晶，得到58mg(產(chǎn)率26%)熔點(diǎn)為236.0-238.5℃的淺黃色目的化合物。
實施例196，6-二甲基-8-乙酰氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并2，1，3-噁二唑
于室溫下，將25mg氫化鈉(油狀，含量高于55%)邊攪拌邊加至80mg(0.289mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-乙酰氨基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑和5ml無水四氫呋喃的混合物，歷時1小時。隨后緩慢地添加水并用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯層并依次用0.5N鹽酸、水和飽和Nacl水溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，采用乙酸乙酯-甲醇(10∶1V/V)作為展開溶劑以分餾薄層柱色譜法處理殘余物，得到24mg(產(chǎn)率32%)目的化合物。所得到的化合物自乙醇中重結(jié)晶產(chǎn)生目的化合物純品。
m.p.218.0-220.0℃。
實施例20(實施例20化合物的中間體1)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-肼基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑
將10ml乙醇和250mg水合肼加至1.0g7，8-二氫-6，6-二甲基-7，8-環(huán)氧-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑中，并將其回流加熱16小時。減壓蒸除溶劑并添加乙酸乙酯。過濾沉淀出的晶體，得到1.0g(產(chǎn)率89%)淺黃色晶狀目的化合物。
m.p.126.0-127.0℃。
(實施例20化合物的中間體2)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-2-(2-羥基羰基乙基)肼基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑
將10ml乙醇和300mg丙烯酸乙酯加至1.0g7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-肼基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑中，并回流加熱3小時。減壓蒸除溶劑。向殘余物中添加10ml乙醇和3ml1N氫氧化鈉并于室溫下攪拌1小時。通過添加5%鹽酸將反應(yīng)溶液的pH值調(diào)至2-3，隨后用氯仿進(jìn)行萃取。用無水硫酸鈉干燥氯仿層并蒸除溶劑。向殘余物中添加氯仿-乙酸乙酯溶液(1∶1v/v)并過濾沉淀出的晶體，得到250mg(產(chǎn)率20%)淺黃色晶狀中間體2。
(實施例20化合物的中間體3)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(1-叔丁氧羰基-3-氧代-吡咯烷-2-基)-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑
于室溫下，將200mg二叔丁基二碳酸酯邊攪拌邊加至250mg7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-2-(2-羥基羰基乙基)肼基-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑、10ml氯仿和100mg三乙胺的混合物中，然后添加20ml飽和氯化銨水溶液并用氯仿萃取。用無水硫酸鈉干燥氯仿層并蒸除添劑。向殘余物中添加2ml乙酐和100mg無水乙酸鈉，并于60℃下加熱10分鐘。蒸除溶劑，再添加30ml水，用氯仿萃取。用無水硫酸鈉干燥氯仿層并蒸除溶劑。向殘余物中添加乙酸乙酯-乙醚(1∶1V/V)并過濾沉淀出的晶體，得到200mg(產(chǎn)率65%)淺黃色中間體3.m.p.190.0-191.0℃。
(實施例20的化合物)7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(3-氧代-吡唑烷-2-基)-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，2-噁二唑
于冰冷卻下，將2ml三氟乙酸加至200mg7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(1-叔丁氧羰基-3-氧代-吡唑烷-2-基)-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑中并于室溫下攪拌1小時，用飽和碳酸氫鈉溶液中和所得的溶液并用氯仿萃取。用無水硫酸鈉干燥氯仿層并蒸除溶劑。向殘余物中添加乙酸乙酯-乙醚并濾出沉淀出的結(jié)晶，得到130mg(產(chǎn)率84%)熔點(diǎn)為230.0-233.0℃的無色晶狀目的化合物。
配制實施例1片劑實施例8的化合物10g乳糖260g結(jié)晶纖維素粉600g玉米淀粉350g羥丙基纖維素100gCMC-Ca＊150g
硬脂酸鎂30g總計1500g(＊羧甲基纖維素鈣)采用常規(guī)方法混合上述組分，然后壓片制成10000粒每片含1mg活性組分的片劑。
配制實施例2膠囊實施例8的化合物10g乳糖440g結(jié)晶纖維素粉1000g硬脂酸鎂50g總計1500g采用常規(guī)方法混合上述組分并將其填充在膠囊中，得到10000粒每粒中含1mg活性組分的膠囊。
配制實施例3軟膠囊實施例8的化合物10gPEG(聚乙二醇)400479g飽和脂肪酸甘油三酯1500g薄荷油1g聚山梨酸8010g總計2000g
通過常用方法混合上述組分并將其填充于№3軟膠囊之中，得到10000粒每粒中含1mg活性組分的軟膠囊。
配制實施例4軟膏實施例8的化合物1.0g液體石蠟10.0g鯨蠟醇20.0g白礦脂68.4g羥苯甲酸乙酯0.1gL-薄荷醇0.5g總計100.0g通過常用方法便能將上述組分混合從而制取1%軟膏。
配制實施例5栓劑實施例8的化合物1gWitepsol H15＊478gWitepsol W35＊520g聚山梨酯801g總計1000g(＊甘油三酯化合物的商標(biāo))采用常規(guī)方法熔混上述組分并將其傾至栓劑容器中，隨后經(jīng)冷卻固化得到1000粒每克含1mg活性組分的栓劑。
配制實施例6注射劑實施例8的化合物1mg注射用蒸餾水50ml該制劑的配制在使用前通過將該化合物溶于蒸餾水中來完成。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)所示的化合物或其藥用鹽
式中A代表OH或OC(O)CH3-nXn，X代表氟、氯、溴原子、甲基或甲氧基，n代表整數(shù)0-3，或者A和B共同代表一個鍵，B代砬饣蠐階共同代表一個鍵；若R1代表氫，R2代表氫、C(z)CH3-nXn或C(z)NHCH3-nXn，其中z代表氧原子或硫原子；若R1不為氫，則R1和R2共同代表(CH2)m，(CH2)m-1C(z)，N(R3)(CH2)2C(z)(CH2)m-2NHC(z)或(CH2)m-2OC(z)，其中m代表整數(shù)4或5，而R3代表氫或甲基，z如上所定義。
2.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中當(dāng)R1代表氫原子時，R2代表C(z)CH3-nXn或C(z)NHOH3-nXn。
3.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中A代表OH。
4.按照權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1代表氫原子，R2代表C(O)CH3或C(O)NHCH3。
5.按照權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1代表氫原子，R2代表C(O)CH3。
6.按照權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1和R2共同代表(CH2)m-1C(O)。
7.按照權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1和R2共同代表(CH2)3C(O)。
8.按照權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1和R2共同代表(CH2)4C(O)。
9.按照權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1和R2共同代表N(R3)(CH2)2C(O)、(CH2)2NHC(O)或(CH2)2OC(O)。
10.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和R2同時代表氫原子，A代表OH。
11.一種抗高血壓、冠狀或大腦血管舒張藥或抗氣喘病組合物，其中含有(a)權(quán)利要求2、3、4、5、6、7、8或9所述的抗高血壓、冠狀或大腦血管舒張或抗氣喘病有效量化合物，和(b)藥用稀釋劑或載體
12.一種式(Ⅲ)所示化合物的制備方法
其中包括使式(Ⅱ)所示的化合物與氨反應(yīng)。
13.一種式(Ⅳ)所示化合物的制備方法
式中X代表氟、氯、溴原子、甲基或甲氧基，n代表整數(shù)1-3，該方法包括使式Ⅲ所示的化合物于有或無酸捕集劑存在下與其中Y代表氯、溴原子或OC(O)CH3-nXn的YC(O)CH3-nXn(其中X與n如上所限定)反應(yīng)。
14.一種式(Ⅴ)所示化合物的制備方法
式中X代表氟、氯、溴原子、甲基或甲氧基，n為整數(shù)1-3，該方法包括于有或無催化劑存在下，使式(Ⅲ)所示的化合物與其中X、Z和n如式Ⅰ所限定的C(z)NCH3-nXn反應(yīng)。
15.一種式(Ⅵ)所示化合物的制備方法
式中m代表4或5該方法包括使式(Ⅱ)所示的化合物與其中m如上所限定的
反應(yīng)
16.一種制備式Ⅶ所示化合物的方法，
式中m為4或5該方法包括在有或無酸捕集劑存在下使式(Ⅲ)所示化合物與其中Y代表氯、溴原子、乙酸基或三氟乙酸基，Y1代表氯、溴、碘原子，對或鄰甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基，而m如上所限定的YC(O)(CH2)m-1Y1反應(yīng)，隨后使該反應(yīng)產(chǎn)物在有或無酸捕集劑存在下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)。
17.一種制備式Ⅷ所示化合物的方法，
式中z代表氫原子或硫原子，m代表4或5，該方法包括在有或無堿性催化劑存在下使式(Ⅲ)所示的化合物與其中Y1代表氯、溴、碘原子、鄰或?qū)妆交酋Ｑ趸蚣谆酋Ｑ趸鴝和m如上所限定的(z)CN(CH2)m-2Y1反應(yīng)，隨后在有或無酸捕集劑存在下使該反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)。
18.一種式Ⅸ所示化合物的制備方法，
式中m為4或5該方法包括在有或無酸捕集劑存在下使式(Ⅲ)所示的化合物與其中Y代表氯、溴原子、乙酸基或三氟乙酸基，Y1代表氯、溴、碘原子、鄰或?qū)妆降怩Ｑ趸蚣谆酋Ｑ趸鴐如上所限定的YC(O)O(CH2)m-2Y1反應(yīng)，隨后于有或無酸捕集劑存在下使該反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)。
19.一種式(Ⅻ)所示化合物的制備方法，
該方法包括使式(Ⅺ)所示的化合物與二叔丁基二碳酸酯或叔丁氧羰基氯反應(yīng)，在乙酐和乙酸鈉存在下經(jīng)加熱使該反應(yīng)產(chǎn)物發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，隨后借助于酸消除叔丁氧羰基。
20.制備含C(S)的化合物(Ⅰ)的方法，該方法包括使含C(O)的化合物(Ⅰ)與Lcwesson試劑反應(yīng)。
21.一種式(ⅩⅤ)所示化合物的制備方法，
式中R1和R2代表氫原子，R1和R2共同代表(CH2)m而m為4或5該方法包括使式(ⅩⅣ)所示化合物與其中R1和R2如上所限定的HNR1R2反應(yīng)
22.一種式(1-2)所示化合物的制備方法，
式中R1和R2代表氫原子或R1和R2共同代表(CH2)m而m為4或5該方法包括使其中R1和R2如上所限定的式(ⅩⅤ)所示化合物與亞磷三酯或堿金屬疊氮化物反應(yīng)。
23.治療高血壓的方法，該方法包括如權(quán)利要求2、3、4、5、6、7、8或9所述的抗高血壓有效量化合物施用于受治療者。
24.治療心血管疾病的方法，該方法包括將如權(quán)利要求2、3、4、5、6、7、8或9所述的冠狀血管舒張有效量化合物施用于受治療者。
25.治療腦心管疾病的方法，該方法包括將如權(quán)利要求2、3、4、5、6、7、8或9所述的腦血管舒張有效量化合物施用于受治療者。
26.治療氣喘病的方法，該方法包括將如權(quán)利要求2、3、4、5、6、7、8或9所述的抗氣喘有效量化合物施用于受治療者。
全文摘要
式I所示的化合物及其藥用鹽，它們的制備方法及其藥物應(yīng)用。
文檔編號A61P9/12GK1037150SQ89100629
公開日1989年11月15日 申請日期1989年2月3日 優(yōu)先權(quán)日1988年2月3日
發(fā)明者門回清友, 松本弘, 上川治義正, 小賴一彥, 中山共子, 榮田良三, 升田文德 申請人:日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會社