專利名稱：抑制血管緊張肽原酶的氨基酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制天然血管緊張肽原酶作用的氨基酸衍生物，及其制備方法和應用。
歐洲專利申請236734公開了被含硫基團所取代并具有抑制血管緊張肽原酶作用的5-氨基-4-羥戊酰衍生物。
出人意料的是，業(yè)已發(fā)現(xiàn)不同于EP-A236734中所述的化合物，特別是在C-末端構(gòu)建單元的結(jié)構(gòu)上不同的化合物是在體外和體內(nèi)均特別有效的血管緊張肽原酶抑制劑。
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物及其生理上可接受的鹽，
式Ⅰ中A表示式Ⅱ所示的基團
式Ⅱ中R4a)表示式Ⅳ所示的基其中R7是可被一個或多個官能基取代的C1-C10烷基，取代基的實例有氧代、羥基、C1-C6烷氧基、苯氧基、C1-C6烷酰氧基、鹵素、羥基磺酰氧基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氨基甲?；⒁换蚨?C1-C4烷基氨基甲?；?、氰基、氨基、一-C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、酰氨基或取代的氨基(其中氨基是含有1或2個氮原子，且必要時，和1個氧原子或硫原子的5或6元雜環(huán)的一部分);C2-C8鏈烯基，C2-C8炔基(上述二者可以被取代為烷基);羥基;C1-C6烷氧基;C3-C8環(huán)烷基;C5-C10二環(huán)烷基;C8-C10三環(huán)烷基;C3-C8環(huán)烷基-C1-C10烷基;C6-C14芳基，C6-C14芳氧基，C6-C14芳基-C1-C10烷基，其中芳基部分可任意被一個或兩個相同或不相同的基取代，這些取代基選自F、Cl、Br、羥基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧羰基、氨基或三氟甲基;飽和的芳族或部分芳族雜環(huán)，該環(huán)可是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，含有至少1個碳原子、1-4個氮原子和/或1個硫或氧原子作為環(huán)的組成部分，該環(huán)可被1、2或3個相同或不相同的基取代，取代基選自F、Cl、Br、羥基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧羰基、氨基、苯基或三氟甲基;氨基，取代的氨基，例如一-C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、酰氨基;或取代的氨基，其中氨基是含有1或2個氮原子，且如必要，和1個氧或硫原子的5或6元雜環(huán)的一部分;且t是0、1或2;或b)表示飽和或部分飽和的、各自具有1個硫原子或SO或SO2基的4-10元單環(huán)或7-11元雙環(huán)雜環(huán)，各自都可以被1或2個C1-C6烷基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-C1-C6烷基取代，在各種情況下，其中的芳基部分都可以任意如上述a)所示被取代;
R5表示苯基，2-或3-噻吩基，2-、3-或4-吡啶基，1-、2-或4-咪唑基，1-或2-萘基或2-或3-苯并〔b〕噻吩基，各自可任意被1、2或3個選自羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、硝基、氨基、乙酰氨基、三氟甲基或1個亞甲二氧基的基團取代;
m為0、1、2或3;
n為0、1或2;
p為0、1或2;
式Ⅰ中B表示氨基酸殘基，其中N端連接于A，C端連接于
，選自苯丙氨酸，組氨酸，酪氨酸，色氨酸，蛋氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，β-2-噻吩基丙氨酸，β-3-噻吩基丙氨酸，β-2-呋喃基丙氨酸，β-3-呋喃基丙氨酸，賴氨酸，鳥氨酸，纈氨酸，丙氨酸，2，4-二氨基丁酸，精氨酸，4-氯-苯丙氨酸，蛋氨酸砜，蛋氨酸亞砜，2-吡啶基丙氨酸，3-吡啶基丙氨酸，環(huán)己基丙氨酸，環(huán)己基甘氨酸，間-甲基組氨酸，鄰-甲基酪氨酸，鄰-芐基酪氨酸，鄰-叔丁基酪氨酸，苯基甘氨酸，1-萘基丙氨酸，2-萘基丙氨酸，4-硝基苯丙氨酸，正纈氨酸，β-2-苯并〔b〕噻吩基丙氨酸，β-3-苯并〔b〕噻吩基丙氨酸，2-氟-苯丙氨酸，3-氟-苯丙氨酸，4-氟-苯丙氨酸，正亮氨酸，半胱氨酸，S-甲基半胱氨酸，1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸，高苯基丙氨酸，DOPA，對-二甲基DOPA，2-氨基-4-(2-噻吩基)丁酸，苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙氨酸，N-甲基組氨酸，2-氨基-4-(3-噻吩基)丁酸，3-(2-噻吩基)絲氨酸，(Z)-脫氫苯丙氨酸，(E)-脫氫苯丙氨酸，1，3-二氧戊環(huán)-2-基丙氨酸，N-吡咯基丙氨酸，1-、3-或4-吡唑基丙氨酸;
R1表示氫，C1-C10烷基，C4-C7環(huán)烷基，C4-C7環(huán)烷基-C1-C4烷基，C6-C14芳基，C6-C14芳基-C1-C4烷基或1，3-二硫戊環(huán)-2-基-C1-C4烷基;
R2表示氫，C1-C10烷基，C6-C14芳基或C6-C14芳基-C1-C4烷基;
R3表示式Ⅲ所示的基式Ⅲ中R6表示氫，羥基，氨基或至少含有1個碳原子，1-4個氮原子和/或1個硫原子或氧原子的5-6元單環(huán)或9-10元雙環(huán)雜環(huán);
X表示-CF2-，-CO-或-CHR8-(其中R8表示C1-C7烷基，C1-C5烷氧基，C1-C5烷硫基，C1-C5烷氨基，-OH，-N3，-F，-Cl，-Br或I);
q和s各自分別為0，1，2，3或4;和r為0或1，條件是如果R4是式(Ⅳ)R7-S(O)t-(t＝2)所表示的基，則r為0或n(或Ⅱ)不為0;
式Ⅰ中R9表示氫;C1-C10烷基;C1-C6烷?；?C6-C9環(huán)烷酰基;苯基，苯基-C1-C4烷基或苯甲?；?其中芳基部分可任意被1，2或3個取代基取代，取代基選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，Cl，F(xiàn)，Br，硝基，三氟甲基或1個亞甲二氧基);C1-C6烷酰氧基-C1-C2烷基，C1-C6烷氧羰基氧-C1-C2烷基或
式Ⅰ化合物中的手性中心可具有R或S或R，S構(gòu)型。
烷基可以是直鏈的或支鏈的，由此衍生的基團(如烷氧基，烷基硫代，烷基氨基，二烷基氨基，烷?；头纪榛?也可以是直鏈的或支鏈的。
環(huán)烷基應包括烷基取代的基，例如4-甲基環(huán)己基或2，3-二甲基環(huán)戊基。
(C6-C14)-芳基的實例有苯基，萘基，二苯基或芴基;優(yōu)選苯基。由此衍生的基團(如芳氧基，芳?；纪榛头纪檠趸?的實例與上述相應。芳烷基應為未取代或取代(C6-C14)-芳基與(C1-C6)烷基連接而成，例如芐基，α-和β-萘甲基，鹵代芐基和烷氧芐基，但芳烷基不限于所述基團。
二環(huán)烷基的實例為二環(huán)己基，二環(huán)庚基，二環(huán)辛基，二環(huán)壬基或二環(huán)癸基，例如二環(huán)〔3，1，0〕己-1-，-2-或-3-基，二環(huán)〔4，1，0〕庚-1-或-7-基，二環(huán)〔2，2，1〕庚2-基，如內(nèi)-或外-降冰片基，二環(huán)〔3，2，1〕辛-2-基，二環(huán)〔3，3，0〕辛-3-基或二環(huán)〔3，3，1〕壬-9-基，以及α-或β-十氫化萘基。
三環(huán)烷基含有，例如，8-10個碳原子，例如，三環(huán)〔5，2，1，02，6〕癸-8-基或硬石基(如1-硬石基)。含有至少1個碳原子，1-4個氮原子和/或1個硫原子或1個氧原子的五元-或六元-單環(huán)或九元-或十元-雙環(huán)雜芳基的實例為吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基或這些基團的苯并衍生物或稠戊烷，稠己環(huán)或稠庚環(huán)衍生物。這種雜環(huán)可在一個氮原子上被氧化物，(C1-C6)-烷基(例如甲基或乙基)，苯基或苯基-(C1-C4)-烷基(如芐基)所取代，和/或在一個或多個碳原子上被(C1-C4)-烷基(例如甲基)，苯基，苯基-(C1-C4)-烷基(例如芐基)，鹵原子(例如氯)，羥基，(C1-C4)烷氧基(例如甲氧基)，苯基-(C1-C4)-烷氧基(例如芐氧基)，或氧基所取代，并可部分飽和，其實例為2-或3-吡咯基，苯基吡咯基，(例如4-或5-苯基-2-吡咯基)，2-呋喃基，2-噻吩基，4-咪唑基，甲基咪唑基(例如1-甲基-2-，-4-或-5-咪唑基)，1，3-噻唑-2-基，2-，3-或4-吡啶基，2-，3-或4-吡啶基1-氧化物，2-吡唑基，2-，4-或5-嘧啶基，2-，3-或5-吲哚基，取代的2-吲哚基(例如1-甲基-，5-甲基-，5-甲氧基-，5-芐氧基-，5-氯-或4，5-二甲基-2-吲哚基，1-芐基-2-或-3-吲哚基，4，5，6，7-四氫-2-吲哚基)，環(huán)庚〔b〕-5-吡咯基，2-，3-或4-喹啉基，4-羥基-2-喹啉基，1-，3-或4-異喹啉基，1-氧基-1，2-二氫-3-異喹啉基，2-喹喔啉基，2-苯并呋喃基，2-苯并噁唑基，2-苯并噻唑基，苯并〔e〕吲哚-2-基或β-咔啉-3-基。
烷酰氧基烷基應為，例如，乙酰氧基甲基，乙酰氧基乙基，新戊酰氧基甲基，新戊酰氧基乙基或2，2-二甲基丁酰氧基甲基，而烷氧羰基-烷氧基應為，例如，乙氧羰基甲氧基，乙氧羰基乙氧基，叔丁氧羰基甲氧基和叔丁氧羰基乙氧基。
適用于R4的含有S-，SO-或SO2的雜環(huán)的實例有二氫噻吩，四氫噻吩，噻喃，二氫噻喃，四氫噻喃，hexahydrothiepine octahydrothiocine，八氫環(huán)戊〔b〕噻吩，八氫環(huán)戊〔C〕噻吩，二氫苯并噻吩，八氫苯并噻吩，八氫異苯并噻吩，二氫異苯并噻吩，十氫環(huán)庚〔b〕噻吩，十氫環(huán)庚〔c〕噻吩及其SO和SO2類似物。
式Ⅰ化合物的鹽應最好為藥物上可利用的或無毒性的鹽。
例如可由含有酸性基團(例如羧酸)的式Ⅰ化合物與堿金屬或堿土金屬(如Na，K，Mg和Ca)以及與生理上可耐受的有機胺(如三乙胺和三(2-羥乙基)胺)形成這種類型的鹽。
含有堿性基團(例如氨基或胍基)的式Ⅰ化合物與無機酸(例如鹽酸，硫酸或磷酸)和與有機羧酸或磺酸(例如乙酸，檸檬酸，苯甲酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸和對甲苯磺酸)形成鹽。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物及其生理上可耐受的鹽為在式Ⅰ的化合物中A表示式Ⅱ所示的基團，在式Ⅱ中R4a)表示式Ⅳ的基團，其中R7為甲基，乙基，異丙基，叔丁基，2-羥乙基，2-甲氧基，乙基，2-苯氧基乙基，2-乙酰氧基乙基，羧甲基，2-羧乙基，甲氧羰基甲基，2-甲氧羰基乙基，乙氧羰基甲基，2-乙氧羰基乙基，甲氨酰甲基，2-甲氨酰乙基，2-氨基乙基，2-二甲氨基乙基，2-嗎啉基乙基，2-哌啶子基乙基，2-芐氧羰基氨基乙基，2-叔丁氧羰基氨基乙基，2-氧基丙基或2-氧基丁基，乙烯基，烯丙基或2-或3-丁烯基，乙炔基，1-丙炔基，或2-丙炔基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基，二環(huán)-〔2，2，1〕庚-2-基，1-硬石基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基，苯基，1-或2-萘基，鄰-，間-或?qū)?甲基苯基，鄰-，間-，或?qū)?羥基苯基，或鄰-，間-或?qū)?氨基苯基，芐基，2-苯基乙基或α-或β-萘基甲基，未取代或取代的雜芳基(例如2-或3-吡咯基，2-呋喃基，2-噻吩基，2-或4-咪唑基，1-甲基-2-，-4-或-5-咪唑基，1，3-噻唑-2-基，2-，3-或4-吡啶基，2-，3-或4-吡啶基1-氧化物，2-吡嗪基，2-，4-或5-嘧啶基，2-，3-或4-喹啉基，1-，3-或4-異喹啉基或2-苯并噁唑基)，羥基，取代的羥基(例如甲氧基，乙氧基或正丁氧基)，或芳氧基(例如苯氧基，4-羥苯氧基或3，4-亞甲二氧基苯氧基)，氨基或取代氨基(例如甲氨基，乙氨基，異丙氨基，正-或叔-丁基氨基，二甲基氨基或二乙基氨基)或作為含有一個氮原子，必要時含有一個氧原子的五元環(huán)或六元環(huán)一部分的氨基(例如1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-嗎啉基);
并且t為0，1或2;或b)表示含有一個硫原子或一個SO或SO2基團的飽和或部分未飽和四元至七元單環(huán)或七元至十元雙環(huán)雜環(huán)，對于單環(huán)雜環(huán)，有可能被一個或兩個(C1-C4)-烷基或苯基所取代;
R5表示苯基，2-噻吩基，2-吡啶基，1-萘基，2-苯并〔b〕噻吩基或3-苯并〔b〕噻吩基，每個基團都可任意被1，2或3個下列基團取代甲基，乙基，異丙基，叔-丁基，甲氧基，羥基，F(xiàn)，Cl，硝基，三氟甲基或一個亞甲二氧基;
m為0，1或2;
n為0或1;
p為0或1;
B表示下列物質(zhì)的二價基苯丙氨酸，組氨酸，酪氨酸，色氨酸，蛋氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，β-2-噻吩基丙氨酸，β-3-噻吩基丙氨酸，β-2-呋喃基丙氨酸，賴氨酸，鳥氨酸，2，4-二氨基丁酸，精氨酸，正纈氨酸，4-氯-苯丙氨酸，蛋氨酸砜，蛋氨酸亞砜，2-吡啶基丙氨酸，3-吡啶基丙氨酸，環(huán)己基丙氨酸，環(huán)己基甘氨酸，間-甲基組氨酸，鄰-甲基酪氨酸，鄰-芐基酪氨酸，鄰-叔丁基酪氨酸，苯基甘氨酸，1-萘基丙氨酸，2-萘基丙氨酸，4-硝基苯丙氨酸，正亮氨酸，纈氨酸，丙氨酸，半胱氨酸，S-甲基半胱氨酸，N-甲基組氨酸，苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙氨酸，1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸，高苯基-丙氨酸，2-氨基-4-(2-噻吩基)丁酸，(Z)-脫氫苯丙氨酸，(E)-脫氫苯丙氨酸或1，3-二氧戊環(huán)-2-基丙氨酸;
R1表示異丁基，芐基或環(huán)己基甲基;
R2是氫，甲基，異丙基或異丁基;
R3表示式Ⅲ的基團，其中R6表示氫，羥基，氨基或含有至少1個碳原子，1-4個氮原子和/或1個硫原子或1個氧原子的五元-或六元單環(huán)或九元或十元雙環(huán)雜芳基;
X是-CF2-，-CO-或-CHR8-，其中
R8表示(C1-C4)-烷基(例如甲基，乙基，正丙基或異丙基)，(C1-C4)-烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基或異丙氧基)，-OH，-N3，-F或-Cl;
q和S各自獨立地為0，1，2或3;
r是0或1，條件是若R4表示式Ⅳ的基團(其中t＝0)，則r為0或n(式Ⅱ)不是0;并且R9表示氫，乙酰氧基甲基，乙酰氧基乙基，新戊酰氧基甲基，新戊酰氧基乙基，2，2-二甲基丁酰氧基甲基，乙氧羰基甲氧基，乙氧羰基乙氧基，叔丁氧羰基甲氧基或叔丁氧羰基乙氧基。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物及其生理上可耐受的鹽是在式Ⅰ的化合物中A為式Ⅱ所示的基團，在式Ⅱ中R7為甲基，乙基，異丙基，叔丁基，2-羥乙基，2-甲氧基乙基，2-苯氧基乙基，2-乙酰氧基乙基，羧甲基，2-羧乙基，甲氧羰基甲基，2-甲氧羰基乙基，乙氧羰基甲基，2-乙氧羰基乙基，甲氨酰甲基，2-甲氨酰乙基，2-氨基乙基，2-二甲氨基乙基，2-嗎啉基乙基，2-哌啶子基乙基，2-芐氧羰基氨基乙基，2-叔丁氧羰基氨基乙基，2-氧基丙基或2-氧基丁基，乙烯基，烯丙基或2-或3-丁烯基，乙炔基，1-丙炔基，或2-丙炔基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基，二環(huán)-〔2，2，1〕庚-2-基，1-硬石基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基，苯基，1-或2-萘基，鄰-，間-或?qū)?甲基苯基，鄰-，間-，或?qū)?羥基苯基或鄰-，間-或?qū)?氨基苯基，芐基，2-苯基乙基或α-或β-萘基甲基，未取代或取代的雜芳基(例如2-或3-吡咯基，2-呋喃基，2-噻吩基，2-或4-咪唑基，1-甲基-2-，-4-或-5-咪唑基，1，3-噻唑-2-基，2-，3-或4-吡啶基，2-，3-或4-吡啶基1-氧化物，2-吡嗪基，2-，4-或5-嘧啶基，2-，3-或4-喹啉基，1-，3-或4-異喹啉基或2-苯并噁唑基)，羥基，取代的羥基(例如甲氧基，乙氧基或正丁氧基)，或芳氧基(例如苯氧基，4-羥苯氧基或3，4-亞甲二氧基苯氧基，)，氨基或取代氨基(例如甲氨基，乙氨基，異丙氨基，正-或叔-丁基氨基，二甲基氨基或二乙基氨基)或作為含有一個氮原子，必要時含有一個氧原子的五元環(huán)或六元環(huán)一部分的氨基(例如1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-嗎啉基);
并且t為0，1或2;或b)表示四氫噻吩，四氫噻喃，hexahydrothiepine，八氫環(huán)戊〔b〕噻吩，八氫環(huán)戊〔c〕噻吩，八氫苯并噻吩或八氫異苯并噻吩的二氧化物;
R5表示苯基，2-噻吩基，2-吡啶基，1-萘基，每個基團均可任意被羥基，二羥基，甲氧基，二甲氧基，乙氧基，異丙氧基，F(xiàn)，Cl或亞甲二氧基所取代;
m為1或2;
n為0和p為0或1，B表示下列物質(zhì)的二價基苯丙氨酸，組氨酸，酪氨酸，色氨酸，蛋氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，β-2-噻吩基丙氨酸，β-3-噻吩基丙氨酸，β-2-呋喃基丙氨酸，賴氨酸，鳥氨酸，2，4-二氨基丁酸，精氨酸，正纈氨酸，4-氯-苯丙氨酸，蛋氨酸砜，蛋氨酸亞砜，2-吡啶基丙氨酸，3-吡啶基丙氨酸，環(huán)己基丙氨酸，環(huán)己基甘氨酸，間-甲基組氨酸，鄰-甲基酪氨酸，鄰-芐基酪氨酸，鄰-叔丁基酪氨酸，苯基甘氨酸，1-萘基丙氨酸，2-萘基丙氨酸，4-硝基苯丙氨酸，正亮氨酸，纈氨酸，丙氨酸，半胱氨酸，S-甲基半胱氨酸，N-甲基組氨酸，苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙氨酸，1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸，高苯基-丙氨酸，2-氨基-4-(2-噻吩基)丁酸，(Z)-脫氧苯丙氨酸，(E)-脫氫苯丙氨酸或1，3-二氧戊環(huán)-2-基丙氨酸;
R1表示異丁基，芐基或環(huán)己基甲基;
R2是氫，甲基，異丙基或異丁基;
R3表示式Ⅲ的基團，其中R6表示含有至少1個碳原子，1-2個氮原子和/或1個硫原子或1個氧原子的五元或六元單環(huán)或九元或十元雙環(huán)雜芳基;
X為-CF2-，-CO-或-CHR8-，其中R8表示甲基，乙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，-OH，-N3或-F;
q和S各自獨立地為1，2或3;
r為0或1，條件是若R4表示式Ⅳ的基團(其中t＝2)，則r為0;并且R9表示氫，乙酰氧基甲基，乙酰氧基乙基，新戊酰氧基甲基，新戊酰氧基乙基，2，2-二甲基丁酰氧基甲基，乙氧羰基甲氧基，乙氧羰基乙氧基，叔丁氧羰基甲氧基或叔丁氧羰基乙氧基。
本發(fā)明還涉及一種制備式Ⅰ化合物的方法，該方法包括使末端為羧基的片段或其反應衍生物偶聯(lián)到具有游離氨基的適當片段上，在此將臨時引入的以保護其它功能性基團的保護基除去，并在適當條件下，將用這種方法所得到的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渖砩峡赡褪艿柠}。
末端為羧基的式Ⅰ化合物的片段具有下面式Ⅴa和Ⅴb的結(jié)構(gòu)
末端為氨基的式Ⅰ化合物的片段具有下面式ⅤⅠa和ⅤⅠb的結(jié)構(gòu)
適用于制備酰胺鍵的方法見例如，Houbenweyl，MethodenderorganischenChemie(MethodsofOrganicChemistry)，vol.15/2;Bodanszkyetal.，PeptideSynthesis，2nded.(Wiley&Son，NewYork.1976)orGross，Meienhofer，ThePeptide.Analysis，Synthesis，biology(AcademicPress，NewYork1979)。最好使用下列方法以N-羥基琥珀酰亞胺作為酯成分，與碳化二亞胺(如二環(huán)己基碳化二亞胺)或丙磷酸酐偶聯(lián)的活性酯方法，和與新戊酰氯混合的混合酐方法。
以旋光α-氨基酸為原料，制備作為原料化合物的式ⅤⅡ所示旋光胺，
其中R1，R2，R3和R9定義同上，保留α-氨基酸的不對稱中心。為此，用已知方法制備N端保護的氨基醛并加入3-羥基丁醛類似物使氨基醛與適當?shù)碾s芳烷基結(jié)構(gòu)單元偶聯(lián)，除去N端保護基之后，得到式Ⅶ(R9＝H)的氨基醇。另一種作法是，通過烯丙胺，按已知方法由保護的氨基醛制備環(huán)氧化物。可使這些環(huán)氧化物直接與適當?shù)姆纪榛H核試劑反應，也可先用三甲基甲硅烷基氯和Nal在乙腈中打開環(huán)氧化物，然后在酸催化作用下用CsF裂解甲硅烷基醚并用2，2-二甲氧基丙烷保護碘化物，成為噁唑烷。該碘化物可與反應性較小的親核試劑反應。引入一個CH2基團的芳烷基取代的氨基醇例如從BOC-ACHPA-OEt開始合成(BOC-ACHPA-OEt的制備見J.Med.Chem.28，1779(1985))。先進行N，O-保護，然后進行酯基還原，最后使羥基轉(zhuǎn)變?yōu)殇寤?，后者可與芳烷基親核試劑在已述的親電子試劑類似的條件下反應。適當?shù)挠H核試劑的實例為乙酰胺和乙酰腙。引入CH2基團的芳烷基取代的氨基醇的另一些化合物可通過常用于鏈延長的普通方法獲得。如果所選擇的合成途徑導致攜帶OR9中心的非對映體的產(chǎn)生，則可用已知方法，例如通過分級結(jié)晶或?qū)游龇ǚ蛛x之。通過高壓液相色譜法(HPLC)檢驗非對映體的純度，而對映體的純度可通過轉(zhuǎn)化為Mosher衍生物，用已知方法來檢驗(HS、Mosheret al.J.org、Chem、34，2543(1969))。
N端保護的氨基醛可按B.Castro等人所述方法(Synthesis1983，676)來制備。
在對堿是惰性的溶劑(如醚，四氫呋喃，甲苯，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜或二甲氧基乙烷)中，將芳烷基親核試劑加入到所述N端保護的親電子試劑中(保護基最好是N-叔丁氧羰基和芐氧羰基)。
可用于使雜芳烷基成分去質(zhì)子化的堿為堿金屬醇化物(如叔丁醇鉀或甲醇鈉)，堿金屬氫化物(如氫化鈉或氫化鉀)，有機金屬堿(如正丁基鋰，S-丁基鋰，甲基鋰或苯基鋰)，氨基鈉和有機氮堿的堿金屬鹽(如二異丙基氨基鋰)。
在一種可得到的式Ⅰ化合物中，可將硫代基團氧化為硫?；蚧酋；?qū)⒘蝓；趸癁榛酋；?br> 產(chǎn)生磺酰基的氧化反應可用大多數(shù)常用的氧化劑進行。最好選用在式Ⅰ化合物中有其它功能性基團(例如酰胺基和羥基)存在時可有選擇性地氧化硫代基或硫?；难趸瘎?，例如芳族或脂族過氧羧酸(如過苯甲酸，單過氧鄰苯二甲酸，間-氯過苯甲酸，過乙酸，過甲酸或三氟過乙酸)。
制備式Ⅰ化合物所需的初步和隨后的操作(例如保護基的引入和去除)可參見下述文獻，例如T.W.Greene，“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”。具有成鹽基團的式Ⅰ化合物的鹽可用已知方法來制備，例如通過使帶有堿性基團的式Ⅰ化合物與化學計算量的適宜酸反應。當使用外消旋酸時產(chǎn)生的立體異構(gòu)體混合物，特別是非對映體混合物，可用已知方法(分級結(jié)晶或?qū)游龇?分離。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物具有酶抑制特性;特別是它們可抑制天然血管緊張肽原酶的作用。血管緊張肽原酶是一種屬于天冬氨酰蛋白酶類的蛋白水解酶并可經(jīng)各種刺激(體積排除，鈉缺乏，β-感受器刺激)從近腎小球細胞分泌到血液循環(huán)中。從而可從肝臟分泌的血管緊張素原中除去十肽-血管緊張素Ⅰ。血管緊張素Ⅰ可通過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ。血管緊張素Ⅱ在血壓調(diào)節(jié)方面起著相當大的作用，因為它可通過血管收縮直接增高血壓。此外，它可刺激腎上腺分泌醛醇甾酮并通過抑制鈉的分泌使細胞外液體積增加，細胞外液體積的增加則有助于血壓的增高。血管緊張肽原酶的酶活性抑制劑導致血管緊張素Ⅰ的生成減少，從而使血管緊張素Ⅱ的生成減少。這種活性肽激素濃度的降低是血管緊張肽原酶抑制劑降低血壓作用的直接原因。
血管緊張肽原酶抑制劑的活性可通過體外試驗來檢驗。這些試驗包括測定各系統(tǒng)中血管緊張素Ⅰ生成的減少(人血漿，porkine血管緊張肽原酶)。為此，例如同時含有血管緊張肽原酶和血管緊張素原的人血漿與待測化合物一起于37℃下保溫。然后利用放射免疫測定法測定在保溫期間所形成的血管緊張素Ⅰ的濃度。本發(fā)明所述的通式Ⅰ的化合物在所采用的體外試驗中，在大約10-5～10-10mol/l的濃度下顯示出抑制作用。
血管緊張肽原酶抑制劑使缺鹽動物的血壓降低。由于人血管緊張肽原酶與其它物種的血管緊張肽原酶不同，所以在血管緊張肽原酶抑制劑的體內(nèi)試驗中使用靈長類動物(狨，羅猴)的血管緊張肽原酶。靈長類血管緊張肽原酶和人血管緊張肽原酶的序列是基本上同源的。通過靜脈內(nèi)注射速尿刺激血管緊張肽原酶的內(nèi)源分泌。然后通過連續(xù)灌注給予試驗化合物，并測定它們對血壓和心律的作用。在試驗中，本發(fā)明的化合物在大約0.1～5mg/kg的靜脈內(nèi)劑量范圍內(nèi)是有效的。本發(fā)明所述的通式Ⅰ的化合物可用作抗高血壓劑和用于心機能不全的治療。
因此，本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物作為醫(yī)藥的應用和含有這些化合物的藥物組合物，以及它們的制備方法。較好的應用領(lǐng)域是靈長類動物，特別是人。
藥物產(chǎn)品包含有效量的式Ⅰ活性物質(zhì)以及藥物上可利用的無機或有機賦形劑。給藥方式可以是鼻內(nèi)，靜脈內(nèi)，皮下或口服?；钚晕镔|(zhì)的劑量取決于溫血物種，體重和年齡以及給藥方式。
本發(fā)明藥物產(chǎn)品可用已知的溶解，混合，制?；虬路椒▉碇苽?。
對于口服給藥方式，需將活性化合物與常用的添加劑(如賦形劑，穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑)混合，并用常用方法轉(zhuǎn)變?yōu)檫m當?shù)膭┬?，例如片劑，包衣片劑，硬膠囊劑，水懸液，醇懸液或油懸液或者水溶液，醇溶液或油溶液。可使用的惰性賦形劑的實例為阿拉伯樹膠，氧化鎂，碳酸鎂，磷酸鉀，乳糖，葡萄糖，硬脂酰富馬酸鎂或淀粉，特別是玉米淀粉。用這種方法既可以制成干粒，也可以制成濕粒。適宜的油狀載液或溶劑的實例為植物油或動物油，例如葵花油和魚肝油。
對于皮下或靜脈內(nèi)給藥，可將活性化合物或其生理上可耐受的鹽轉(zhuǎn)變?yōu)槿芤海瑧腋∫夯蛉閯?，如果需要，可加入常用物質(zhì)，如穩(wěn)定劑，乳化劑或其它輔劑。適宜的溶劑為水，生理鹽水溶液或醇(例如乙醇，丙二醇或甘油)，以及糖溶液(例如葡萄糖或甘露糖醇溶液)，或所述各種溶劑的混合物。
所用的縮寫一覽表ACHPA〔3S，4S〕-4-氨基-3-羥基-5-環(huán)己基戊酸
BOC叔丁氧羰基Buli丁基鋰TLC薄層層析DCC二環(huán)己基碳化二亞胺DCI解吸化學離子化DIP二異丙醚DNP2，4-二硝基苯基DME二甲氧乙烷DMF二甲基甲酰胺DOPA3，4-二羥基苯丙氨酸EA乙酸乙酯EI電子碰撞FAB快原子轟擊H正己烷HOBt1-羥基苯并三唑M分子峰MeOH甲醇MS質(zhì)譜MTB甲基叔丁基醚NEMN-乙基嗎啉R.T.室溫m.P.熔點THF四氫呋喃所用的其它氨基酸縮寫與常用于肽化學的三字母碼相應，例如見Europ.J.Biochem.138，9-37(1984)。除非在表達上特別指明，氨基酸都是L-構(gòu)型。
下列實施例用于說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實施例的限制。
實施例1N-(2(R)-芐基-3-叔丁基磺?；?丙酰基)-His-1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-S-(2-吡啶基)-戊酰胺和N-(2(S)-芐基-3-叔丁基磺?；?丙酰基)-His-1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-5-(2-吡啶基)-戊酰胺室溫下將240mgN-2(R，S)-芐基-3-叔丁基磺?；?丙?；?-His(DNP)-1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-5-(2-吡啶基)-戊酰胺與100mg苯硫酚5ml丙烯腈的溶液一起攪拌4小時，濃縮該混合物，然后用濃NH3飽和的二氯甲烷/甲醇(12∶1)在硅膠上進行色譜分離。得到50mg弱極性(R)異構(gòu)體和40mg強極性(S)異構(gòu)體。
(R)異構(gòu)體Rf0.16MS(FAB)680(M+1)(S)異構(gòu)體Rf0.1MS(FAB)680(M+1)a)N-(2(R，S)芐基-3-叔丁基磺?；?丙?；?-His-(DNP)-1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-5-(2-吡啶基)-戊酰胺室溫下將220mgH-His(DNP)-1(S)-環(huán)己基甲基-2-(S)-羥基-5-(2-吡啶基)-戊酰胺與113mg2-(R，S)-芐基-3-叔丁基磺?；?、82mgDCC、61mgHOBt和92mgNEM于4ml DMF的溶液一起攪拌20小時，過濾該混合物，然后用EA稀釋，用3%NaHCO3、10%檸檬酸、3%NaHCO3和飽和的Nacl各洗滌一次，用Na2SO4干燥后濃縮，得到240mg樹脂形式的標題化合物〔異構(gòu)體混合物，Rf值為0.6和0.55(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)〕。
b)H-His(DNP)-1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-5-(2-吡啶基)-戊酰胺氫氯化物230mgBoc-His(DNP)-1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-5-(2-吡啶基)-戊酰胺在5ml飽和DME/HCL中攪拌90分鐘后濃縮，得到220mg樹脂形式的標題化合物。
Rf(CH2Cl2/MeOH＝10∶1) 0.1C)Boc-His(DNP)-1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-5-(2-吡啶基)-戊酰胺在-5℃將550μl新戊酰氯滴加入1.9gBoc-His(DNP)-OH、360μl吡啶和620μlN-乙基哌啶于50mlCH2Cl2的溶液中。-5℃保持10分鐘后，將該混合物于+10℃攪拌10分鐘。然后再冷卻至-5℃，加入1.3g1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-5-(2-吡啶基)-戊酰胺(用上述b)的方法，然后用Na2CO3析出，由1.7g3-BOC-4(S)-環(huán)己基甲基-2，2-二甲基-5-(3-(2-吡啶基)丙基)噁唑烷制備的)于20mlCH2Cl2的溶液。-5℃保持1小時后，混合物于室溫下靜置16小時。加入50ml飽和Na2CO3溶液，用EA萃取混合物三次。將合并的有機萃取液用Na2SO4干燥，濃縮。經(jīng)硅膠色譜分離(EA/MeOH 10∶1)，得到標題化合物。
Rf(EA/MeOH10∶1)＝0.25;
MS(FAB)＝680(M+1)d)3-Boc-4(S)-環(huán)己基甲基-2，2-二甲基-5-(3-(2-吡啶基)丙基)噁唑烷用n-BuLi于無水THF的溶液對367μl2-甲基吡啶脫質(zhì)子。于-50℃向該深紅色溶液中加入500mg3-Boc-4(S)-環(huán)己基甲基-2，2-二甲基-5-(2-溴乙基)噁唑烷于10mlTHF的溶液。15分鐘后，加水并用EA萃取該混合物三次。有機相用Na2SO4干燥后濃縮，殘留物用硅膠色譜分離(洗脫劑∶甲苯/EA 3∶1)。
Rf(甲苯/EA3∶1)＝0.25;MS＝417(M+1)e)3-Boc-4(S)-環(huán)己基甲基-2，2-二甲基-5-(2-溴乙基)噁唑烷在20℃和氬氣下將1.6ml偶氮二羧酸二乙酯滴加到690mg3-Boc-1(S)-環(huán)己基甲基-2，2-二甲基-5-(2-羥乙基)-噁唑烷、2.6g三苯膦和1.6g溴化吡啶鎓于15mlCH2CL2的溶液中。室溫下保持16小時后，加水并用100mlCH2Cl2稀釋該混合物。有機相用飽和NaHCO3溶液洗滌兩次，用飽和NaCl溶液洗滌一次。用Na2SO4干燥有機相，濃縮，用少量EA浸溶殘留物，過濾除去PPh3。經(jīng)硅膠純化，得到標題化合物(洗脫劑H/EA 15∶1)Rf(H/EA15∶1)＝0.3;MS404(M)f)3-Boc-4(S)-環(huán)己基甲基-2，2-二甲基-5-(2-羥乙基)噁唑烷在80℃和氬氣下將10gBoc-ACHPA-OEt、500mg對甲苯磺酸和7.2ml二甲氧基丙烷在160ml甲苯中加熱2小時，繼而將混合物濃縮。將殘留物于0℃滴加到2g LiAlH4于200mlTHF的懸浮液中。0℃保持2.5小時后，加入100ml5%NaHSO4溶液，用EA萃取混合物三次。將合并的有機相用飽和NaHCO3溶液洗滌一次，用Na2SO4干燥，然后濃縮并用色譜分離(洗脫劑H/EA 2∶1)。
Rf(H/EA4∶1)＝0.1;MS＝342(M+1)實施例2N-(2(R)-芐基-3-環(huán)己基磺?；?丙?；?-His-1(S)-環(huán)己基甲基-2-(S)-羥基-5-(2-吡啶基)-戊酰胺和N-(2(S)-芐基-3-環(huán)己基磺?；?丙?；?-His-1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-5-(2-吡啶基)-戊酰胺270mgN-2(R，S)-芐基-3-環(huán)己基磺?；?丙酰基)-His(DNP)-1-(S)-環(huán)己基甲基)-2(S)-羥基-5-(2-吡啶基)-戊酰胺與100mg苯硫酚于3ml乙腈的溶液一起攪拌2小時。將混合物濃縮，使用二氯甲烷/甲醇/濃NH3(10∶1∶0.1)在硅膠上進行色譜分離。得到下列物質(zhì)80mg弱極性(R)異構(gòu)體(HPLCtR11.0分(Nucleosil C18(7μ)，流動相CH3CN/H2O34∶66(0.1%TFA)1.5ml/分)，和40mg強極性(S)異構(gòu)體，熔點158-161℃(HPLCtR＝14.5分，條體與上述(R)異構(gòu)體相同)a)N-2(R，S)-芐基-3-環(huán)己基磺酰基-丙?；?His(DNP)-1-(S)-環(huán)己基甲基-2-(S)-羥基-5-(2-吡啶基)-戊酰胺以與實施例1a)相似的步驟，180mgH-His-(DNA)-1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-5-(2-吡啶基)-戊酰胺與60mg2(R，S)-芐基-3-環(huán)己基磺酰丙酸反應，得到280mg淡黃色樹脂形式的標題化合物。
Rf(SiO2;CH2Cl2/MeOH 10∶1)＝0.5b)2-(R，S)-芐基-3-環(huán)己基磺?；?.2g2-(R，S)-芐基-3-環(huán)己基磺?；嵋阴ビ?0ml5NHCl中回流8小時?；旌衔镉枚燃淄檩腿。腿∫河肗a2SO4干燥。濃縮后得到1.1g油狀標題化合物。
c)2-(R，S)-芐基-3-環(huán)己基磺酰基丙酸乙酯將4.1g2-(R，S)-芐基-3-環(huán)己基硫代丙酸乙酯于50ml無水二氯甲烷的溶液與6.9g3-氯代過苯甲酸混合。室溫下保持3小時后，再加入4g3-氯代過苯甲酸。再過4小時后，抽濾該混合物，濾液用飽和NaHSO3溶液和Na2CO3溶液各洗滌一次，用MgSO4干燥并濃縮，得到3.2g油狀標題化合物。
Rf(SiO2，乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶1))＝0.55d)2-(R，S)-芐基-3-環(huán)己基硫代丙酸乙酯將3g2-芐基丙烯酸乙酯與1.8g環(huán)己基硫醇和0.2g氫化鈉于50ml無水乙醇中溶解。室溫下保持48小時后，用2NHCl酸化該混合物并用醚萃取，得到4.1g油狀標題化合物。
Rf(SiO2;乙酸乙酯/環(huán)己烷 1∶4)＝0.16e)2-芐基丙烯酸乙酯將127.6g2-芐基丙二酸二乙酯與20.4gNaOH在1l無水乙醇中回流。8小時后除去溶劑，殘留物用2NHCl浸溶，并用醚萃取該溶液。干燥有機相并濃縮。殘留物經(jīng)冷卻后，加入51.2ml二乙胺和43.7ml36%甲醛溶液?；旌衔镬o置過夜，然后用醚萃取，萃取液經(jīng)干燥并濃縮。最后蒸餾產(chǎn)物。
沸點70℃(0.01mm)，產(chǎn)量56g。
實施例3N-(2(R)-芐基-3-苯磺酰基-丙?；?-His-1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-5-(2-吡啶基)戊酰胺和N-(2(S)-芐基-3-苯磺?；?丙?；?-His-1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-5-(2-吡啶基)戊酰胺320mgN-(2(R，S)-芐基-3-苯磺?；?丙酰基)-His(DNP)-1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-5-(2-吡啶基)-戊酰胺與120mg苯硫酚于3ml乙腈的溶液一起攪拌2小時，用二氯甲烷/甲醇/濃NH3(10∶1∶0.1)在硅膠上色譜分離，得到50mg(R)異構(gòu)體和60mg(S)異構(gòu)體。
(R)異構(gòu)體tR(HPLC，條件如實施例2)8.5分(S)異構(gòu)體tR＝11.8分a)N-(2-(R，S)-芐基-3-苯磺?；?丙?；?-His(DNP)-1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-5-(2-吡啶基)-戊酰胺以與實施例1a)相似的步驟，180mgH-His(DNP)-1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-5-(2-吡啶基)-戊酰胺與60mg2(R，S)-芐基-3-苯磺?；岱磻玫?20mg標題化合物。
Rf(SiO2，CH2Cl2/MeOH 10∶1)＝0.45b)2-(R，S)-芐基-3-苯磺?；嵋耘c實施例2b-d相似的步驟，由苯硫酚和2-芐基丙烯酸乙酯制備了標題化合物。
Rf(SiO2;CH2Cl2/MeOH 10∶1)＝0.3實施例4N-〔2-(R)-(4-甲氧基-芐基)-3-叔丁基磺酰基-丙?；?His-1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-5-(2-吡啶基)-戊酰胺和N-〔2-(S)-(4-甲氧基-芐基)-3-叔丁基磺?；?丙?；?His-1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-5-(2-吡啶基)-戊酰胺94mgN-2-(R，S)-(4-甲氧基-芐基)-3-叔丁基磺?；?丙?；?His(DNP)-1-(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-5-(2-吡啶基)-戊酰胺與37μl苯硫酚于4ml乙腈的溶液一起攪拌2小時。濃縮得到的殘留物于硅膠上色譜分離(流動相CH2Cl2/MeOH(10∶1))。得到22mg(R)異構(gòu)體和29mg(S)異構(gòu)體。
(R)異構(gòu)體Rf0.17(乙酸乙酯/MeOH＝10∶1);MS(FAB)710(M+1)(S)異構(gòu)體Rf0.11(乙酸乙酯/MeOH＝10∶1);MS(FAB)710(M+1)a)N-〔2-(R，S)-(4-甲氧基芐基)-3-叔丁基磺?；?丙?；?His(DNP)-1-(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-5-(2-吡啶基)-戊酰胺以與實施例1a)相似的步驟，130mgH-His(DNP)-1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-5-(2-吡啶基)-戊酰胺與60mg2-(R，S)-(4-甲氧基芐基)-3-叔丁基磺?；岱磻玫?4mg異構(gòu)體混合物形式的標題化合物。
Rf(SiO2;CH2Cl2/MeOH＝10∶1)0.34和0.36b)2-(R，S)-(4-甲氧基芐基)-3-叔丁基磺?；嵋耘c實施例2b-e相似的步驟，由叔丁基硫醇和2-(4-甲氧基芐基)丙二酸二乙酯制備了標題化合物。
Rf(SiO2;CH2Cl2/MeOH 10∶2)＝0.22實施例5N-(2-(R，S)-(2-噻吩基-甲基)-3-叔丁基磺?；?丙?；?His-1-(S)-環(huán)己基甲基-2-(S)-羥基-5-(2-吡啶基)-戊酰胺以與實施例1相似的方法，由N-〔2-(R，S)-(2-噻吩基-甲基)-3-叔丁基磺?；?丙?；?His(DNP)-1-(S)-環(huán)己基甲基-2-(S)-羥基-5-(2-吡啶基)-戊酰胺和苯硫酚制備了標題化合物。
Rf(SiO2;乙酸乙酯/甲醇 5∶1)＝0.1，MS(FAB)＝686(M+1)a)N-〔2-(R，S)-(2-噻吩基甲基)-3-叔丁基磺?；?丙?；?His(DNP)-1-(S)-環(huán)己基-2-(S)-羥基-5-(2-吡啶基)-戊酰胺以與實施例1a)相似的步驟，由H-His(DNP)-1-(S)-環(huán)己基甲基-2-(S)-羥基-5-(2-吡啶基)-戊酰胺和(R，S)-2-(2-噻吩基甲基)-3-叔丁基磺?；嶂苽淞藰祟}化合物。
b)(R，S)-2-(2-噻吩基甲基)-3-叔丁基磺?；嵋耘c實施例2b-e相似的方法，由2-(2-噻吩基甲基)丙二酸二乙酯和叔丁基硫醇制備了標題化合物。
實施例6N-〔2-(R)-芐基-3-(2-呋喃基甲基磺?；?-丙?；?His-1(S)-環(huán)己基甲基-2-(S)-羥基-5-(2-吡啶基)-戊酰胺和N-〔2-(S)-芐基-3-(2-呋喃基甲基磺?；?-丙酰基〕-His-1(S)-環(huán)己基甲基-2-(S)-羥基-5-(2-吡啶基)-戊酰胺以與實施例1相似的步驟，由N-〔2-(R，S)-芐基-3-(2-呋喃基甲基磺?；?-丙?；?His(DNP〕-1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-5-(2-吡啶基)-戊酰胺和苯硫酚制備了標題化合物。
(R)異構(gòu)體Rf(SiO2;甲醇/乙酸乙酯1∶5)＝0.25MS(FAB)704(M+1)(S)異構(gòu)體Rf(SiO2;甲醇/乙酸乙酯1∶5)＝0.15MS(FAB)704(M+1)a)N-〔2-(R，S)-芐基-3-(2-呋喃基甲基磺酰基)-丙?；?His(DNP)-1-(S)-環(huán)己基甲基-2-(S)-羥基-5-(2-吡啶基)-戊酰胺以與實施例1a)相似的步驟，由H-His(DNP)-1(S)-環(huán)己基甲基-2-(S)-羥基-5-(2-吡啶基)-戊酰胺和(R，S)-2-芐基-3-(2-呋喃基甲基磺?；?-丙酸制備了標題化合物。
b)(R，S)-2-芐基-3-(2-呋喃基甲基磺?；?-丙酸以與實施例2b-d相似的方法，由2-芐基丙烯酸乙酯和2-呋喃基甲基硫醇制備了標題化合物。
權(quán)利要求
1.制備通式Ⅰ所示化合物及其生理上可接受的鹽的方法
式Ⅰ中A表示式Ⅱ所示的基團
式Ⅱ中R4a)表示式Ⅳ所示的基其中R7是可被1個或多個官能基取代的C1-C10烷基，取代基的實例有氧代、羥基、C1-C6烷氧基、苯氧基、C1-C6烷酰氧基、鹵素、羥基磺酰氧基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氨基甲?；?、一或二-C1-C4烷基氨基甲?；?、氰基、氨基、一-C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、酰氨基或取代的氨基(其中氨基是含有1或2個氮原子，且必要時，和1個氧原子或硫原子的5或6元雜環(huán)的一部分)；C2-C8鏈烯基，C2-C8炔基(上述二者可以被取代為烷基)；羥基；C1-C6烷氧基；C3-C8環(huán)烷基；C5-C10二環(huán)烷基；C8-C10三環(huán)烷基；C3-C8環(huán)烷基-C1-C10烷基；C6-C14芳基，C6-C14芳氧基，C6-C14芳基-C1-C10烷基，其中芳基部分可任意被一個或兩個相同或不相同的基取代，這些取代基選自F、Cl、Br、羥基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧羰基、氨基或三氟甲基；飽和的芳族或部分芳族雜環(huán)，該環(huán)可是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，含有至少1個碳原子、1-4個氮原子和/或1個硫或氧原子作為環(huán)的組成部分，該環(huán)可被1，2或3個相同或不相同的基取代，取代基選自F、Cl、Br、羥基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧羰基、氨基、苯基或三氟甲基；氨基，取代的氨基，例如一-C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、酰氨基；或取代的氨基，其中氨基是含有1個或2個氮原子，且如必要，和1個氧或硫原子的5或6元雜環(huán)的一部分；且t是0，1或2；或b)表示飽和或部分飽和的、各自具有1個硫原子或SO或SO2基的4-10元單環(huán)或7-11元雙環(huán)雜環(huán)，各自都可以被1或2個C1-C6烷基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-C1-C6烷基取代，在各種情況下，其中的芳基部分都可以任意如上述a)所示被取代；R5表示苯基，2-或3-噻吩基，2-、3-或4-吡啶基，1-、2-或4-咪唑基，1-或2-萘基或2-或3-苯并[b]噻吩基，各自可任意被1、2或3個選自羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、硝基、氨基、乙酰氨基、三氯甲基或1個亞甲二氧基的基團取代；m為0，1，2或3；n為0，1或2；p為0，1或2；式Ⅰ中B表示氨基酸殘基，其中N端連接于A，C端連接于
，選自苯丙氨酸，組氨酸，酪氨酸，色氨酸，蛋氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，β-2-噻吩基丙氨酸，β-3-噻吩基丙氨酸，β-2-呋喃基丙氨酸，β-3-呋喃基丙氨酸，賴氨酸，鳥氨酸，纈氨酸，丙氨酸，2，4-二氨基丁酸，精氨酸，4-氯-苯丙氨酸，蛋氨酸砜，蛋氨酸亞砜，2-吡啶基丙氨酸，3-吡啶基丙氨酸，環(huán)己基丙氨酸，環(huán)己基甘氨酸，間-甲基組氨酸，鄰-甲基酪氨酸，鄰-芐基酪氨酸，鄰-叔丁基酪氨酸，苯基甘氨酸，1-萘基丙氨酸，2-萘基丙氨酸，4-硝基苯丙氨酸，正纈氨酸，β-2-苯并[b]噻吩基丙氨酸，β-3-苯并[b]噻吩基丙氨酸，2-氟-苯丙氨酸，3-氟-苯丙氨酸，4-氟-苯丙氨酸，正亮氨酸，半胱氨酸，S-甲基半胱氨酸，1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸，高苯基丙氨酸，DOPA，對-二甲基DOPA，2-氨基-4-(2-噻吩基)丁酸，苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙氨酸，N-甲基組氨酸，2-氨基-4-(3-噻吩基)丁酸，3-(2-噻吩基)絲氨酸，(Z)-脫氫苯丙氨酸，(E)-脫氫苯丙氨酸，1，3-二氧戊環(huán)-2-基丙氨酸，N-吡咯基丙氨酸，1-，3-或4-吡唑基丙氨酸；R1表示氫，C1-C10烷基，C4-C7環(huán)烷基，C4-C7環(huán)烷基-C1-C4烷基，C6-C14芳基，C6-C14芳基-C1-C4烷基或1，3-二硫戊環(huán)-2-基-C1-C4烷基；R2表示氫，C1-C10烷基，C6-C14芳基或C6-C14芳基-C1-C4烷基；R3表示式Ⅲ所示的基式Ⅲ中R6表示氫，羥基，氨基或至少含有1個碳原子，1-4個氮原子和/或1個硫原子或氧原子的5-6元單環(huán)或9-10元雙環(huán)雜環(huán)；X表示-CF2-，-CO-或-CHR8-(其中R8表示C1-C7烷基，C1-C5烷氧基，C1-5烷硫基，C1-C5烷氨基，-OH，-N3，-F，-Cl，-Br或I)；q和s各自分別為0，1，2，3或4；和r為0或1，條件是如果R4是式(Ⅳ)R7-S(O)r-(t=2)所表示的基，則r為0或n(式Ⅱ)不為0；式Ⅰ中R9表示氫；C1-C18烷基；C1-C6烷?；籆6-C9環(huán)烷?；?；苯基，苯基-C1-C4烷基或苯甲?；?其中芳基部分可任意被1，2或3個取代基取代，取代基選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，Cl，F(xiàn)，Br，硝基，三氟甲基或1個亞甲二氧基)；C1-C6烷酰氧基-C1-C2烷基，C1-C6烷氧羰基氧-C1-C2烷基或
所述方法包括使末端為羧基的片斷或其反應衍生物偶聯(lián)到具有游離氨基的適當片斷上，在適當條件下，臨時引入的以保護其它功能性基團的保護基被除去，并在適當條件下，將用這種方法得以的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渖砩峡山邮艿柠}。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備通式Ⅰ所示化合物及其生理上可接受的鹽的方法，其中A表示式Ⅱ所示的基團，其中R4a)表示式Ⅳ所示的基，式中R7是甲基，乙基，異丙基，叔丁基，2-羥乙基，2-甲氧基乙基，2-苯氧乙基，2-乙酰氧基乙基，羧甲基，2-羧乙基，甲氧羰基甲基，2-甲氧羰基乙基，乙氧羰基甲基，2-乙氧羰基乙基，甲氨酰甲基，2-甲氨酰乙基，2-氨基乙基，2-二甲氨基乙基，2-嗎啉代乙基，2-哌啶基乙基，2-芐氧羰基氨基乙基，2-叔丁氧羰基氨基乙基，2-氧基丙基或2-氧基丁基，乙烯基，烯丙基或2-或3-丁烯基，乙炔基，1-丙炔基，或2-丙炔基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基，二環(huán)-〔2，2，1〕庚-2-基，1-硬石基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基，苯基，1-或2-萘基，鄰-，間-或?qū)?甲基苯基，鄰-，間-或?qū)?羥基苯基或鄰-，間-或?qū)?氨基苯基，芐基，2-苯基乙基或α-或β-萘基甲基，2-或3-吡咯基，2-呋喃基，2-噻吩基，2-或4-咪唑基，1-甲基-2-，-4-或-5-咪唑基，1，3-噻唑-2-基，2-，3-或4-吡啶基，2-，3-或4-吡啶基1-氧化物，2-吡嗪基，2-，4-或5-嘧啶基，2-，3-或4-喹啉基，1-，3-或4-異喹啉基或2-苯并噁唑基，羥基，甲氧基，乙氧基或正丁氧基，苯氧基，4-羥基苯氧基或3，4-亞甲二氧基苯氧基，氨基或甲氨基，乙氨基，異丙氨基正或叔丁基氨基，二甲氨基或二乙氨基，1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-嗎啉基;及t為0，1或2;或b)表示具有1個硫原子或1個SO或SO2基團的飽和或部分飽和4-7元單環(huán)或7-10元雙環(huán)雜環(huán)，對于單環(huán)雜環(huán)，有可能被1或2個C1-C4烷基或苯基所取代;R5表示苯基，2-噻吩基，2-吡啶基，1-萘基，2-苯并〔b〕噻吩基或3-苯并〔b〕噻吩基，每一基團可任意被下述1，2或3個基團取代甲基，乙基，異丙基，叔丁基，甲氧基，羥基，F(xiàn)，Cl，硝基，三氟甲基或一個亞甲二氧基;m為0，1或2;n為0或1;P為0或1;B表示下列物質(zhì)的二價基苯丙氨酸，組氨酸，酪氨酸，色氨酸，蛋氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，β-2-噻吩基丙氨酸，β-3-噻吩基丙氨酸，β-2-呋喃基丙氨酸，賴氨酸，鳥氨酸，2，4-二氨基丁酸，精氨酸，正纈氨酸，4-氯-苯丙氨酸，蛋氨酸砜，蛋氨酸亞砜，2-吡啶基丙氨酸，3-吡啶基丙氨酸，環(huán)己基丙氨酸，環(huán)己基甘氨酸，間-甲基組氨酸，鄰-甲基酪氨酸，鄰-芐基酪氨酸，鄰-叔丁基酪氨酸，苯基甘氨酸，1-萘基丙氨酸，2-萘基丙氨酸，4-硝基苯丙氨酸，正亮氨酸，纈氨酸，丙氨酸，半胱氨酸，S-甲基半胱氨酸，N-甲基組氨酸，苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙氨酸，1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸，高苯基丙氨酸，2-氨基-4-(2-噻吩基)-丁酸，(Z)-脫氫苯丙氨酸，(E)-脫氫苯丙氨酸或1，3-二氧戊環(huán)-2-基丙氨酸;R1表示異丁基，芐基或環(huán)己基甲基;R2是氫，甲基，異丙基或異丁基;R3表示式Ⅲ所示的基團，式中R6表示氫，羥基，氨基或具有至少1個碳原子，1-4個氮原子和/或1個硫原子或1個氧原子的5或6元單環(huán)或9或10元雙環(huán)雜環(huán)芳基;X是-CF2-，-CO-或-CHR3-，其中R8表示C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-OH，-N3，-F或-Cl;q和s各自獨立地為0，1，2或3;r是0或1，條件是如果R4為式Ⅳ的基團(其中t＝0)，則r為0或n(式Ⅱ)不是0;并且R9表示氫，乙酰氧基甲基，乙酰氧基乙基，新戊酰氧基甲基，新戊酰氧基乙基，2，2-二甲基丁酰氧基甲基，乙氧羰基甲氧基，乙氧羰基乙氧基，叔丁氧羰基甲氧基或叔丁氧羰基乙氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的制備通式Ⅰ所示化合物及其生理上可接受的鹽的方法，其中A表示式Ⅱ所示的基團，其中R4a)表示式Ⅳ所示的基，式中R7是甲基，乙基，異丙基，叔丁基，2-羥乙基，2-甲氧基乙基，2-苯氧乙基，2-乙酰氧基乙基，羧甲基，2-羧乙基，甲氧羰基甲基，2-甲氧羰基乙基，乙氧羰基甲基，2-乙氧羰基乙基，甲氨酰甲基，2-甲氨酰乙基，2-氨基乙基，2-二甲氨基乙基，2-嗎啉代乙基，2-哌啶基乙基，2-芐氧羰基氨基乙基，2-叔丁氧羰基氨基乙基，2-氧基丙基或2-氧基丁基，乙烯基，烯丙基或2-或3-丁烯基，乙炔基，1-丙炔基，或2-丙炔基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基，二環(huán)-〔2，2，1〕庚-2-基，1-硬石基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基，苯基，1-或2-萘基，鄰-，間-或?qū)?甲基苯基，鄰-，間-或?qū)?羥基苯基或鄰-，間-或?qū)?氨基苯基，芐基，2-苯基乙基或α-或β-萘基甲基，2-或3-吡咯基，2-呋喃基，2-噻吩基，2-或4-咪唑基，1-甲基-2-，-4-或-5-咪唑基，1，3-噻唑-2-基，2-，3-或4-吡啶基，2-，3-或4-吡啶基1-氧化物，2-吡嗪基，2-，4-或5-嘧啶基，2-，3-或4-喹啉基，1-，3-或4-異喹啉基或2-苯并噁唑基，羥基，甲氧基，乙氧基或正丁氧基，苯氧基，4-羥基苯氧基或3，4-亞甲二氧基苯氧基，氨基或甲氨基，乙氨基，異丙氨基正或叔丁基氨基，二甲氨基或二乙氨基，1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-嗎啉基;及t為0，1或2;或b)表示四氫噻吩或四氫噻喃、hexahydrothiepin、八氫環(huán)戊〔b〕噻吩、八氫環(huán)戊〔c〕噻吩、八氫苯并噻吩或八氫異苯并噻吩的二氧化物;R5表示苯基，2-噻吩基，2-吡啶基，1-萘基，每個基團均可被羥基，二羥基，甲氧基，二甲氧基，乙氧基，異丙氧基，F(xiàn)，Cl或亞甲二氧基取代;m為1或2;n為0，和P為0或1，B表示下列物質(zhì)的二價基苯丙氨酸，組氨酸，酪氨酸，色氨酸，蛋氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，β-2-噻吩基丙氨酸，β-3-噻吩基丙氨酸，β-2-呋喃基丙氨酸，賴氨酸，鳥氨酸，2，4-二氨基丁酸，精氨酸，正纈氨酸，4-氯-苯丙氨酸，蛋氨酸砜，蛋氨酸亞砜，2-吡啶基丙氨酸，3-吡啶基丙氨酸，環(huán)己基丙氨酸，環(huán)己基甘氨酸，間-甲基組氨酸，鄰-甲基酪氨酸，鄰-芐基酪氨酸，鄰-叔丁基酪氨酸，苯基甘氨酸，1-萘基丙氨酸，2-萘基丙氨酸，4-硝基苯丙氨酸，正亮氨酸，纈氨酸，丙氨酸，半胱氨酸，S-甲基半胱氨酸，N-甲基組氨酸，苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙氨酸，1，2，3，4-四氫異嗪啉-3-羧酸，高苯基丙氨酸，2-氨基-4-(2-噻吩基)-丁酸，(Z)-脫氫苯丙氨酸，(E)-脫氫苯丙氨酸或1，3-二氧戊環(huán)-2-基丙氨酸;R1表示異丁基，芐基或環(huán)己基甲基;R2是氫，甲基，異丙基或異丁基;R3表示式Ⅲ所示的基團，式中R6表示具有至少1個碳原子，1或2個氮原子和/或1個硫原子或1個氧原子的5或6元單環(huán)或9或10元雙環(huán)雜環(huán)芳基;X是-CF2-，-CO-或-CHR8-，其中R8表示甲基，乙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，-OH，-N3或-F;q和S各自獨立地為1，2或3;r為0或1，條件是若R4為式Ⅳ所示的基團(t＝2)，則R為0;并且R9表示氫，乙酰氧基甲基，乙酰氧基乙基，新戊酰氧基甲基，新戊酰氧基乙基，2，2-二甲基丁酰氧基甲基，乙氧羰基甲氧基，乙氧羰基乙氧基，叔丁氧羰基甲氧基或叔丁氧羰基乙氧基。
4.制備含有權(quán)利要求1-3所述通式Ⅰ化合物的藥物制劑的方法，其中將活性成分與生理上可接受的賦形劑以及適用的其它添加劑、助劑和/或防腐劑一起制成適宜給藥形式的劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的化合物及其鹽，式I中A、B、R
文檔編號A61K31/4433GK1035286SQ8910081
公開日1989年9月6日 申請日期1989年2月15日 優(yōu)先權(quán)日1988年2月16日
發(fā)明者來納·漢寧, 漢斯約治·烏爾巴赫, 迪特·魯伯特, 貝爾沃特·舒爾肯斯 申請人:赫徹斯特股份公司