專利名稱：新的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能抑制天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶的某些膦酸酯的囟代衍生物，并且它們可用于治療某些癌癥。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及具有下式新的膦酸酯囟代衍生物或其藥學(xué)上適用的鹽。
式中Z是NH或CH2，Q是O，或者當(dāng)Z是CH2時(shí)，那么Q也可以是(H，OH)。
X是H，F(xiàn)或Cl，Y是F或Cl，R1和R2各自是H或C1-6低級(jí)烷基，及R3和R4各自是H或C1-6低級(jí)烷基。
值得注意的是，上述化合物可以以對(duì)映體形式存在，因此，各個(gè)對(duì)映體以及對(duì)映體混合物被認(rèn)為是本發(fā)明范圍的一部分。
本發(fā)明化合物可以以游離堿的形式和其酸加成鹽的形式應(yīng)用。以酸加成鹽形式使用更方便。實(shí)際上，使用的鹽相當(dāng)于使用的游離堿。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上適用的酸加成鹽”是指式Ⅰ所示堿基化合物的任何無(wú)毒性的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸加成鹽?？缮珊线m鹽的無(wú)機(jī)酸的例子包括鹽酸，氫溴酸，硫酸和磷酸，以及酸式金屬鹽例如磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀?？缮珊线m鹽的有機(jī)酸的例子包括一元，二元，和三元羧酸。例如這種酸有乙酸，羥基乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，富馬酸，蘋(píng)果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，馬來(lái)酸，羥基馬來(lái)酸，苯甲酸，羥基苯甲酸，苯基乙酸，肉桂酸，水楊酸和2-苯氧基苯甲酸?？缮珊线m鹽的其他有機(jī)酸有磺酸，例如甲磺酸和2-羥基乙磺酸?？梢陨梢凰猁}或二酸鹽，上述鹽可以為水合物的形式，或?qū)嵸|(zhì)上是無(wú)水的形式。酸式鹽可以按標(biāo)準(zhǔn)的方法制備，例如，將游離堿溶于含有合適酸的水溶液或水一醇溶液或其它合適的溶劑中，蒸發(fā)溶液進(jìn)行分離，或者在有機(jī)溶劑中與游離堿反應(yīng)，在該情況下鹽直接析出，或濃縮該溶液制得鹽。一般說(shuō)來(lái)，本發(fā)明化合物的酸加成鹽是溶于水和各種親水有機(jī)溶劑的結(jié)晶狀物質(zhì)，與其游離堿相比，該酸加成鹽熔點(diǎn)更高，溶解度也增加了。
一般說(shuō)來(lái)，式Ⅰ化合物可以用本領(lǐng)域已知的相似方法和技術(shù)制備。當(dāng)然制備任一具體化合物的特定反應(yīng)路線取決于許多因素(例如，原材料能否買到及其價(jià)格，保護(hù)基團(tuán)以及熟練技術(shù)人員通?？紤]的其它因素)，但是一般說(shuō)來(lái)，主要基于由Z限定的基團(tuán)的定義，有兩條合成路線是適用的。
根據(jù)下述反應(yīng)路線，在Z是氮的情況下，使用膦?；宜岷吞於彼嵫苌锸欠奖愕?。
反應(yīng)路線A
其中，R′3和R′4是C1-6烷基，Pg是合適的保護(hù)基團(tuán)，最好是芐基，甲基或乙基，但也包括C1-6低級(jí)烷基。
在堿(例如，二甲基氨基吡啶(DMAP)，N-甲基嗎啉(NMM)，三乙胺(TEA))等存在下，在溫度約為-30℃～30℃，最好是約為0℃，使用相當(dāng)量的反應(yīng)物相互接觸，很容易地進(jìn)行酰氯(3)與被適當(dāng)保護(hù)的天冬氨酸衍生物(2)的初始縮合反應(yīng)。反應(yīng)在無(wú)水條件下在對(duì)質(zhì)子惰性的極性溶劑(最好是二氯甲烷)中進(jìn)行。當(dāng)然，應(yīng)用本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法，用合適的OR′3、OR′4膦酰基-X，Y-取代的乙酸衍生物，可以制備式3所示的酰氯衍生物。一般來(lái)說(shuō)，按已知條件，在堿(如DMAP，NMM，TEA等)存在下，于約-10℃～20℃，最好為0℃，在惰性氣流(最好是氬或氮?dú)?和對(duì)質(zhì)子呈惰性的極性溶劑中，于無(wú)水條件下，使上述酸與乙二酰氯反應(yīng)。
進(jìn)行上述縮合反應(yīng)之后，按如下方法脫去保護(hù)基團(tuán)R′3，R′4(即C1-6烷基，最好是甲基或乙基);在無(wú)水的對(duì)質(zhì)子呈惰性的極性溶劑(最好是CH2Cl2)中，于惰性氣流(最好是氬或氮?dú)?下，在0℃～室溫，與三甲基硅烷基溴(TMSBr)反應(yīng)，隨后，用水進(jìn)行水解，使所得產(chǎn)品通過(guò)氫解(最好在水中，于催化劑，例如鈀-碳存在下，用氫處理)，脫去保護(hù)基團(tuán)(例如脫芐基)。如果保護(hù)基團(tuán)(用Pg表示)是低級(jí)烷基，則通過(guò)堿性水解脫去保護(hù)基。
制備其中Z代表CH2基團(tuán)的式Ⅰ化合物，可以通過(guò)合適的醛與X，Y-取代膦酸二甲酯的鋰衍生物進(jìn)行親核加成反應(yīng)，生成醇，醇可以被氧化成相應(yīng)的酮。氧化反應(yīng)后，按上述方法脫去羥基保護(hù)基因。整個(gè)程序通過(guò)下面的反應(yīng)路線表示。
反應(yīng)路線B
其中，Pg，X，Y，R′3和R′4同上述定義。
在1當(dāng)量的溴化鋰存在下，以THF/乙醚(3/1)作混合溶劑，在約-50℃～-110℃，最好是約-78℃的低溫下，醛(6)與2當(dāng)量的R′3，R′4，X，Y-取代的甲膦酸酯鋰進(jìn)行親核加成反應(yīng)。
反應(yīng)最好在惰性氣流下(優(yōu)選氬或氮?dú)?，在無(wú)水的，對(duì)質(zhì)子呈惰性的極性溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)結(jié)束后，通常用氯化銨水溶液使反應(yīng)驟冷，按標(biāo)準(zhǔn)方法分離所得產(chǎn)品，用本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法，例如，應(yīng)用重鉻酸吡啶嗡，Dess-Matin試劑，最好是應(yīng)用Swern氧化反應(yīng)，將得到的醇(8)氧化成相應(yīng)的酮。在含有活化DMSO的試劑(比如草酰氯或三氟乙酐)存在下，于對(duì)質(zhì)子呈惰性的無(wú)水溶劑中(應(yīng)用二甲基亞砜(DMSO))，在惰性氣流(優(yōu)選氬或氮?dú)?下進(jìn)行Swern氧化反應(yīng)，然后加入堿，最好是TEA。氧化反應(yīng)后，用三甲基硅烷基溴處理，接著按反應(yīng)路線A所述方法進(jìn)行氫解，脫去式(9)所示化合物的羥基保護(hù)基團(tuán)。若Pg是C1-6低級(jí)烷基(最好是甲基或乙基)，則用堿水解脫去保護(hù)基團(tuán)。當(dāng)然，如果最終制得的化合物需要保留C1-6低級(jí)烷基(即R1，R2，R3和R4不是H)，那么不需要脫去這些基團(tuán)。
按照OrganicSgnthesisVol.64，A.S.Kende(編輯)，pp.150～156，由R.E.Claus和S.L.Schreiber提出的方法中，應(yīng)用氣體臭氧使3-環(huán)戊烯-1-羧酸酯(芐酯，甲酯或乙酯)進(jìn)行臭氧分解，可以容易地制備所需式6所示的醛。在該方法中，在醇存在下進(jìn)行臭氧分解以便得到在端末含有醛基和甲氧基過(guò)氧化氫的化合物。(當(dāng)然，如果使用芐基醇，那么將生成芐氧基過(guò)氧化氫而不是甲氧基過(guò)氧化氫，因此，最好使用在Swern氧化反應(yīng)后最易于脫去的醇)。臭氧分解后，最好用乙酐在堿(最好為TEA)存在下在原位置進(jìn)行脫水，從而提供所需起始原料(6)。
最好制備式Ⅰ所示化合物的左旋對(duì)映體，而通過(guò)使用左旋天冬氨酸衍生物(如在反應(yīng)路線A所示)，可以容易地制備該化合物。由反應(yīng)路線B所制備的化合物是外消旋混合物，按本領(lǐng)域中熟知的方法可以容易地將它們分離。一般說(shuō)來(lái)，最好分離式6所示醛的對(duì)映體，而不是在其轉(zhuǎn)化成化合物(5)之后進(jìn)行分離。
實(shí)際上，最好采用R′3和R′4是甲基或乙基的膦?；??？梢圆捎闷渌榛サ姆磻?yīng)試劑，這些酯可以制備中間體(3)和(7)的類似方法制得。
下面實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明制備上述式Ⅰ所示化合物的方法。
實(shí)施例12-[(2，2-二氟-1-氧-2-膦?；一?氨基]丁二酸的制備步驟A2-[(2-二乙氧基氧膦基-2，2-二氟-1-氧-乙基)氨基]-丁二酸，雙(苯基甲基)酯在氬氣流下，于0℃向二乙基膦酰基-二氟-乙酸(20mmol，4.64g)和2.02g N-甲基嗎啉(20mmol)溶于50ml無(wú)水二氯甲烷的攪拌溶液中緩慢地加入1.75ml草酰氯(20mmol)，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，向其中加入9.7g天冬氨酸甲苯磺酸酯(20mmol)和4.5gN-甲基嗎啉(43mmol)溶于100ml無(wú)水二氯甲烷的溶液。在20℃下攪拌18小時(shí)后，反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鹽水溶液(30ml)水解，用1NHCl(30ml)、碳酸氫鹽(30ml)和鹽水(30ml)洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾，經(jīng)硅膠快速層析純化，得4.8g2-[(2-二乙氧基氧膦基-2，2-二氟-1-氧-乙基)氨基]丁二酸，雙(苯基甲基)酯。
步驟B2-[(2，2-二氟-1-氧-2-膦?；一?氨基]丁二酸，雙(苯基甲基)酯在氬氣流下、于0℃向2-[(2-二乙氧基氧膦基-2，2-二氟-1-氧-乙基)氨基]丁二酸雙[苯基甲基]酯(4g，7.5mmol)溶于50ml無(wú)水二氯甲烷的攪拌溶液中緩慢地加入10ml三甲基硅烷基溴(75mmol)。反應(yīng)混合物在20℃下攪拌18小時(shí)，蒸發(fā)至干。將殘余物溶解在25ml乙腈中并用1.5ml水進(jìn)行水解。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，得到3.4g2-[(2，2-二氟-1-氧-2-膦?；一?氨基]丁二酸，雙(苯基甲基)酯，不需要進(jìn)一步提純，可直接用于下一步。
步驟C2-[(2，2-二氟-1-氧-2-膦?；一?氨基]丁二酸將3.4g2-[(2，2-二氟-1-氧-2-膦?；一?氨基]丁二酸，雙(苯基甲基)酯(7.2mmol)溶于水(70ml)中，并在氫氣壓和0.6g鈀-碳存在下進(jìn)行攪拌。18小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，在THF(四氫呋喃)中結(jié)晶，得到2-[(2，2-二氟-1-氧-2-膦?；一?氨基]丁二酸。
實(shí)施例2(3，3-二氯-2-氧-3-膦酰基丙基)丁二酸的制備步驟A3，4-丁醛二羧酸，雙(苯基甲基)酯向裝有玻璃管、氯化鈣干燥管和玻璃塞的圓底燒瓶中加入20g 3-環(huán)戊烯-1-羧酸甲酯(158mmol)，500ml二氯甲烷，100ml甲醇和4g無(wú)水碳酸氫鈉。在-78℃下向該溶液通臭氧直至出現(xiàn)蘭色為止。向該溶液通入氮?dú)庵敝撂m色消失，混合物在20℃下攪拌。過(guò)濾溶液，并加入150ml苯。將溶液蒸發(fā)使其體積減至約100ml。用450ml二氯甲烷稀釋后，將燒瓶冷卻至0℃，向其中滴入32ml三乙胺和43ml乙酐，并在氮?dú)庀聦⑷芤簲嚢?0分鐘。移去冰浴，繼續(xù)攪拌4小時(shí)。溶液用150ml 0.1NHCl，10%NaOH水溶液和水洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到25g粗產(chǎn)品，經(jīng)硅膠快速層析純化，得到18g 3，4-丁醛二羧酸，雙(苯基甲基)酯。
步驟B2-(3-二氧基氧膦基-3，3-二氯-2-羧丙基)-丁二酸，二甲酯將三氯甲烷膦酸二乙酯(25.6g)和5g溴化鋰在90ml乙醚和70mlTHF的溶液中加入裝有攪拌器，加料漏斗、低溫溫度計(jì)和氮?dú)獠骞艿乃目跓恐?。在氮?dú)饬飨?，?100℃在10分鐘內(nèi)滴加1.5N正-丁基鋰溶液(72ml)。加完后，使混合物的溫度提高到-85℃，保持10分鐘。然后，向保持在-95℃～-110℃的反應(yīng)混合物中緩緩加入10g 3，4-丁醛二羧酸，雙(苯基甲基)酯在30mlTHF和20ml乙醚中的溶液?；旌衔镌?110℃下攪拌30分鐘，快速加入1NH2SO4進(jìn)行水解，加溫并用乙酸乙酯萃取(三次，100ml)。萃取液經(jīng)0.1NH2SO4、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，所得殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化，得到11g2-(3-二乙氧基氧膦基-3，3-二氯-2-羥丙基)-丁二酸，二甲酯。
步驟C2-(3，3-二氯-3-二乙氧基氧膦基-2-氧-丙基)-丁二酸，二甲酯在氬氣流下于-78℃向草酰氯(2.1ml)在20ml無(wú)水二氯甲烷的攪拌溶液中加入DMSO(3.4ml)。反應(yīng)混合物在-50℃下攪拌10分鐘，并再冷卻至-78℃，向其中滴加2-(3-二乙氧基氧膦基-3，3-二氯-2-羧丙基)丁二酸，二甲酯(8g)在30ml無(wú)水二氯甲烷中的溶液。在-40℃保持15分鐘，在20℃保持1小時(shí)后，加入飽和氯化銨水溶液，分離有機(jī)層，水相用80ml二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相，用鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到8.7g粗產(chǎn)品，經(jīng)硅膠快速層析純化，得到6.7g 2-(3，3-二氯-3-二乙氧基氧膦基-2-氧-丙基)丁二酸，二甲酯。
步驟D(3，3-二氯-2-氧-3-膦?；?丁二酸在氬氣流下、于0℃向2-(3，3-二氯-3-二乙氧基氧膦基-2-氧-丙基)丁二酸，二甲酯(6g)溶于75ml無(wú)水二氯甲烷的攪拌溶液中，緩慢地加入12ml三甲基甲硅烷基溴，反應(yīng)混合物在20℃下攪拌18小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。將殘余物溶解在30ml乙腈中，并用2ml水進(jìn)行水解。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，得到4.4g產(chǎn)品，所得產(chǎn)品溶解在MeOH(甲醇)(30ml)和水(10ml)中，在20℃下用0.5g LiOH(氫氧化鋰)處理15小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干。將殘余物溶解在0.5NHCl(50ml)中，并濃縮成幾毫升，用乙酸乙酯萃取5次。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到4g(3，3-二氯-2-氧-3-膦?；?丁二酸，并在熱的THF中重結(jié)晶。
實(shí)施例32-(3-二乙氧基氧膦基-3，3-二氟-2-羥丙基)-丁二酸，乙甲酯的制備向33mmol二異丙胺(33.3g)在300ml無(wú)水THF的攪拌溶液中加入1.5N正丁基鋰(30mmol)在己烷(200ml)中的溶液。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，冷卻至-78℃。在30分鐘內(nèi)，在-78℃和氬氣流下加入52.5g二氟甲膦酸二乙酯在300ml冷THF的攪拌溶液中。然后在-78℃下，再加入丁醛-3，4-二羧酸雙甲酯(34g)在250ml THF中的溶液，將反應(yīng)混合物緩緩加溫至20℃。將0.5L飽和氯化銨水溶液加到冷卻至0℃的棕色溶液中，并用乙酸乙酯萃取，用0.5NHCl、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠快速層析純化，得到38g 2-(3-二乙氧基氧膦基-3，3-二氟-2-羥丙基)丁二酸，二甲酯。
實(shí)施例42-(3-二乙氧基氧膦基-3-氟-2-羥丙基)-丁二酸，二甲酯的制備在-35℃向二異丙胺(21g)的200ml無(wú)水THF的攪拌溶液中加入1.5N正丁基鋰(200mmol)的己烷(130ml)溶液。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘。向冷卻至-78℃的溶液中滴加三氟甲膦酸二乙酯(34g)溶于60ml無(wú)水THF的溶液。攪拌15分鐘后，在-78℃向該反應(yīng)溶液中滴加丁醛-3，4-二羧酸，二甲酯(22g)溶于50mlTHF的溶液。將該反應(yīng)混合物緩緩加溫至20℃，加入飽和氯化銨水溶液使其驟冷，用乙酸乙酯萃取(3×250ml)，用0.1NHCl和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠快速層析純化，得到20g 2-(3-二乙氧基氧膦基-3-氟-2-羥丙基)丁二酸，二甲酯。
按照上述方法，還可以制備以下化合物2-[(2，2-二氯-1-氧-2-膦?；?乙基)氨基]丁二酸，2-(氟-1-氧-2-膦?；?乙基)氨基丁二酸，2-(氯-1-氧-2-膦?；?乙基)氨基丁二酸，(3，3-二氟-2-氧-3-膦酰基-丙基)丁二酸，(3-氟-2-氧-3-膦?；?丙基)丁二酸，(3-氯-2-氧-3-膦?；?丙基)丁二酸。
合理設(shè)計(jì)有效的抗腫瘤劑一直是藥物化學(xué)和生化藥物學(xué)經(jīng)典方法重要的輔助手段。確實(shí)，這一手段導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)了臨床上有效的抗腫瘤劑，如5-氟尿嘧啶，環(huán)磷酰胺和malphalan。除了這些成就以外，根據(jù)抗腫瘤劑可以作為天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶(嘧啶核苷酸生物合成過(guò)程中的早期酶)的過(guò)渡態(tài)抑制劑的原理，人們盡了很大的努力尋找其它的抗腫瘤劑。這是一個(gè)非常理想的方法，因?yàn)橐呀?jīng)證明能夠抑制這一過(guò)程的一些藥物可用于治療許多類型人腫瘤。
研究證明，N-(膦?；阴；?-L-天冬氨酸是天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶的有效抑制劑，并且發(fā)現(xiàn)，與藥物例如5-氟尿嘧啶(5-FU)，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ARA-C)，氨甲蝶呤(MTX)(單獨(dú)或與5-FU并用)，異惡唑乙酸(單獨(dú)或與5-FU并用)和4′-(9-吖啶基氨基)-甲磺?；?-m-甲氧基苯胺(AMSA)一起同時(shí)使用可治療癌癥如結(jié)腸直腸癌，惡性黑素瘤，卵巢癌，神經(jīng)纖維肉瘤，轉(zhuǎn)移的腺癌，和腦瘤如腦膜瘤和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。
在聯(lián)合治療癌癥疾病中，N-(膦酰基乙?；?-L-天冬氨酸(PALA)按約100mg/m2～3000mg/m2劑量(例如，每平方米身體表面用100毫克)給藥是有效的，最好單次劑量為1～2g/m2或每天每次按0.5mg/m2連服5天(每隔兩周重復(fù)一次)(同時(shí)服5-FU，ARA-C，MTX，異惡唑乙酸和AMSA)。例如，在使用上述劑量水平的PALA時(shí)，同時(shí)應(yīng)用5-FU(如果靜脈給藥，每周一次，用藥劑量在200～500mg/m2)，ARA-C(如果靜脈給用藥，劑量為200～500mg/m2)，AMSA(如果靜脈給藥，每月用藥劑量為90～120mg/m2)，聯(lián)合用藥治療上述癌癥疾病是有效的。
在與已知抗腫瘤劑(例如5-FU，ARA-C，MTX，異惡唑乙酸和AMSA)聯(lián)合用藥治療時(shí)，如果與上述劑量的5-FU，ARA-C，MTX，異惡唑乙酸和AMSA聯(lián)合用藥進(jìn)行治療，可以按PALA劑量的1/5～1/1服用式Ⅰ所示化合物。
所服用的有效成份的量可以根據(jù)采用的具體劑量單位、治療周期、患者的年齡和性別及其患病性質(zhì)和程度在很大范圍內(nèi)變動(dòng)。服用的有效成分的總量一般在1mg/kg～50mg/kg，最好為3mg/kg～25mg/kg。單位劑量可以含有25～500mg的有效成分，每天可服用一次或多次。式Ⅰ有效化合物與藥用載體一起，以普通劑量單位形式口服、非經(jīng)腸道給藥或局部給藥。
服藥方式最好是口服。對(duì)于口服，化合物可以配制成固體或液體制劑，例如可以是膠囊劑，丸劑、片劑、錠劑、糖錠劑、粉劑、溶液劑、懸浮液劑或乳劑。固體單位劑量形式可以是膠囊劑，膠囊劑有硬明膠膠囊劑和軟明膠膠囊劑，膠囊劑可含有例如表面活性劑，潤(rùn)滑劑和惰性填料(如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米淀粉)。本發(fā)明化合物的另一實(shí)施例是與常用的片劑成份，例如乳糖和玉米淀粉以及粘合劑如阿拉伯膠，玉米淀粉或明膠;崩解劑(服藥后能加速片劑的破裂和溶解)，如土豆淀粉、澡酸、玉米淀粉和爪耳樹(shù)膠;表面活性劑(意指可以改進(jìn)片劑顆粒流動(dòng)性并防止壓制片劑的材料粘附在壓片模子和沖子表面)如滑石、硬脂酸或硬脂酸鎂，硬脂酸鈣或鋅;染料;著色劑和調(diào)味劑(意指增加片劑美觀，使患者容易接受)一起壓制成片劑。用于口服的液體劑型的合適的賦形劑包括稀釋劑如水和醇，例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇，可以加藥學(xué)上適用的表面活性劑，懸浮劑或乳化劑，也可以不加。
本發(fā)明化合物也可以不經(jīng)腸道給藥，即，以生理上可以接受的稀釋劑和藥用載體將化合物配制成靜脈或肌內(nèi)給藥的注射劑型，載體可以是無(wú)菌液體或多種液體(如水、鹽水、葡萄糖水溶液和有關(guān)的糖溶液的混合液)，也可以是醇(如乙醇、異丙醇、或十六烷基醇);二元醇(如丙二醇，聚乙二醇)，縮丙三醇(如2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇);醚(如聚乙烯二醇400);油;脂肪酸;脂肪酸酯或甘油酯;乙酰脂肪酸甘油酯;可以加或不加藥學(xué)上可以接受的表面活性劑(如肥皂或洗滌劑)，懸浮劑(如果膠，聚羧乙烯，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)或乳化劑和其它藥用輔助劑。用于本發(fā)明非經(jīng)腸道給藥配方中油類的例子有石油產(chǎn)品，動(dòng)物油，植物油或合成的油，例如花生油，豆油，芝麻油，棉花籽油，玉米油，橄欖油，石油制品和礦物油。合適的脂肪酸酯有例如油酸乙酯，肉豆蔻酸異丙酯。合適的肥皂包括脂肪堿金屬鹽，銨鹽和三乙醇胺鹽。合適的洗滌劑包括陽(yáng)離子洗滌劑(例如二甲基二烷基囟化銨，烷基囟化吡啶嗡和烷基胺乙酸鹽)，陰離子洗滌劑(例如烷基、芳基和鏈烯磺酸鹽，烷基、鏈烯，醚和單甘油酯硫酸鹽以及磺基丁二酸酯)，非離子洗滌劑(例如脂肪胺氧化物，脂肪酸鏈烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物)和兩性洗滌劑(例如烷基-β-氨基丙酸酯和2-烷基咪唑啉季銨鹽，及其混合物)。本發(fā)明的非經(jīng)腸道給藥的組合物在溶液中一般含有0.5～25%(重量)的有效成分。最好也應(yīng)用防腐劑和緩沖劑。為了減小或消除注射部位的疼痛，該組合物可以含具有約12～17親水-親脂平衡值(HLB)的非離子表面活性劑。配方中表面活性劑的量在約5～15%(重量)范圍內(nèi)。表面活性劑可以是有上述HLB值的單一成份或是有所需HLB值的兩個(gè)或多個(gè)成分的混合物。用于非經(jīng)腸道給藥配方中表面活性劑的例子是聚乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類，例如脫水山梨醇-油酸酯以及環(huán)氧乙烷與親水基質(zhì)(由氧化丙烯和丙二醇縮合生成)的高分子量加成產(chǎn)物。
服用的有效成分也可以是緩釋制劑，因此在治療期間通過(guò)載體的擴(kuò)散，滲透或分解，從惰性的或易受生物侵蝕的(bioerodible)載體中使式Ⅰ所示化合物以可控制的均勻速率逐漸地釋放?？煽刂频乃幬锞忈屜到y(tǒng)可以是用于皮膚或頰部，舌下或鼻粘膜的小膏藥或繃帶形式，或是位于眼睛盲管的眼植入物形式，或是口服后逐漸侵蝕的片劑或膠囊劑，或是胃腸道蓄積劑的形式。服用上述緩釋藥物可以使身體組織連續(xù)長(zhǎng)時(shí)間接受治療或預(yù)防上有效劑量的式Ⅰ化合物。通過(guò)緩釋系統(tǒng)接受的化合物單位劑量大約是有效日劑量乘以載體留待在宿主體表或體內(nèi)最長(zhǎng)的天數(shù)。緩釋載體可以是固體或多孔基質(zhì)的形式，或是蓄積劑的形式，并可由一種或多種天然的或合成的聚合物構(gòu)成，這些聚合物包括改性或未改性的纖維素、淀粉、明膠、膠原、橡膠、聚烯烴、聚酰胺、聚丙烯酸酯、聚醇、聚醚、聚酯、聚氨基甲酸乙酯、聚砜、聚硅氧烷和聚酰亞胺，以及上述聚合物的混合物和共聚物。式Ⅰ所示化合物可以純的形式摻在緩釋載體中，或溶解在任何合適的液體賦形劑中，或分散在固體賦形劑中，所述賦形劑包括構(gòu)成緩釋載體的聚合物。
最好使用X和Y是氟或氯的化合物。如果X或Y之一是氫，那么另一個(gè)最好是氟。
權(quán)利要求
1.式I所示化合物或其藥學(xué)上適用的鹽，
其中Z是NH或CH2，Q是O，或若Z是CH2，Q也可是(H，OH)，X是H，F(xiàn)或Cl，Y是F或Cl，R1和R2各自是H或C1-6低級(jí)烷基，及R3和R4各自是H或C1-6低級(jí)烷基。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q是氧。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z是CH2。
4.權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z是NH。
5.權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4是H。
6.權(quán)利要求4所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4是H。
7.權(quán)利要求5所述的化合物，其中X和Y是F。
8.權(quán)利要求5所述的化合物，其中X和Y是Cl。
9.權(quán)利要求5所述的化合物，其中X是H，Y是F。
10.權(quán)利要求6所述的化合物，其中X和Y是F。
11.權(quán)利要求6所述的化合物，其中X和Y是Cl。
12.權(quán)利要求6所述的化合物，其中X是H，Y是F。
13.在適合于用化療劑治療癌癥的方法中，化療劑系選自5-氟尿嘧啶，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶，氨甲蝶呤，異惡唑乙酸和4′-(9-吖啶基氨基)-甲磺?；?-m-甲氧基苯胺，改進(jìn)之處包括將上述化療劑與權(quán)利要求1所述化合物聯(lián)合用于治療。
14.制備式Ⅰ所示化合物的方法，
該方法包括(a)在惰性氣流中，于約0～室溫下，在對(duì)質(zhì)子呈惰性的極性無(wú)水溶劑中使三甲基硅烷基溴與式(Ⅱ)所示化合物反應(yīng)，
然后用水進(jìn)行水解，以便脫去R′3和R′4保護(hù)基團(tuán)，及(b)將式Ⅱ所示化合物進(jìn)行氫解或堿性水解，以便脫去Pg基團(tuán)，該P(yáng)g是C1-6烷基或芐基保護(hù)基團(tuán)，R′3和R′4是C1-6烷基，X是H、F或Cl，Y是Cl或F，Z是NH或CH2，Q是O，或當(dāng)Z是CH2時(shí)，Q也可以是(H，OH)。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有抑制天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶作用的某些膦酸酯的鹵代衍生物，因此，它們可用于治療某些癌癥。
文檔編號(hào)A61K31/66GK1036207SQ8910081
公開(kāi)日1989年10月11日 申請(qǐng)日期1989年2月15日 優(yōu)先權(quán)日1988年2月16日
發(fā)明者哈拉比·瑟奇, 丹齊恩·查爾斯 申請(qǐng)人:默里爾多藥物公司