專利名稱：抗病毒用四氫咪唑并[1,4]苯并二氮雜 -2-酮類化合物，的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)所示的四氫咪唑〔1，4〕苯并二氮雜

-2-酮類化合物及其可藥用的酸加成鹽和其立體異構(gòu)形式
式中，R1為氫、C1～8烷基、C3～6烯基、C3～6炔基、C1～6烷羰基，C3～6環(huán)烷基或被芳基、羥基、氰基或C3～6環(huán)烷基取代的C1～6烷基; R2為氫、C1～6烷基或C3～6烯基; R3為氫、C1～6烷基; R4為氫，被羥基、氰基、羥基羰基或C1-6烷氧羰基任意取代地C1-6烷基，C1-6烷羰基，C3-6烯基，C3-6環(huán)烷基，C5-6環(huán)烯基; R5為氫、C1-6烷基或鹵素， 芳基為最多被3個取代基任意取代的苯基，其中所述的取代基獨立地選自C1～6烷基、鹵素、羥基、C1～6烷氧基、氨基、硝基和三氟甲基。
R4為氫的式(Ⅰ)化合物可以兩種互變異構(gòu)形式存在，雖然上式中沒有明確地表示出所述的互變異構(gòu)形式，但打算把它們也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在上述定義中，術(shù)語鹵素是氟、氯、溴和碘的通稱;C1～6烷基是指含有1～6個碳原子的直鏈和支鏈的飽和烴基諸如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、己基等;C1～8烷基指C1～6烷基和其含有7個和8個碳原子的高級同系物;C3～6烯基指含有一個雙鍵和3～6個碳原子的直鏈和支鏈烴基諸如2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、戊烯基、己烯基等;C3～6炔基指含有一個叁鍵和3～6個碳原子的直鏈和支鏈烴基諸如2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基等;C3～6環(huán)烷基指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基;C5～6環(huán)烯基指環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。
根據(jù)各種取代基的性質(zhì)，式(Ⅰ)化合物可以有幾個不對稱碳原子。除非另有說明，化合物的化學名稱表示所有可能的立體異構(gòu)體的混合物，所述的混合物包括基本分子結(jié)構(gòu)表示的所有非對映異構(gòu)體和對映體。每個手性中心的絕對構(gòu)型可用立體化學符號R和S表示，這種R和S表示法對應(yīng)于PureAppl.Chem.1976，45，11-30中所述的規(guī)則。很明顯，式(Ⅰ)化合物的立體異構(gòu)形式包括本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式(Ⅰ)化合物的純立體異構(gòu)體可用技術(shù)上已知的方法獲得。非對映體可通過物理分離方法諸如選擇結(jié)晶法和層析技術(shù)(如逆流分配法、液相層析法等)分離;而對映體可通過與旋光活性的酸形成的非對映體鹽的選擇結(jié)晶而彼此分離。如果反應(yīng)立體專一地進行，那么純的立體異構(gòu)體也可由其相應(yīng)的合適的起始原料的立體異構(gòu)體衍生得到。
式(Ⅰ)化合物具有堿性，所以可用合適的酸處理把它們轉(zhuǎn)化成具有治療活性的無毒酸加成鹽，所述酸的例子有無機鹽如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有機酸如乙酸、丙酸、羥乙酸、2-羥丙酸、2-氧丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2，3-二羥基丁二酸、2-羥基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己烷胺基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等。相反，用堿處理可把鹽轉(zhuǎn)化成游離堿。術(shù)語可藥用酸加成鹽也包括式(Ⅰ)化合物可能形成的溶劑化物，并且該溶劑化物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。這種溶劑化物的例子有水合物、醇合物等。
較好的式(Ⅰ)化合物為，其中 R1為氫、C1～8烷基、C3～6烯基、C3～6炔基、C1～6烷羰基或由芳基、羥基、氰基或C3～6環(huán)烷基取代的C1～6烷基; R2為氫或C1～6烷基; R4為氫，由羥基任意取代的C1～6烷基，或C1～6烷羰基。
更好的化合物有，其中 R1為C1～8烷基，C3～6烯基，C3～6炔基或由芳基、羥基、氰基或C3～6環(huán)烷基取代的C1～6烷基; R4為氫; R5為氫。
本發(fā)明的最好的化合物選自4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(2-丙烯基)咪唑〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜

-2(1H)-酮;4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(2-甲基-2-丙烯基)咪唑〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜

-2(1H)-酮;(+)-(S)-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(2-丙烯基)咪唑〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜

-2(1H)-酮;6-(3-丁烯基)-4，5，6，7-四氫-5-甲基咪唑〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜

-2(1H)-酮;4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-丙基咪唑〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜

-2(1H)-酮;(+)-(S)-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(2-甲基-2-丙烯基)咪唑〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜

-2(1H)-酮;6-(環(huán)丙基甲基)-4，5，6，7-四氫-5-甲基咪唑〔4，5，1-jk〕〔1，4〕-苯并二氮雜

-2(1H)-酮一水合物;及4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑〔4，5，1-jk〕〔1，4〕-苯并二氮雜

-2(1H)-酮。
式(Ⅰ)化合物一般可通過式(Ⅱ)的9-氨基-2，3，4，5-四氫-1H-1，4-苯并二氮雜

與式(Ⅲ)的羰基試劑(其中，L為合適的離去基團)的縮合來制備。

式(Ⅱ)中R1，R2，R3，R4和R5如在式(Ⅰ)中所定義的。合適的式(Ⅲ)羰基試劑有例如脲、碳酸二(C1～6烷基)酯、光氣、氯甲酰三氯甲酯、1，1′-羰基雙〔1H-咪唑〕等。所述的縮合反應(yīng)可方便地在反應(yīng)惰性的最好沸點較高的溶劑中通過攪拌和加熱(也可以不加熱)進行，所述溶劑有例如芳烴類如苯、甲苯、二甲苯等;鹵代烴類如氯仿、四氯化碳、氯苯等;醚類如四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、丁醚、二(2-甲氧基乙基)醚、1，2-雙(2-甲氧乙氧基)乙烷等;極性非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、1-甲基-2-吡咯烷酮、吡啶、甲基吡啶、二甲吡啶、四氫噻吩的1，1-二氧化物等;或這些溶劑的混合物。然而，在一些情況下，最好在沒有溶劑時加熱反應(yīng)物，更合適地是于反應(yīng)混合物中加入堿如三級胺如三乙胺，N-(1-甲乙基)-2-丙胺、4-甲基嗎啉等。
式(Ⅰ-a)所示的R1為氫的式(Ⅰ)化合物也可以用技術(shù)上已知的氫解法由式(Ⅰ-b)的芐基化了的化合物得到，
式(Ⅰ-a)和(Ⅰ-b)中，R2，R3，R4和R5具有上述給定的意義。所述的脫芐基反應(yīng)可通過在氫氣氣氛中，在合適的金屬催化劑存在下在適當?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑中攪拌式(Ⅰ-b)化合物完成。合適的溶劑有醇類如甲醇、乙醇等;羧酸酯類如乙酸乙酯;羧酸類如乙酸、丙酸等?？杀惶峒暗暮线m的催化劑有pd/c、pt/c等催化劑。為了防止起始原料和/或反應(yīng)產(chǎn)物的過度氫化，合適的做法是于反應(yīng)混合物中加入催化劑毒劑如噻吩。
R1不是氫的式(Ⅰ)化合物(在此R1用R1-a表示，所述化合物用Ⅰ-C表示)也可以用式(Ⅳ)試劑對式(Ⅰ-a)的化合物N-烷基化得到。在式(Ⅳ)中，W表示合適的反應(yīng)離去基團諸如鹵素如氯、溴或碘;或磺酰氧基如苯磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等。

所述的N-烷基化反應(yīng)可方便地在反應(yīng)惰性的溶劑中進行，所述的溶劑有，例如芳烴類如苯、甲苯、二甲苯等;低級醇類如甲醇、乙醇、1-丁醇等;酮類如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚類如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、四氫呋喃等;N，N-二甲基甲酰胺;N，N-二甲基乙酰胺;硝基苯;二甲基亞砜;1-甲基-2-吡咯烷酮等?？杉尤脒m當?shù)膲A來中和反應(yīng)過程中釋放出來的酸，所述堿有，例如，堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸鈉、碳酸氫鈉;氫化鈉;或有機堿如三乙胺或N-(1-甲乙基)-2-丙胺等。在一些情況下，加入碘化物，最好是堿金屬碘化物如碘化鉀是適宜的。略微提高反應(yīng)溫度并攪拌可以加快反應(yīng)速度。
R1-a不是C3～6烯基或C3～6炔基并且與連有R1-a的氮原子相鄰的R1-a中的碳原子上至少含有一個氫原子的式(Ⅰ-c)化合物(在此所述基團用R1-a-1表示，所述化合物用式(Ⅰ-d)表示)，也可以用式R1-b＝o(V)的酮或醛對式(Ⅰ-a)化合物進行還原性N-烷基化反應(yīng)制備。式(V)中，R1-b表示由兩個偕氫原子被＝0替換的R1-a-1-H衍生而來的偕二價基團。

所述的還原性N-烷基化反應(yīng)可方便地按技術(shù)上已知的催化氫化方法在合適的反應(yīng)惰性有機溶劑中通過對反應(yīng)物催化氫化來進行，為了加快反應(yīng)速度，可以攪拌和/或加熱反應(yīng)混合物。合適的溶劑有，例如水;C1～6醇如甲醇、乙醇、2-丙醇等;醚類如1，4-二氧六環(huán)等;鹵代烴類如氯仿等;N，N-二甲基甲酰胺;二甲基亞砜;或這些溶劑的混合物。術(shù)語“技術(shù)上已知的催化氫化方法”是指反應(yīng)在氫氣氣氛中和在合適催化劑如pd/c，pt/c等存在下進行。為了防止反應(yīng)物和反應(yīng)產(chǎn)物中某些功能基產(chǎn)生不需要的過度氫化，于反應(yīng)混合物中加入適當?shù)拇呋瘎┒緞┤玎绶缘仁怯欣?。或者，所述的還原性N-烷基化反應(yīng)也可以按照技術(shù)上已知的還原方法，用還原劑諸如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、甲酸或其鹽(特別是其銨鹽)處理攪拌著的和需要時加熱著的反應(yīng)混合物來進行。
R1為R1-a和R4不是氫的式(Ⅰ)化合物(在此所述的R4用R4-a表示，所述的化合物用式(Ⅰ-e)表示)，可以通過用式(Ⅵ)試劑(其中W為上述定義的合適的反應(yīng)離去基團)與R4為氫的式(Ⅰ-f)化合物進行N-烷基化或N-?；磻?yīng)而得到。

所述的N-烷基化或N-?；磻?yīng)可以按技術(shù)上已知的胺烷基化或胺?；椒ㄟM行。
在本文的所有制備中，反應(yīng)產(chǎn)物可以從反應(yīng)混合物中分離到，并且如果需要，可按技術(shù)上已知的方法進行進一步純化。
上述制備中的一些中間體和起始原料為已知化合物，可按照技術(shù)上已知的制備它們或其相似化合物的方法制備，而一些中間體為新化合物。下文中將詳細地描述一些制備方法。
式(Ⅱ)中間體通?？梢园醇夹g(shù)上已知的還原硝基和酰胺基成氨基的方法從下式所示的2，3，4，5-四氫-9-硝基-1H-1，4-苯并二氮雜

-5-酮制備，
式中R1，R2，R3和R5如上所定義，例如使式(Ⅷ)中間體在反應(yīng)惰性的溶劑如乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷等中，也可在其溶劑如芳烴類(如苯、甲苯等)存在下和提高的溫度下與復(fù)合金屬氫化物如氫化鋁鋰或氫化物如乙硼烷或氫化鋁等反應(yīng)。
式(Ⅷ)中間體可以通過在合適的反應(yīng)惰性溶劑中使適當取代的硝基苯(Ⅸ)與式(Ⅹ)的二氨基試劑進行縮合得到，所述溶劑有，例如醇類如甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇等;芳烴類如苯、甲苯、二甲苯等;鹵代烴類如氯仿、四等化碳等;醚類如四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、丁醚、2-甲氧乙基醚等;酮類如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;偶極非質(zhì)子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜等;或這些溶劑的混合物。合適的做法是將堿如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸氫鈉等加到反應(yīng)混合物中。

用式(Ⅱ-a)表示的R1，R3和R4為氫的式(Ⅱ)所示的中間體按照上述把中間體(Ⅷ)轉(zhuǎn)化成中間體(Ⅱ)的還原方法從式(Ⅺ)的苯并二氮雜

二酮制備。


中間體(Ⅺ)可通過式(Ⅻ)中間體(其中R表示如C1～6烷基或芳基)的環(huán)化反應(yīng)制備。

a)通過在惰性氣氛中和在沒有溶劑的情況下加熱，也可在減壓條件下加熱(Ⅻ); b)通過在反應(yīng)惰性溶劑例如芳烴類如甲苯、二甲苯等中，也可在提高的溫度下，用雙功能基催化劑如2-羥基吡啶，吡唑，1，2，4-三唑等處理(Ⅻ);或 c)通過水解酯(Ⅻ)，然后用合適的酸例如氫鹵酸如鹽酸、硫酸、磷酸等酸或用鹵化劑如亞硫酰氯等處理其相應(yīng)的羧酸(R＝H)。
中間體(Ⅻ)同樣也可以從式(ⅩⅢ)的硝基苯通過催化還原硝基成氨基來制備，
式中Q表示氨基或硝基， 所述的催化還原反應(yīng)可方便地通過在反應(yīng)惰性溶劑例如醇類(如甲醇、乙醇、丙醇等)、酯類(乙酸乙酯、乙酸丁酯等)中，在氫和合適的金屬催化劑例如pd/c、阮內(nèi)鎳等存在下，也可在提高的溫度和/或壓力下攪拌起始原料進行，中間體(ⅩⅢ)也可按照技術(shù)上已知的N-?；椒◤倪m當保護的氨基酸(ⅪⅤ)和Q為氨基或硝基的苯甲酸(ⅩⅤ)制備。

或者，式(Ⅱ-a)中間體也可按上述由(Ⅷ)制備(Ⅱ)的還原方法從其硝基衍生物(ⅩⅥ)得到。中間體(ⅩⅥ)可以在濃硫酸存在下，用濃硝酸對苯并二氮雜

二酮(ⅩⅦ)進行硝化制備。

中間體(ⅩⅦ)同樣也可通過在合適的反應(yīng)惰性溶劑例如氯仿、吡啶等中，在回流溫度下攪拌反應(yīng)物從適當保護的氨基酸(ⅩⅣ)和中間體(ⅩⅧ)制備。

R1和R4為氫，而R3為C1～6烷基(由R3-a表示)的式(Ⅱ)中間體(由式(Ⅱ-b)表示)可以按照上述由(Ⅷ)制備(Ⅱ)的還原方法還原胺(ⅩⅨ)或亞胺(ⅩⅩ)制備。

胺(ⅩⅨ)和/或亞胺(ⅩⅩ)可以通過在氫和合適的金屬催化劑例如pd/c、pto2等存在下還原硝基衍生物(ⅩⅪ)制備。式(ⅩⅪ)的酮同樣也可以按照技術(shù)上已知的N-?；椒◤?-氨基-3-硝基苯甲酸(ⅩⅫ)和α-氨基酮(ⅩⅩⅢ)制備。

式(Ⅰ)化合物顯示出抗病毒，并且特別是抗反轉(zhuǎn)病毒性質(zhì)。直到最近，反轉(zhuǎn)病毒才被認為只是引起許多非人類溫血動物疾病的致病物，不象病毒那樣，人們早已被知道它們對溫血動物和人類同樣能引起許多疾病。然而，自從確立反轉(zhuǎn)病毒即人體免疫缺乏病毒(HIV，稱為LAV，HTLV-Ⅲ或ARV)為人類獲得性免疫缺乏綜合癥(AIDS)的病原體以來，反轉(zhuǎn)病毒感染和遭受此感染的主體的治療已受到極大關(guān)注。HIV病毒擇先感染人體T-4細胞并破壞它們或改變它們的正常功能，特別是免疫系統(tǒng)的協(xié)調(diào)。所以，受感染的病人的T-4細胞數(shù)目不斷減少，且此出現(xiàn)行為異常。因此，免疫防御系統(tǒng)不能抵抗感染和腫瘤并且受HIV感染的主體的死亡通常是由于偶然感染如肺炎或由于癌，而非HIV感染的直接結(jié)果。與HⅣ感染有關(guān)的其它疾病包括血小板減少(癥)、卡波濟氏肉瘤和以進行性脫髓鞘為特征的、導(dǎo)致癡呆和諸如進行性構(gòu)音障礙、共濟失調(diào)和定向力障礙癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。此外，HIV感染還與外周神經(jīng)病、進行性全身淋巴節(jié)病(PGL)和與AIDS有關(guān)的綜合癥(ARC)有關(guān)。式(Ⅰ)化合物的抗病毒，特別是抗反轉(zhuǎn)病毒和抗HIV性質(zhì)，使其可能成為防治遭受病毒感染的溫血動物有用的抗病毒化療試劑。
式(Ⅰ)化合物的抗反轉(zhuǎn)病毒活性和細胞毒性可以用Journal of Virological Methods，1987，171-185上所述的體外抗HIV測定系統(tǒng)測定。50%抗病毒有效量(ED50;μg/ml)用基于臺盼藍染料排除法測定的細胞活力的細胞病理效應(yīng)(CPE)得到。50%細胞毒劑量(CD50;μg/ml)用模擬感染的MT-4細胞測定。對于化合物17，22，23，25，27和33(見24～25頁表)，發(fā)現(xiàn)其CD50約為165～250μg/ml，而ED50約為8～22μg/ml，沒有觀察到安定和鎮(zhèn)靜活性。
由于其具有抗病毒特別是抗反轉(zhuǎn)病毒的性質(zhì)，所以式(Ⅰ)化合物及其可藥用的鹽和其立體異構(gòu)形式可用于治療各種病毒特別是反轉(zhuǎn)病毒感染的溫血動物，或?qū)λ龅臏匮獎游镞M行預(yù)防。人類反轉(zhuǎn)病毒感染的例子包括HIV和HTLV-Ⅰ(Ⅰ型人類T-淋巴性病毒)，它們引起白血病和淋巴瘤。作為非人類動物反轉(zhuǎn)病毒感染可被提及的例子為FeLV(貓白血病病毒)，它引起白血病和免疫缺乏癥。本發(fā)明的化合物可防治的疾病，特別是與HIV和其它病原性反轉(zhuǎn)病毒有關(guān)的疾病，包括愛滋病(AIDS)、與AIDS有關(guān)的綜合癥(ARC)、進行性全身淋巴結(jié)病(PGL)以及由反轉(zhuǎn)病毒引起的慢性CNS疾病如HIV介入的癡呆(腦脊髓)多發(fā)性硬化。
鑒于其抗病毒特別是抗反轉(zhuǎn)病毒活性，可以把目的化合物配制成各種可供服用的藥物形式。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將有效量的處于堿或酸加成鹽形式的特定化合物作為活性成分與可藥用載體制成緊密混合物，所述載體可為各種形式，這取決于給藥所需的制劑形式。這些藥物組合物可按需要制成合適的單位劑量形式，最好可供口服給藥、直腸給藥、皮下給藥或腸道外注射用的形式。例如，在制備口服劑量形式組合物時，可以使用任何常規(guī)的藥物載體。例如，對于口服液制劑如懸浮液、糖漿、酏劑和溶液等，可使用水、二醇類、油類、醇類等;對于粉劑、丸劑、膠囊和片劑，可使用固體載體和淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘結(jié)劑、分散劑等。由于易于服用，片劑和膠囊為最有利的口服劑量單位形式，在此情況下，顯然使用的是固體藥物載體。對于腸道外給藥的組合物，載體通常含有無菌水(至少大部分)，雖然也含有其它成分如助溶性成分。例如，可以配制成注射液，其中載體有鹽水、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液混合物。也可以配制成可注射懸浮液，這種情況下可以使用合適的液體載體、懸浮劑等。對于適于皮下給藥的組合物，其中載體可任意地含有滲透增強劑和/或合適的濕潤劑，它們可以不受限制地與任何性質(zhì)的少量合適的添加劑結(jié)合，其中添加劑不對皮膚引起嚴重的有害影響。所述添加劑可促進皮膚給藥和/或有助于制備所需的組合物。這些組合物可以各種方式給藥，例如作為皮用膏藥、點劑(Spot-on)、軟膏給藥。式(Ⅰ)化合物的酸加成鹽由于其比相應(yīng)堿的水溶解度大，顯然更適于制備組合物水溶液。由于易于服用和劑量均一，把藥物組合物配制成劑量單位形式。本說明書和權(quán)利要求書中所用的“劑量單位形式”是指適于作為一個劑量的物理上不連續(xù)的單位，每一單位含有與所需的藥物載體結(jié)合的預(yù)定量的活性成分，該量是根據(jù)產(chǎn)生所需治療效果計算的。這種劑量單位形式的例子有片劑(包括片核或包衣片)、膠囊、丸劑、散劑、糯米紙囊劑、注射液或注射懸浮液、茶匙、食匙等及其整倍數(shù)。
本發(fā)明也涉及治療遭受所述病毒性疾病的溫血動物的病毒性疾病的方法，即使之服用抗病毒有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的酸加成鹽或其立體異構(gòu)形式。治療病毒性疾病的技術(shù)人員能夠容易地根據(jù)本發(fā)明中的結(jié)果確定抗病毒的有效量。一般地，期望有效量為每公斤體重為0.1～200mg，最好為每公斤體重1～50mg。合適的做法是把所需的劑量在全天內(nèi)按適當?shù)拈g隔以2，3，4或多個分劑量給藥?？砂阉龅姆謩┝颗渲瞥蓜┝繂挝恍问?，例如每單位劑量形式含1～1000mg，特別是5～200mg活性成分。
下述實施例是用于說明本發(fā)明的各個方面，而不是限制本發(fā)明的范圍。除非另有說明，所有份數(shù)都以重量計。
A)中間體的制備 實施例1 a)將2.6份2-溴-3-硝基苯甲酸甲酯，1.75份N-〔(2-氨基-1-甲基)乙基〕苯甲基胺和1.06份碳酸鈉在8份1-丁醇中的溶液攪拌回流30分鐘。蒸發(fā)溶劑。于殘留物中加入20份水并用30份氯仿提取產(chǎn)物兩次。將合并的提取物干燥、過濾并蒸發(fā)。按通常的方式由油狀游離堿制備其鹽酸鹽。過濾，用2-丙醇洗滌并干燥，得到3.4份(89.5%)的3-硝基-2-〔〔2-甲基-2-〔(苯甲基)氨基〕乙基〕氨基〕苯甲酸甲酯鹽酸鹽;mp.204℃(中間體1)。
b)將3.8份中間體1，15份2N氫氧化鈉溶液和4份2-丙醇的混合物攪拌回流1小時。然后于煮沸的反應(yīng)混合物中加入3份濃鹽酸和5份水的溶液。冷卻后，產(chǎn)物沉淀，過濾用水洗滌，經(jīng)80份冰乙酸重結(jié)晶，得到3份(82%)的3-硝基-2-〔〔〔2-〔(苯甲基)氨基〕-2-甲基〕乙基〕氨基〕苯甲酸;M.P.227℃(中間體2)。
c)將189.3份中間體2，400份亞硫酰氯和400份甲苯的混合物攪拌回流2小時，蒸發(fā)溶劑后將殘留物溶于600份甲苯中。用碳酸氫鈉溶液處理。將分離出的有機層用無水碳酸鈉干燥，過濾并濃縮至約500份體積。室溫放置后，部分產(chǎn)物沉淀。過濾(濾液單放)，連續(xù)地用2-丙醇和乙醚洗滌、干燥，得到123.5份2，3，4，5-四氫-3-甲基-9-硝基-4-(苯甲基)-1H-1，4-苯并二氮雜

-5-酮粗品(第一部分)。蒸除母液中的溶劑。將殘留物溶于160份煮沸的2-丙醇并在室溫下結(jié)晶。過濾沉淀的產(chǎn)物，連續(xù)地用2-丙醇和乙醚洗滌，干燥，得到第二部分純度較低的28份2，3，4，5-四氫-3-甲基-9-硝基-4-(苯甲基)-1H-1，4-苯并二氮雜

-5-酮。兩部分粗產(chǎn)物都用乙醇重結(jié)晶，得到137份(85%)2，3，4，5-四氫-3-甲基-9-硝基-4-(苯甲基)-1H-1，4-苯并二氮雜

-5-酮;m.p.125℃(中間體3) d)在攪拌回流下，于14份氫化鋁鋰在40份苯和50份四氫呋喃中的懸浮液中加入20.2份中間體3在200份四氫呋喃中的溶液，繼續(xù)攪拌回流2.5小時。將反應(yīng)混合物用碎冰冷卻，并連續(xù)地加入水、15%氫氧化鈉溶液及水分解。過濾無機物并蒸發(fā)濾液，于殘留物中加入40份甲苯，并將該溶液蒸發(fā)至干，得到19.8份(87.6%)紅色油狀的9-氨基-2，3，4，5-四氫-3-甲基-4-(苯甲基)-1H-1，4-苯并二氮雜

-5-酮(中間體4)，無需進一步純化即可用于下一步制備中。
實施例2 a)在氫氣氣氛下，于9.10份2-氨基-3-硝基苯甲酸，6.95份(L)-2-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽，13.50份1-羥基-1H-苯并三唑水合物和180份四氫呋喃的攪拌著的冷卻(-12℃)混合物中加入5.05份4-甲基嗎啉。攪拌5分鐘后，于該混合物中加入10.30份N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺。5.5小時后，使混合物升至室溫并攪拌16小時。在℃時冷卻混合物30分鐘，然后過濾。減壓濃縮濾液，將殘留物于225份乙酸乙酯和250份飽和碳酸氫鈉溶液之間進行分配。將分出的有機層用100份飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到13.08份(97.9%)(-)-(S)-2-〔(2-氨基-3-硝基苯甲酰基)氨基〕丙酸甲酯，m.p.132.9℃(中間體5)。
b)在帕爾器中，在3×105巴和室溫下，將12.58份中間體5和160份乙醇的混合物用3.50份10%的Pd/c催化劑氫化4小時。通過硅藻土濾掉催化劑，減壓濃縮濾液。在3.3×103巴壓力下將油狀殘留物置于150℃的油浴中，攪拌下將溫度維持在200℃達40分鐘。冷卻后，過濾沉淀產(chǎn)物并用12份乙醇研制。過濾產(chǎn)物，用少量冷乙醇和乙醚洗滌，干燥，得到5.58份(57.5%)(+)-(S)-9-氨基-2，3-二氫-3-甲基-1H-1，4-苯并二氮雜

-2，5-(4H)-二酮(中間體6)。
實施例3 a)于11.32份N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺在45份四氫呋喃中的攪拌液中先加入10份2-氨基-3-硝基苯甲酸和7.42份1-羥基-1H-苯并三唑水合物在180份四氫呋喃中的溶液，然后加入5.55份4-甲基嗎啉在45份四氫呋喃中的溶液。在氮氣氣氛下于得到的混合物中加入6份1-氨基-2-丙酮鹽酸鹽在47份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液并攪拌22小時。加入另外的1.5份1-氨基-2-丙酮鹽酸鹽和1.4份4-甲基嗎啉。攪拌24小時后，再加入1.5份1-氨基-2-丙酮鹽酸鹽和4-甲基嗎啉。反應(yīng)3天(總反應(yīng)時間)后，過濾，濃縮濾液。殘留物溶于二氯甲烷中，有機層連續(xù)地用水飽和碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌兩遍，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用乙醇結(jié)晶，得到8.34份(63.9%)2-氨基-3-硝基-N-(2-氧丙基)苯甲酰胺(中間體7)。
b)在帕爾器中于3.5×105巴壓力下，將7.2份中間體7和120份乙醇的混合物用1.7份10% pd/c催化劑氫化。計算量的氫被吸收后，通過硅藻土濾除催化劑，用二氯甲烷洗滌，濃縮濾液，得到5.5份(96.9%)的9-氨基-3，4-二氫-2-甲基-5H-1，4-苯并二氮雜

-5-酮(中間體8)。
B)最終產(chǎn)物的制備 實施例4 將19.8份中間體4和7.2份脲的混合物加熱至210～220℃，直至發(fā)泡并且不再有氨氣放出(約10分鐘)。將反應(yīng)物冷卻至約100℃并與120份1N的鹽酸溶液一起煮沸。傾析，使溶液與油狀殘留物分離，活性炭處理后過濾。冷卻濾液，用氨水堿化，并用75份氯仿和150份氯仿各提取一次。將合并的提取液干燥并蒸發(fā)。殘留物用24份2-丙醇研制，過濾，再先后用乙醇和4-甲基-2-戊酮重結(jié)晶，得到2.5份(11.5%)4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(苯甲基)咪唑〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜

-2(1H)-酮，m.p.205℃(化合物14)。
實施例5 在約38℃下，將8份化合物14和1份10%pd/c催化劑在80份冰乙酸中的混合物進行氫化，計算量的氫被吸收后，濾除催化劑。蒸發(fā)掉乙酸。將殘留物溶于75份水中，用30份濃氨水堿化該溶液。在室溫下結(jié)晶產(chǎn)物，過濾，用水洗滌;經(jīng)20份2-丙醇重結(jié)晶，得到3.7份(66.8%)4，5，6，7-四氫-5-甲基咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜

-2(1H)-酮;m.p.190.5℃(化合物11)。
實施例6 在25℃和氬氣保護下，將5.0份中間體6加到5.55份氫化鋁鋰在154.5份1，4-二氧六環(huán)中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物回流5小時。冷卻至10℃，依次加入5.55份水、9.16份 15%氫氧化鈉溶液和16.65份水。使整個混合物攪拌2小時后過濾。沉淀物依次用178份熱四氫呋喃和133份二氯甲烷洗滌。將合并的濾液干燥、過濾并蒸發(fā)，將殘留物倒入7.36份4-甲基嗎啉在133份二氯甲烷中的溶液中。在0℃和氬氣保護下，將整個混合物在15分鐘時間內(nèi)加到4.82份氯甲酸三氯甲基酯在160份二氯甲烷中的溶液中。在0℃攪拌10分鐘后，將反應(yīng)混合物溫至室溫，并蒸發(fā)濃縮。將70份15%的1，4-二氧六環(huán)的水溶液加到殘留物中，在氮氣保護下將混合物在蒸氣浴上加熱45分鐘，冷卻并用二氯甲烷(2×66.5份)提取。過濾水層并用濃氨水堿化。濾出沉淀，用少量冷水洗滌，干燥后用6.24份2-丙醇研制兩次，得到1.59份(32.1%)(+)-(5)-4，5，6，7-四氫-5-甲基咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜

-2(1H)-酮;m.p.206.5℃(化合物12)。
實施例7 將6.5份化合物11，4.65份3-溴-1-丙烯，3.85份三乙胺和少量碘化鉀結(jié)晶在80份1-丁醇中的溶液攪拌回流15小時。蒸發(fā)溶劑。于殘留物中加入100份水，并用氯仿提取產(chǎn)物兩次。將合并的提取液干燥并蒸發(fā)，殘留物用160份熱異丙醚研制，與活性炭煮沸，過濾并濃縮濾液，用通常的方法經(jīng)草酸鹽純化產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化成游離堿。后者先后用20份丙醚和12份2-丙醇結(jié)晶，得到2.5份(32.1%)4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(2-丙烯基)咪唑〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜

-2(1H)-酮;m.p.138℃(化合物22) 實施例8 于1.0份化合物11，0.816份碘化鉀和0.782份碳酸鈉在56.4份N，N-二甲基甲酰胺中的攪拌液中滴加0.88份4-溴-2-甲基-1-丁烯在14份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。于室溫下攪拌22.5小時后，在～70℃真空濃縮反應(yīng)混合物。殘留物在130份二氯甲烷和100份水與飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物(50∶50體積)之間分配兩次。用78份二氯甲烷提取合并的水層。合并二氯甲烷層并用100份飽和氯化鈉溶液提取。將提取液干燥、過濾并在～40℃下真空濃縮。殘留物用16份乙腈結(jié)晶兩次。在0～5℃時冷卻45分鐘后，過濾結(jié)晶產(chǎn)物，用4份冷(0～5℃)乙腈洗滌，并于78℃下真空干燥過夜，得到0.805份(60.3%)(±)-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜

-2(1H)-酮;m.p.158℃(化合物28)。
實施例9 在氬氣保護下，于1.00份化合物11，1.33份1-羥基-1H-苯并三唑和23.5份N，N-二甲基甲酰胺冷(0℃)攪拌液中加入9份冰乙酸。在0℃攪拌5分鐘后，加入1.02份N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺。繼續(xù)在0℃攪拌1.5小時，在室溫下攪拌2天。反應(yīng)混合物在0℃冷卻1小時，然后過濾。濾液蒸發(fā)濃縮，殘留物溶于飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷提取產(chǎn)物，提取物依次用2N檸檬酸水溶液和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析純化(硅膠，二氯甲烷/甲醇97.5∶2.5)。蒸發(fā)純組分洗脫液，殘留物用甲醇重結(jié)晶，在82℃時將產(chǎn)物真空干燥過夜，得到0.48份(39.9%)6-乙?；?4，5，6，7-四氫-5-甲基咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜

-2(1H)-酮;m.p.294.3℃(化合物35)。
實施例10 將4.2份化合物2，10份乙酸酐和10份冰乙酸的混合物攪拌回流4小時，蒸發(fā)溶劑。在冰水冷卻下于殘留物中加入氨水，產(chǎn)物用75份三氯甲烷提取三次＝喜⒌奶崛∫焊稍鎩⒐瞬⒄舴?。将範C宀辛粑鎘 0份甲醇振搖，再過濾，用20份2-甲氧基乙醇重結(jié)晶三次，得到2.5份1-乙?；?6-苯甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕-苯并二氮雜

-2(1H)-酮;m.p.168-173℃(化合物3)。
實施例11 攪拌5.6份化合物2和1.05份50%氫化鈉分散液在64份甲苯中的混合物直至不再有氫氣放出。然后攪拌回流30分鐘，蒸發(fā)甲苯層。于殘留液中加入3.4份碘甲烷在40份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。不加熱時攪拌1小時后，再在50℃時攪拌15分鐘。蒸發(fā)N，N-二甲基甲酰胺，于殘留物中加入50份水，用75份氯仿提取產(chǎn)物兩次。將合并的提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物溶于30份鹽酸和30份水中，用50份石油英洗滌該溶液，并用活性炭處理。用氨水堿化，再用40份甲苯提取產(chǎn)物兩次。將合并的提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。按通常的方法從油狀游離堿制備草酸鹽，過濾鹽粗品，用甲醇重結(jié)晶并干燥，得到2.7份6-芐基-4，5，6，-四氫-1-甲基咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕-苯并二氫雜

-2(1H)-酮草酸鹽;m.p.200-202.5℃(化合物4)。
實施例12 將4份化合物9，10份40%甲醛水溶液和40份2-丙醇的混合物攪拌回流16小時。蒸發(fā)溶劑。于殘留物中加入20份4-甲基-2-戊酮，再次蒸發(fā)。然后將殘留物溶于40份丙酮中，于其中加入過量的預(yù)先用HCl飽和的2-丙醇。將沉淀物濾出、干燥，并用25份水重結(jié)晶，得到3.7份4，5，6，7-四氫-1-羥甲基-6-(2-苯乙基)咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜

-2(1H)-酮鹽酸鹽;m.p.217.5℃(化合物10)。
按照實施例序號欄中所給實施例中的步驟制備下表中所列的所有其它化合物

c)組合物實施例 下述制劑是舉例說明呈劑量單位形式的典型的藥物組合物，根據(jù)本發(fā)明，它們適于溫血動物系統(tǒng)服用。
所有實施例中所用的“活性成分”(A.I.)是指式(Ⅰ)化合物，其可藥用的酸加成鹽或其立體異構(gòu)形式。
實施例13口腔滴劑 在60～80℃下將500g活性成分溶于0.5l2-羥基丙酸和1.51聚乙二醇中，當冷卻至30～40℃時，加入351聚乙二醇，并充分攪拌混合物，然后再加入1750g糖精鈉在2.51純水中的溶液，并且在攪拌下加入2.51可可調(diào)味香料和適量聚乙二醇至體積50l，得到含10mg/mlA.I.的口腔滴液，將得到的溶液裝入合適的容器中。
實施例14口服液 將9g4-羥基苯甲酸甲酯和1份4-羥基苯甲酸丙酯溶于4l煮沸的純水中。先后將10g2，3-二羥基丁二酸和20g活性成份溶于3l此溶液中。將得到的后一種溶液與剩余的前一種溶液合并，再于其中加入12l1，2，3-丙三醇和3l70%的山梨醇溶液。將40g糖精鈉溶于0.51水中，加入2ml紅莓和2ml醋粟露(gooseberryessence)。將后一種溶液與前一種合并，加入適量水至體積為20l，得到每茶匙(5ml)含5mgA.I.的口服液，將得到的溶液裝入合適的容器中。
實施例15膠囊劑 將20gA.I.、6g硫酸月桂酯鈉、56g淀粉、56g乳糖、0.8g膠態(tài)二氧化硅和1.2g硬脂酸鎂一起劇烈攪拌。隨后將得到的混合物裝入1000個合適的硬明膠膠囊中，每個膠囊含20mgA.I.。
實施例16薄膜片 片核制備 將100gA.I.、570g乳糖和200g蔗糖很好地混合，然后用5g十二烷基硫酸鈉和10g聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K90

)，在約200m(水中的溶液濕化。將濕的粉狀混合物過篩、干燥、再過篩，然后加入100g微晶纖維素(Avicel

)和15g氫化植物油(Sterotex

)。很好混合后壓成片，得到10，000片，每個含有10mg A.I。
包覆 于10g甲基纖維素(Methocel 60HG

)在75ml變性酒精中的溶液中加入5g乙基纖維素(Ethocel 22cps

)在150ml二氯甲烷中的溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml1，2，3-丙三醇。使10g聚乙二醇熔化并溶于75ml二氯甲烷中。將后一種溶液加到前一種中，然后加入2.5g硬脂酸鎂、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃的色懸液(Opaspray K-1-2109

)，并使整個混合物勻化。用包覆器給片核包覆此所得混合物。
實施例17注射液 將1.8g4-羥基苯甲酸甲酯和0.2g4-羥基苯甲酸丙酯溶于約0.5l煮沸的注射用水中，冷卻至約50℃后，攪拌下加入4g乳酸、0.05g丙二醇和4gA.I.。將溶液冷卻至室溫;補加適量注射用水至體積為1l，得到每毫升含4mgA.I.的溶液。將該溶液過濾滅菌(U.S.P.ⅩⅦp.811)并裝入無菌容器中。
實施例18栓劑 將3gA.I.溶于3g2，3-二羥基丁二酸在25ml聚乙二醇400中的溶液中。將12g表面活性劑(SPAN

)和甘油三酸酯(Witepsol 555

)適量(約300g)熔化在一起。將后一種混合物與前一種溶液很好地混合。在37-38℃溫度下將由此得到的混合物倒入模子中以形成每劑含有30mg A.I.的栓劑。
權(quán)利要求
1、通式(Ⅰ)所示的化合物或其可藥用的酸加成鹽或其立體異構(gòu)形式，
式中R1為氫、C1～8烷基、C3～6烯基、C3～6炔基、C1～6烷羰基、C3～6環(huán)烷基或被芳基、羥基、氰基或C3～6環(huán)烷基取代的C1～6烷基；
R2為氫、C1～6烷基或C3～6烯基；
R3為氫或C1～6烷基；
R4為氫；被羥基、氰基、羥基羰基或C1～6烷氧羰基任意取代的C1～6烷基；C1～6烷羰基；C3～6烯基；C3～6環(huán)烷基；C5～6環(huán)烯基；
R5為氫、C1～6烷基或鹵素；
芳基為最多被三個取代基任意取代的苯基，其中所述取代基獨立地選自C1～6烷基、鹵素、羥基、C1～6烷氧基、氨基、硝基和三氟甲基。
2、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中
R1為氫、C1～8烷基、C3～6烯基、C3～6炔基、C1～6烷羰基或被芳基、羥基、氰基或C3～6環(huán)烷基取代的C1～6烷基;
R2為氫或C1～6烷基;
R4為氫;羥基任意取代的C1～6烷基;或C1～6烷羰基。
3、根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中
R1為C1～8烷基、C3～6烯基、C3～6炔基或被芳基、羥基、氰基或C3～6環(huán)烷基取代的C1～6烷基;
R4為氫;
R5為氫。
4、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中式(Ⅰ)化合物選自
4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(2-丙烯基)咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氧雜
-2-(1H)-酮;
4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(2-甲基-2-丙烯基)咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
-2(1H)-酮;
(+)-(5)-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(2-丙烯基)咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
-2(1H)-酮;
6-(3-丁烯基)-4，5，6，7-四氫-5-甲基咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
-2(1H)-酮;
4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-丙基咪唑并〔4，5，1jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
-2(1H)-酮;
(+)-(S)-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(2-甲基-2-丙烯基)咪唑并〔4，5，1-JK〕〔1，4〕苯并二氮雜
-2(1H)-酮;
6-(環(huán)丙基甲基)-4，5，6，7-四氫-5-甲基咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
-2(1H)-酮-水合物;及
4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜
-2(1H)-酮。
5、一種抗病毒組合物，其中含有可藥用載體和作為活性成份的抗病毒有效量的權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物。
6、根據(jù)權(quán)利要求5的抗病毒組合物，其中式(Ⅰ)化合物中，
R1為氫，C1～8烷基、C3～6烯基、C3～6炔基、C1～6烷羰基或被芳基、羥基、氰基或C3～6環(huán)烷基取代的C1～6烷基;
R2為氫或C1～6烷基;及
R4為氫;被羥基任意取代的C1～6烷基;或C1～6烷羰基。
7、根據(jù)權(quán)利要求6的抗病毒組合物，其中式(Ⅰ)化合物中，
R1為C1～8烷基、C3～6烯基、C3～6炔基或被芳基、羥基、氰基或C3～6環(huán)烷基取代的C1～6烷基;
R4為氫;
R5為氫。
8、一種防治溫血動物病毒性疾病的方法，其特征是將權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物以抗病毒有效量給藥。
9、根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中式(Ⅰ)化合物中，
R1為氫、C1～8烷基、C3～6烯基、C3～6炔基、C1～6烷羰基或被芳基、羥基、氰基或C3～6環(huán)烷基取代的C1～6烷基;
R2為氫或C1～6烷基;
R4為氫;被羥基任意取代的C1～6烷基;或C1～6烷羰基。
10、一種制備權(quán)利要求1至4任何一個中的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于
a)在堿存在下，在反應(yīng)惰性的溶劑中使式(Ⅱ)所示的9-氨基-2，3，4，5-四氫-1H-1，4-苯并二氮雜
與式L-C(＝o)-L(Ⅲ)(其中L為離去基團)所示的羰基試劑發(fā)生縮合反應(yīng)，
式中R1，R2，R3，R4和R5如在式(Ⅰ)中所定義;
b)在反應(yīng)惰性的溶劑中，在金屬催化劑存在下和氫氣氣氛下對式(Ⅰ-b)所示的芐基化了的化合物進行氫解，
式中R2，R3，R4和R5如在式(Ⅰ)中所定義，
由此得到了式(Ⅰ-a)化合物，
式中R1為氫，R2，R3，R4和R5如在式(Ⅰ)中所定義;為了制備R1不為氫的式(Ⅰ)化合物，可在反應(yīng)惰性溶劑中，在堿存在下，同時也可在碘化物存在下用式R1-a-W(Ⅳ)(其中W表示反應(yīng)離去基團而R1-a為式(Ⅰ)中定義的R1，但不是氫)所示的試劑對所述的式(Ⅰ-a)化合物進行N-烷基化，由此得到式(Ⅰ-C)化合物，
式中R2，R3，R4和R5如在式(Ⅰ)中所定義，R1-a如上所定義，或者，在反應(yīng)惰性的有機溶劑中，使用還原劑或在催化劑存在時在氫氣氣氛下用式R1-b＝o(V)(其中R1-b表示由R1-a-1-H衍生而來的偕二價基，后者有兩個偕氫原子為＝o所替代，而R1-a-1與R1相同，但不是氫、C3～6烯基或C3～6炔基)所示的試劑對所述的式(Ⅰ-a)化合物進行還原性N-烷基化，由此得到式(Ⅰ-d)化合物，
式中R2，R3，R4和R5如在式(Ⅰ)中所定義，R1-a-1如上定義;
d)用式R4-a-W(Ⅵ)(其中W為反應(yīng)離去基團，R4-a如式(Ⅰ)中定義的R4，但不是氫)所示的試劑對式(Ⅰ-f)化合物進行N-烷基化或N-?；?，
式中R2，R3和R5如式(Ⅰ)中所定義，R1-a如上所定義，R4為氫，
由此得到了式(Ⅰ-e)化合物，
式中R2，R3和R5如式(Ⅰ)中所定義，R1-a和R4-a如上所定義;并且需要時，可按技術(shù)上已知的功能基轉(zhuǎn)變方法使式(Ⅰ)化合物進行相互轉(zhuǎn)變;
進一步需要時，可用酸處理式(Ⅰ)化合物，將之轉(zhuǎn)變成有治療活性的無毒的酸加成鹽;或者反過來，用堿處理酸加成鹽，將之變成游離堿形式;和/或制備它們的立體異構(gòu)形式。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的具有抗病毒活性的四氫咪唑并[1，4]苯并三氮雜-2-酮類化合物。含有這些化合物作為活性成份的組合物以及通過服用所述化合物來治療遭受病毒感染的主體的方法。
文檔編號A61K31/5517GK1036957SQ8910147
公開日1989年11月8日 申請日期1989年3月18日 優(yōu)先權(quán)日1988年3月18日
發(fā)明者阿爾方斯·赫曼·瑪格麗塔·雷梅卡斯, 約瑟夫斯·魯?shù)谰S卡斯·胡伯特斯·范蓋爾德, 邁克爾·約瑟夫·庫克拉, 亨利·約瑟夫·布雷斯林, 保羅·阿德里安·簡·詹森 申請人:詹森藥業(yè)有限公司