專(zhuān)利名稱(chēng)：局部施用的金有機(jī)絡(luò)合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及局部施用的金化合物的醫(yī)藥組合物，及其用在治療(psoriasis)牛皮癬和用作抗菌劑。
元素金在古時(shí)候已認(rèn)為具有各種治療性能。然而，在1960年在治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時(shí)，通過(guò)靜脈施以簡(jiǎn)單的無(wú)機(jī)金鹽類(lèi)是有效的。其后，以非腸胃給藥形式施以硫代蘋(píng)果酸金和硫代葡糖金發(fā)現(xiàn)更有效。這些是水溶性的絡(luò)合物含有50%(重量)的金，并具有硫醇鹽配位體。金硫多肽也可注射。金諾芬(酰硫葡金)，一種水溶性的絡(luò)合物大約含有29%(重量)的金，并具有膦和硫配位體可經(jīng)口服。
金化合物(用于此處的該術(shù)語(yǔ)通常指螯合的金或如一個(gè)或一個(gè)以上配位體結(jié)合的有機(jī)金化合物、無(wú)機(jī)的金化合物及其鹽類(lèi)的具體復(fù)合物)為了治療的目的不僅可通過(guò)非腸胃施藥或通過(guò)口服途經(jīng)施藥并用于治療氣喘病、結(jié)核病、尋常天皰瘡、各種關(guān)節(jié)炎、癌和感染。盡管確定了治療效果，在治療上述疾病的金化合物的作用機(jī)制尚未知曉，但金的不同化學(xué)形式在治療上述異常具有不同的效果是知道的。
金是過(guò)渡態(tài)金屬，可形成氧化狀態(tài)Ⅰ和Ⅲ的絡(luò)合物，即
金化合物化學(xué)是復(fù)雜的，許多化合物趨向于形成復(fù)合的聚合物。
金化合物的另一個(gè)復(fù)雜性是在體內(nèi)經(jīng)受廣泛的改性以產(chǎn)生活性物種。
最終地可以看出在各種金化合物的血液濃度和生物活性之間并不顯示相互關(guān)系。
金化合物的生物活性不是單獨(dú)地通過(guò)測(cè)定金本身的存在而同時(shí)根據(jù)a.氧化狀態(tài)(Ⅰ或Ⅲ)，b.聚合程度，c.配位體的類(lèi)型，d.分子的立體化學(xué)，建議的金藥物作用的機(jī)理包括a.人類(lèi)的和細(xì)胞一中間的免疫性的調(diào)節(jié)，b.形成的免疫的復(fù)合物的抑制，和/或抑制免疫性的復(fù)合物形成后釋放的傳遞物質(zhì)，c.抑制溶酶體酶的形成和/或釋放，d.抑制前列腺素的形成和/或它的作用，e.抑制滑膜細(xì)胞和其他細(xì)胞類(lèi)型包括癌細(xì)胞的增殖，f.銅和鋅新陳代謝的調(diào)節(jié)，g.酶抑制，口服金諾芬比非腸胃內(nèi)施用顯示持久的金血液濃度并極小地留在組織內(nèi)。同時(shí)非腸胃道施用和口服，在有些情況下，業(yè)已知道產(chǎn)生嚴(yán)重的腎、溶血和其他有害的作用包括皮膚和粘液膜損傷。隨著用口服金，常常發(fā)生嚴(yán)重的腸胃紊亂。
業(yè)已知道，關(guān)節(jié)膜，特別在發(fā)炎時(shí)，可以選擇性的開(kāi)始直接注射或口服金，然后金分布在其它組織。
作為選擇性活性的例子，通過(guò)金諾芬比許多其他特別是那些親水類(lèi)型的金化合物具有較大的淋巴細(xì)胞膜的滲透性。
在1984年布朗(Brown)等用水溶性和脂溶性的金復(fù)合物作成在乙醇中的溶液通過(guò)局部施用作為血液吸收，結(jié)論是脂溶性的復(fù)合物在血液中的吸收較快于水溶性復(fù)合物而血液的吸收水平則可與口服相比擬。然而，相應(yīng)的試驗(yàn)在人類(lèi)皮膚上沒(méi)有報(bào)導(dǎo)，并且在治療大鼠或人類(lèi)任何遭受的疾病上也沒(méi)有說(shuō)明在金的血液濃度水平和治療效果之間的相互關(guān)系。
業(yè)已驚奇地發(fā)現(xiàn)局部施用金化合物在某些情況下比通過(guò)非腸胃道或口服施藥在避免或改正前面討論的缺點(diǎn)上顯著地更有效。
同時(shí)驚奇地發(fā)現(xiàn)局部施用金化合物在治療局部或全身性發(fā)炎諸如牛皮癬和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和/或作為抗菌劑是有效的。
同時(shí)發(fā)現(xiàn)局部施用的金化合物和皮質(zhì)類(lèi)固醇協(xié)合作用在治療局部炎癥狀況特別有效，特別是對(duì)牛皮癬。
本發(fā)明的第一個(gè)目的在于金化合物(如前述所規(guī)定的)的局部施用，用于治療局部或全身發(fā)炎，特別是治療(psoriasis)牛皮癬和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明的第二個(gè)目的在于作為局部施用的組合物包括金化合物結(jié)合具有大于水粘度的醫(yī)藥上可接受的載體。
本發(fā)明的第三個(gè)目的在于患者遭受發(fā)炎的發(fā)炎區(qū)域的治療方法包括施用金化合物于皮膚上或在發(fā)炎區(qū)域的附近。
較佳地，用在本發(fā)明的金化合物為脂溶性的。
在較佳實(shí)施例中，本發(fā)明歸屬于金化物和皮質(zhì)類(lèi)固醇的協(xié)同性混合物。
驚奇地發(fā)現(xiàn)金化合物和皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)的合用提高了治療效果并同時(shí)降低了副作用。
同時(shí)驚奇地發(fā)現(xiàn)金化合物對(duì)致病的細(xì)菌包括革蘭氏陰性和革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌是有效的，特別有效對(duì)抗革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌。
本發(fā)明將通過(guò)具體實(shí)施例進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明。
大多數(shù)金化合物以親水性形態(tài)使用，主要的例外為具有金膦化物類(lèi)型R3P-Au-Cl，式中R為甲基、乙基、異丙基或正-丁基。
R3P-Au-S-R′式中R′為H、烷基、或中R為烷基、烷氧基或苯基、芳基或雜環(huán)并可以是取代的或非取代的。
較佳的R′部分包括取代的碳水化合物和
式中R″烷基或H;以及
式中R可以是全部相同或不同的，可以為烷基、芳基或雜環(huán)基并可以是取代的或非取代的。
臨床用的例子為金諾芬(auranofin)
用于本發(fā)明較佳的化合物為金(Ⅰ)膦化物及其相關(guān)的化合物，金(Ⅰ)膦(或亞磷酸鹽)硫醇鹽，雙-配位金(Ⅰ)鹽類(lèi)及金(Ⅰ)螯合物。
用在本發(fā)明的較佳實(shí)施例中和金化合物合用的最佳的皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)為培他米松二丙酸酯，雖然其他皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)可能有相同的效果。
對(duì)皮膚合適的施用的金化合物的醫(yī)藥制劑包括液體、粉劑、凝膠、油膏、霜?jiǎng)?，噴霧劑包括計(jì)量氣溶膠噴霧劑以及貼膏。醫(yī)藥制劑的選擇根據(jù)治療的需要而采取。
作為局部用的制劑的選擇取決于疾患的類(lèi)型和部位。該制劑可以包括穩(wěn)定劑和/或滲透劑或諸如此類(lèi)。通常局部用憎水性乳化油膏基可產(chǎn)生滿意的結(jié)果，然而，通?？梢圆捎萌魏纹渌植渴┯玫闹苿?，例如一羥基、二羥基和三羥基烷醇類(lèi)的。該醇可以是短鏈(C1至C10)的醇或長(zhǎng)鏈(C12至C20)的醇。
特別較佳的是多元醇，諸如乙二醇或丙三醇。單一的碳?xì)浠衔锘彩怯行У摹?br> 根據(jù)本發(fā)明的化合物相信對(duì)人類(lèi)和動(dòng)物二類(lèi)局部施用時(shí)，在減輕發(fā)炎癥狀是有效的。相信該組合物在相對(duì)于其他金化合物來(lái)說(shuō)低的濃度是有效的，因此其副作用是最小的。
根據(jù)本發(fā)明制備的更佳的制劑有時(shí)可以包含溶角蛋白劑物質(zhì)、更佳的為水楊酸。另外，軟膏包含類(lèi)肝素和透明質(zhì)酸酶，以利于金諾芬的吸收。
較佳地，油膏基質(zhì)為羊毛醇油膏或單一的碳?xì)浠衔锏慕鹬Z芬(auranofin)油膏制劑實(shí)施例1配方Ridaura(auranofin金諾芬)片(3毫克)60片乙醇(90%)20毫升丙二醇5毫升羊毛醇油膏至100毫升制備將Ridaura片在玻璃研缽中研磨，并加入乙醇，讓其浸泡15分鐘，然后研磨15分鐘，在此期間大部分乙醇已蒸發(fā)，加入丙二醇，混合物進(jìn)一步研磨10分鐘，將研缽中的內(nèi)容物稱(chēng)量并加入羊毛醇油膏至定量。
可以預(yù)料商業(yè)上制備金諾芬油膏將從純的金諾芬粉末而不是片劑制造。
在另一個(gè)較佳的制備油膏的方法中，該金諾芬粉和礦物油、植物油或魚(yú)油一起研磨，然后加入油膏基質(zhì)，后者可以是純的碳?xì)浠衔锘蚩梢院兄T如羊毛醇的乳化劑。
該局部的藥劑的存在可以影響治療效果。加入諸如丙二醇和脲素，可以促進(jìn)活性的藥劑滲透入皮膚。
在發(fā)炎的皮膚癥狀中，皮的吸收屏障經(jīng)?？梢钥朔?，即不經(jīng)皮吸收的藥物主要使之全身吸收，在其他皮膚狀況中，高度的起鱗或苔癬樣硬化可阻止藥物的局部滲透。同樣的情況發(fā)生在手掌和腳底部，在這類(lèi)情況中，溶解蛋白劑，既可加至制劑中也可在用該活性藥物處理之前應(yīng)用，如果需要，該藥劑可置于作用于皮膚的部位。
制劑可隨牛皮癬疾患的狀況和部位而定。一種潤(rùn)滑脂制劑諸如上述提到的并不適于對(duì)頭皮施用。從而，該制劑可通過(guò)已知技術(shù)達(dá)到所需的稠度。
實(shí)施例2丙二醇10毫升金諾芬1.8毫克/克Lisonil＊油膏14克Diprosone(二丙酸倍他米松)油膏15克羊毛醇油膏至90克該制劑得到倍他米松二丙酸酯的最后濃度約為0.008%。
＊LasoniL為拜爾(Bayer)的商品牌號(hào)，為每百份油膏含有5，000HDBY類(lèi)肝素和15，000單位的透明質(zhì)酸酶。
＊Diprosone為先令公司(Schering)的商品牌號(hào)并含有0.05%的倍他米松的二丙酸酯。
此處的例示的組合物僅包含金諾芬化合物，它可以包含其他任何一種相當(dāng)?shù)慕M成物，或可以結(jié)合相等效果的以述金化合物。
實(shí)施例3較佳的金(Ⅰ)膦和有關(guān)的化合物具有如下通式
式中R為烷基、芳基或雜環(huán)，以及可以進(jìn)一步取代的;以及x為鹵素。
較佳的例子包括Et3PAucl和Ph3PAucl，式中Ph為苯基的以及Et為乙基。
結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物可以通過(guò)HAux4(1摩爾)和R3P(2摩爾)的乙醇溶液反應(yīng)制備，或從Aux和PR3反應(yīng)制備。通過(guò)這些方法產(chǎn)生的化合物具有高的脂溶解性。
用于本發(fā)明的有關(guān)的化合物包括如下結(jié)構(gòu)式的三烷基亞磷酸鹽
以及如下結(jié)構(gòu)式的異硫氫酸鹽復(fù)合物
式中R和X如上述所規(guī)定的。較佳的R為乙基或苯基。
實(shí)施例4本發(fā)明的較佳的金(Ⅰ)膦(或亞磷酸鹽)硫醇鹽具有如下的結(jié)構(gòu)通式
式中R和R1可以為H、烷基、芳基或雜環(huán)，并可以是取代的或非取代的。
較佳的例子包括那些式中R為乙基或苯基，以及R1為取代的碳水化合物部分諸如在化合物中為
式中X為H、乙?；蚣柞；?Y為O或S;以及n為1至12。
這些類(lèi)型化合物的其他較佳的化合物為
以下說(shuō)明在生產(chǎn)上述化合物中采用的較佳合成路線
合適化合物的其他例子包括膦或亞磷酸鹽Au(Ⅰ)復(fù)合物，包括硫醇類(lèi)[即R3PAUSCH(R1)CH(R2)OR3]、硫代酸類(lèi)[即R3PAUSCH(R1)CH(R2)COOR2]、硫酚類(lèi)(即R3PAUSC6H4R2)的衍生物，式中R1、R2、R3＝H、烷基、芳基或雜環(huán)，并可以是取代的或非取代的。在硫酚類(lèi)的情況下，R2可以為任意的基團(tuán)如NH2。
這種情況的合適化合物的其他例子，包括RPAUX式中X為諸如2-噻唑啉基、硫-2-苯并咪唑基和2-苯并噁唑硫基部分，諸如以下結(jié)構(gòu)式的大環(huán)螯合物也是合適的化合物
式中R＝H烷基、芳基或雜環(huán)，并可以是取代的或非取代的。(R3PAu)2S也是合適的。
實(shí)施例5較佳的雙-配位金(Ⅰ)鹽具有以下類(lèi)型的結(jié)構(gòu)通式
(Ⅲc)
式中R為烷基、芳基或雜環(huán)，并可以是取代的或非取代的;以及X為鹵化物，CIO4、BF4或已知技術(shù)中任意的一價(jià)或二價(jià)的陰離子。
實(shí)施例6較佳的金(Ⅰ)螯合合具有如下結(jié)構(gòu)式
式中R為任意的橋鏈部分并可以是取代的或非取代的烷基、芳基或雜環(huán);X為O、N或SO2NR以及R′為H、烷基、芳基或雜環(huán)并可以是取代的或非取代的。
較佳的例子中，式中R為C6H4，X為O以及R′為C2H5。
實(shí)施例7初步研究19個(gè)患有牛皮癬的病人，顯示明顯的治療效果并限制了有害影響的跡象或癥狀。
一個(gè)有長(zhǎng)期患嚴(yán)重(psoriasis)牛皮癬病史的男性，用通常的治療沒(méi)有好的效果。在皮膚病專(zhuān)家的指導(dǎo)下，在患者的背部的大區(qū)域和左腿的小區(qū)域施以金諾芬油膏(1.8毫克/克)。在其胸部及右腿的小區(qū)域施以安慰劑油膏。該患者并不知道那一個(gè)油膏是活性的以及那一個(gè)是安慰劑。在一星期療程中施用了相當(dāng)于144毫克金諾芬的80克油膏。
在第一個(gè)星期末，用活性藥劑治療區(qū)域病人的狀況顯示明顯的改善。患者和護(hù)理的皮膚病專(zhuān)家贊同這種改善是驚人的。在同樣時(shí)間間隔內(nèi)通過(guò)施用其他任何先前的藥品用于患者是達(dá)不到的。用安慰劑處理的皮膚區(qū)域沒(méi)有改善并可能在第一星期期間有所惡化。
然后患者用較弱強(qiáng)度的油膏處理而狀況繼續(xù)改善。
另一個(gè)對(duì)象患輕度的(psoriasis)牛皮癬接受金諾芬油膏治療。此人在小的牛皮癬(psoriasis)部分施以膏藥并發(fā)現(xiàn)在三天后顯著消退。對(duì)其他17個(gè)對(duì)象也取得有益的結(jié)果。
局部施用制劑的選擇取決于疾患的類(lèi)型和部位。制劑可以包括穩(wěn)定劑和/或滲透劑或諸如此類(lèi)。通常局部用憎水性乳化油膏基質(zhì)產(chǎn)生滿意的結(jié)果，然而，任何其他的制劑作為局部施用可以同等采用，例如單羥基、二羥基和三羥基烷醇。該醇可以是短鏈的(C1至C10)醇或長(zhǎng)鏈的(C12至C20)的醇。
特別較佳的多羥基醇為諸如乙二醇或丙三醇。
作為局部的金諾芬產(chǎn)品至少可采用二種強(qiáng)度0.2%和0.1%。為了最大的效果，附加的治療劑可能是需要的。例如對(duì)致密的鱗屑，預(yù)先施用溶角蛋白劑可能是需要的。
在金諾芬和皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)之間協(xié)合作用、同時(shí)使用或連續(xù)使用這些藥劑可認(rèn)為是一種相應(yīng)的策略。同時(shí)也認(rèn)為將金諾芬堅(jiān)持一段時(shí)間施用于皮膚接著將藥物中斷。這樣在施用金諾芬中斷之后類(lèi)固醇族化合物和金諾芬之間的協(xié)合作用還被發(fā)現(xiàn)能持續(xù)著。
金諾芬如合適地配制可以制成非常能接受用于局部的藥劑。它顯示的高效比用通常的治療劑可以像化妝品一樣地很容易地和更愉快地被接受?；谘芯康那闆r的數(shù)量的限制不可能給出任何有害作用的類(lèi)似的發(fā)生率。然而，它的潛在的危險(xiǎn)性看來(lái)是比諸如氨基蝶呤(methotrexate)和(etretimate)9-(4-甲氧基-2，3，6-三甲苯基)-3，7-(二甲基)-2，4，6，8-四烯壬烷酸酯用于治療牛皮癬(psoriasis)的其他強(qiáng)力藥劑少得多。同時(shí)，治療效果也認(rèn)為大于這些藥品。雖然皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)可能對(duì)牛皮癬(psoriasis0有解除效果，對(duì)某些人，當(dāng)長(zhǎng)期使用時(shí)它們會(huì)連續(xù)帶給皮膚萎縮的危險(xiǎn)，加之產(chǎn)生不希望的全身影響，可能導(dǎo)致傷害皮膚。
這里所披露的在已有技術(shù)中教導(dǎo)的那些技術(shù)，與此處實(shí)施例不同的金化合物可以選自脂溶性和這些化合物，包含在局部施用的制劑時(shí)，包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種局部施用的醫(yī)藥組合物，其特征在于包括金化合物(如下述所確定的)以及具有大于水粘度的醫(yī)藥上可接受的載體。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于金化合物為脂溶性的金化合物。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于金化合物為呈氧化態(tài)Ⅰ。
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于金化合物具有如下結(jié)構(gòu)
式中X為H，乙?；蚣柞；约癆為-S-AU-PR3或-Y-(CH2)nS-AUPR3;式中R為H，烷基、芳基或雜環(huán)基，并可以是取代或非取代的;Y為O或S;以及n為從1至12。
5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于金化合物具有如下結(jié)構(gòu)
6.如權(quán)利要求1至5的任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于進(jìn)一步包括皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于所述的皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)為培他米松二丙酸酯(betamethasone dipropionate)。
8.一種作為局部施用的醫(yī)藥組合物，其特征在于包括具有如下結(jié)構(gòu)式的金化合物
式中X為H、Z?；蚣柞；约癆為-S-AU-PR3或-Y-(CH2)nS-AUPR3;式中R為H、烷基、芳基或雜環(huán)基，并可以是取代或非取代的;Y為O或S;以及n為1至12;可以與培他米松二丙酸酯(betanethasone dipropionate)以及醫(yī)藥上可接受的載體合用。
9.如權(quán)利要求8所述的醫(yī)藥上組合物，其特征在于所述的金化合物具有如下結(jié)構(gòu)
10.如權(quán)利要求9所述的醫(yī)藥上組合物，其特征在于金化合物的濃度為總的組合物的0.05和0.25%(重量)。
11.如權(quán)利要求1至10的任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于載體為油膏。
12.一種局部施用的金化合物的用途，其特征在于治療局部或全身發(fā)炎癥狀。
13.如權(quán)利要求12所述的局部施用的用途，其特征在于該炎癥為牛皮癬。
14.一種局部施用的金化合物的用途，其特征在于作為一種抗菌劑。
15.如權(quán)利要求14所述的局部施用的用途，其特征在于該細(xì)菌為革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌。
16.如權(quán)利要求1至11的任一項(xiàng)所述的組合物的用途，其特征在于用于治療牛皮癬。
17.如權(quán)利要求5所述的組合物的用途，其特征在于用于治療牛皮癬。
18.如權(quán)利要求9所述的組合物的用途，其特征在于用于治療牛皮癬。
19.一種治療局部或全身發(fā)炎癥狀的方法，其特征包括施用含有金化合物(如上述確定的)醫(yī)藥上組合物于或在患者所述炎癥的發(fā)炎區(qū)域。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于包括施用如權(quán)利要求1至11的任一項(xiàng)所述醫(yī)藥上組合物于或在炎癥的發(fā)炎區(qū)域的步驟。
21.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于發(fā)炎區(qū)域?yàn)樵诨颊呋寂Ｆぐ_的區(qū)域。
22.一種治療細(xì)菌感染的方法，其特征在于包括施用包含金化合物(如上述所規(guī)定的)醫(yī)藥上組合物于或在所述感染的部位。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于所述的組合物為權(quán)利要求1至11的任一項(xiàng)的組合物。
24.一種治療牛皮癬的方法，其特征在于包括施用如權(quán)利要求5所述的醫(yī)藥上組合物于或在患者患有牛皮癬的發(fā)炎區(qū)域部位的步驟。
25.一種治療牛皮癬的方法，其特征在于包括施用如權(quán)利要求9所述的醫(yī)藥上組合物于或在患者患有牛皮癬的發(fā)炎區(qū)域部位的步驟。
26.一種治療細(xì)菌感染的方法，其特征在于包括施用如權(quán)利要求1至11的任一項(xiàng)所述的組合物于所述的需要治療的部位。
27.一種治療細(xì)菌感染的方法，其特征在于包括施用如權(quán)利要求5所述的醫(yī)藥上組合物于或在患者感染區(qū)域的部位的步驟。
28.一種治療細(xì)菌感染的方法，其特征在于包括施用如權(quán)利要求9所述的醫(yī)藥上組合物或在患者的細(xì)菌感染部位的步驟。
全文摘要
我們驚異地發(fā)現(xiàn)金化合物可以用作有效治療局部的或全身發(fā)炎的局部施用的制劑和/或作為抗菌劑。于是，本發(fā)明涉及包含金化合物作為局部施用的新的醫(yī)藥組合物，以及將該組合物用于治療發(fā)炎和/或細(xì)菌感染。
文檔編號(hào)A61K31/28GK1037153SQ8910177
公開(kāi)日1989年11月15日 申請(qǐng)日期1989年3月23日 優(yōu)先權(quán)日1988年3月23日
發(fā)明者拉爾夫阿索尼派柏特里恩 申請(qǐng)人:最高黃金獨(dú)占有限公司