專利名稱：強(qiáng)心的烷?；头减；冗蛲闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于某些增強(qiáng)心肌收縮力的烷?；头减；鶉f唑酮的使用。這些化合物可以作為強(qiáng)心劑治療心力衰竭，也可以作為血管舒張劑。
心力衰竭是由于心臟不能維持足夠的血流到外圍身體組織而產(chǎn)生的一種生理狀態(tài)。它包括充血性心力衰竭、后退性和前進(jìn)性心力衰竭，右心室和左心室心力衰竭以及低輸出心力衰竭。心臟局部缺血、心肌梗塞、過(guò)量飲用酒精、肺栓塞感染、貧血、心律不齊、周身高血壓等都能引起心力衰竭。心力衰竭的癥狀包括心動(dòng)過(guò)速，過(guò)度疲勞，呼吸困難，端坐呼吸和肺水腫。
治療心力衰竭包括消除或改變潛在的致病因素，也包括控制心力衰竭的狀態(tài)。它可以通過(guò)增加心臟輸出或降低心臟工作負(fù)擔(dān)來(lái)控制或給藥。當(dāng)減少體力活動(dòng)和身體與情緒的放松完成工作負(fù)荷時(shí)，增加心臟輸入經(jīng)典地包括使用洋地黃治療法。洋地黃能刺激心臟收縮力增強(qiáng)心臟輸出、促進(jìn)心室排空。這種洋地黃療法使靜脈壓恢復(fù)正常并且可以減少外周血管縮小、循環(huán)充血和器官低灌注。
遺憾的是，洋地黃的適宜用量隨患者的年令、體重、條件變化并且療效與毒性的比例范圍很窄。對(duì)于許多患者，致死量?jī)H為最小有效劑量的5到10倍，但是劑量?jī)H為有效劑量1.5到2.0倍時(shí)毒效就變得明顯了。由于這個(gè)原因，必須仔細(xì)安排適于每個(gè)患者的劑量同時(shí)有必要經(jīng)常臨床觀察和心電圖來(lái)確定洋地黃中毒的早期跡象。盡管如此小心，仍有報(bào)道說(shuō)多于五分之一的醫(yī)院患者在治療中出現(xiàn)了洋地黃中毒。
顯然，非常需要一些低毒和有效的強(qiáng)心劑。本申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)了某些烷酰基和芳?；鶉f唑酮具有強(qiáng)心的和血管擴(kuò)張的活性且與洋地黃相比有較低的毒性。
本發(fā)明是關(guān)于某些結(jié)構(gòu)式I的噁唑酮類化合物
其中Q和T每個(gè)分別可以是二價(jià)的硫和氧基團(tuán)；R1是一個(gè)H或一個(gè)(C1-C4)的烷基團(tuán)，且R2是一個(gè)(C1-C6)烷基團(tuán)，或者R2是被一個(gè)或二個(gè)(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)烷基亞硫?；?，(C1-C4)烷基磺酰基，羥基，鹵素，氰基，氨基，單或雙(C1-C4)烷基取代的氨基，(C2-C5)烷酰氨基，羧基，(C1-C4)烷酯基，脲基，三氟甲基或咪唑基基團(tuán)任意取代的一個(gè)苯基或芐基，或R2是被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)烷基亞硫?；?C1-C4)烷基磺?；?，羥基，鹵素，氰基，羧基，(C1-C4)烷酯基，脲基，三氟甲基或咪唑基基團(tuán)任意取代的一個(gè)吡啶基團(tuán)，或者R2是下述分子式的一個(gè)吲哚-2-酮
其中R1是一個(gè)H或一個(gè)(C1-C4)烷基基團(tuán)；或R2是一個(gè)呋喃基，噻吩基或吡咯基基團(tuán)和這些化合物藥用的鹽以及上述化合物作為血管舒張劑用來(lái)增強(qiáng)心肌收縮力，治療心力衰竭的用途，它們的藥用組合物和它們的制備方法。
結(jié)構(gòu)式I的噁唑環(huán)化合物存在幾種互變異構(gòu)形式。在整個(gè)本發(fā)明中，結(jié)構(gòu)式I的烷?；头减；鶉f唑酮也包括這些互變異構(gòu)體。
在結(jié)構(gòu)式I的化合物中，噁唑環(huán)的環(huán)氮原子能被一個(gè)(C1-C5)烷基團(tuán)，一個(gè)烷?；鶊F(tuán)如乙酰基團(tuán)，或苯甲?；鶊F(tuán)取代。這些氮取代的化合物與未被取代的化合物一樣具有明顯的增強(qiáng)心肌收縮力作用。
盡管這樣的許多大類化合物都有療效，但某些小類和某些種的化合物比其它的化合物更有療效。在這些例子中，最好是那些式I中Q和T為二價(jià)氧基團(tuán)的化合物，優(yōu)選的還有那些R1是一個(gè)甲基或乙基團(tuán)和那些R2是一個(gè)任意取代的苯基團(tuán)，一個(gè)吡啶基團(tuán)或一個(gè)(C1-C6)烷基團(tuán)的化合物。優(yōu)選的是結(jié)構(gòu)式I中R2是一個(gè)4-取代的苯基團(tuán)。尤其是一個(gè)4-咪唑基取代苯基團(tuán)的化合物。最佳的化合物是5-〔4-(1H-咪唑-1-基)苯甲?；?4-甲基-2(3H)-噁唑酮。
本發(fā)明化合物的游離堿形和酸加成鹽形都是有藥效作用的。實(shí)際上，由于在使用中酸鹽即簡(jiǎn)單又較方便，使用酸鹽比使用游離堿要多?！八幱盟峒映甥}”一詞用于式I堿化合物的任意非毒的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸加成鹽。生成適宜鹽的無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸以及如同磷酸氫二鈉和硫酸氫鉀的酸金屬鹽，這種酸的例子是磺酸，如甲磺酸和2-羥基乙磺酸。它即可以形成一酸式鹽也可以形成二酸式鹽。這樣的鹽類可以一種水合形式或一種基本上無(wú)水的形式存在。可以用常規(guī)的技術(shù)制備酸鹽。例如把游離堿溶解在含有適宜酸的水或水-醇溶液里或溶解在其它適宜的溶劑里，通過(guò)蒸發(fā)溶液，分離；或者在有機(jī)溶劑中與游離堿反應(yīng)，鹽直接分離或通過(guò)濃縮溶液能獲得鹽。
本發(fā)明的化合物可用式2的噁唑酮經(jīng)過(guò)Friedel-Crafts?；磻?yīng)制備
其中R1如式I中定義。?；噭┛梢允且粋€(gè)呋喃酰鹵，優(yōu)選的是呋喃酰氯；一個(gè)噻吩酰鹵，優(yōu)選的是噻吩酰氯；一個(gè)吡咯鹵化物，優(yōu)選的是吡咯氯化物；一個(gè)(C2-C7)烷酰鹵，優(yōu)選的是(C2-C7)烷酰氯；吲哚-2-酮酰鹵或一個(gè)苯甲?；蚱S基碳酰鹵，優(yōu)選的是一個(gè)苯甲酰氯和芐碳酰氯。此外，F(xiàn)riedel-Crafts反應(yīng)可以在游離酸或相應(yīng)的酸酐中進(jìn)行代替前面提到的酰鹵的基本上相同的反應(yīng)條件。這些替換反應(yīng)Olan，“Friedel-Crafts and RelatedReactions，”Vol.III，第一部分Interscience出版，John Wiley和Sons，New York，1964。做了更為充分的描述。
約1mol當(dāng)量適宜的噁唑酮與大約1mol到10mol當(dāng)量的，最好是約2mol當(dāng)量的Lewis酸催化劑在一種合適的溶劑中，這些溶劑可以是石油醚；一種氯代烴，如四氯化碳，氯乙烯，二氯甲烷或氯仿；一種氯代芳烴，如1，2，4-三氯苯或鄰二氯苯；二硫化碳，或硝基苯予混合，完成本發(fā)明的Friedel-Crafts反應(yīng)。最好的溶劑是二氯甲烷。把約1mol當(dāng)量到10mol當(dāng)量的，最好是約1.1mol當(dāng)量的適宜酰鹵加到噁唑酮、Lewis酸和溶劑的混合物中，最好是滴加。反應(yīng)進(jìn)行半小時(shí)到100小時(shí)，最好是進(jìn)行1小時(shí)到10小時(shí)。這要取決于反應(yīng)物、溶劑和反應(yīng)溫度，反應(yīng)溫度可以從約-78℃到150℃，最好是大約在0℃到100℃，最佳溫度是60℃。生成的烷?；蚍减；鶉f唑酮可以使用任何現(xiàn)有技術(shù)的適宜方法從反應(yīng)混合物中分離，優(yōu)選的方法是冰水驟冷，然后通過(guò)過(guò)濾或提取，去除溶劑取出產(chǎn)物。
在此所述的用于Friedel-Crafts反應(yīng)的Lewis酸催化劑可以是一種金屬，鹽或一種強(qiáng)酸，如氯化鋁，溴化鋁，或一種酸如多磷酸。
R2是羥基取代的苯基或芐基團(tuán)的式I化合物，可以通過(guò)相應(yīng)的甲氧基或芐氧基取代物來(lái)制備。通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)任意適宜的已知步驟，如R.L.Burwell，“The Cleavage of Ethers，”Chem.Rev.54，615-85(1954)上所述的方法，甲氧基化合物裂解形成相應(yīng)的羥基苯甲酰基咪唑-2-酮。芐基可用通常的氫解方法，如用氫氣，大氣壓力和一種鉑碳催化劑除去。
需要時(shí)，可以通過(guò)任何現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，用烷基取代噁唑酮環(huán)上的氮原子。這些方法包括本發(fā)明中適宜的N-未取代噁唑酮與一種堿和一種烷基化試劑在一種惰性溶劑存在下反應(yīng)。適于本反應(yīng)的堿可以是一種氫化物，如氫化鈉或氫化鈣；可以是一種碳酸鹽或碳酸氫鹽，如碳酸鈉或碳酸氫鈉；一種酚鹽，如酚鈉；一種醇鹽，如乙醇鈉；較好的是氫氧化物如氫氧化鈉。適合本反應(yīng)的烷基化試劑是一種烷基鹵化物，如氯甲烷，溴甲烷或碘甲烷；或可以是一種二烷基硫酸酯，如硫酸二甲酯。適宜的惰性溶劑是石油醚，氯代烴，如四氯化碳、氯仿、或二氯甲烷；可以是氯代芳烴，如1，2，4-三氯苯，鄰二氯苯或氯代苯；二硫化碳；硝基苯；醚類溶劑，如乙醚，四氫呋喃或?qū)?二噁烷；芳香烴溶劑，如苯、甲苯或二甲苯；優(yōu)選的是極性質(zhì)子傳遞溶劑，如二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亞砜(DMSO)。反應(yīng)進(jìn)行約一分鐘到一小時(shí)，溫度約從0℃到100℃，最好是25℃。適當(dāng)?shù)膰f唑酮與大約2mol當(dāng)量到約10mol當(dāng)量的堿，最好是2mol當(dāng)量的堿與大約2mol當(dāng)量到10mol當(dāng)量的烷基化試劑，最好是大約2mol當(dāng)量烷基化試劑反應(yīng)。最后，芳酰環(huán)上的任意取代基，如一個(gè)羥基團(tuán)也會(huì)同時(shí)烷基化。如果需要，可以用現(xiàn)有技術(shù)上已知的適宜保護(hù)基團(tuán)防正芳酰環(huán)上取代基的烷基化。
需要時(shí)，噁唑酮環(huán)上的氮原子可以通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中任意適合的步驟被一個(gè)烷?；虮郊柞；〈?。這些方法包括本發(fā)明中的N-未取代的2-噁唑酮與一個(gè)酰鹵反應(yīng)，最好是一個(gè)酰氯，如乙酰氯，正-丙酰氯，異丙酰氯或丁酰氯反應(yīng)。通常，應(yīng)用酰鹵的酰基化反應(yīng)使用一種酸吸收劑，如三乙胺或吡啶，以除去形成的任何氫鹵化物。此外，相應(yīng)生成的游離酸或酸酐可以用來(lái)代替?；u。通常，?；磻?yīng)在不加溶劑的條件下即可以發(fā)生，但也可以使用不參與反應(yīng)的溶劑，如石油醚；氯代烴，如氯仿、二氯甲烷或四氯化碳；二硫化碳，醚類溶劑包括乙醚、四氫呋喃或?qū)?二噁烷。反應(yīng)進(jìn)行約1分鐘到100小時(shí)，最好是1小時(shí)到10小時(shí)；反應(yīng)溫度是約從-78℃到約150℃，最好約0℃到100℃。最后，芳酰環(huán)上的任意取代基，如一個(gè)羥基將可能同時(shí)?；?。如果需要，可用現(xiàn)有技術(shù)上周知的適宜保護(hù)基團(tuán)防止苯甲酰環(huán)上取代基的?；?。
結(jié)構(gòu)式I的化合物是治療心力衰竭的強(qiáng)心劑和血管舒張劑，確信它具有通過(guò)增強(qiáng)心肌收縮力加強(qiáng)心肌活力和通過(guò)舒張血管降低心臟負(fù)荷的功效。式I的化合物作為強(qiáng)心劑的作用可以通過(guò)把(0.1～100mg/Kg)的供試化合物以適當(dāng)?shù)馁x形劑的形式對(duì)一種雜交品種的狗(任何性別)進(jìn)行靜脈、腹膜內(nèi)、十二指腸及胃部給藥而證實(shí)。把狗麻醉通過(guò)分離適宜的動(dòng)脈(如股動(dòng)脈或普通頸動(dòng)脈)和靜脈(如股靜脈或外部的頸動(dòng)脈)并分別在其引入充滿0.1％肝素-鈉鹽溶液的聚乙烯導(dǎo)管以記錄動(dòng)脈血壓和給藥。在中線劈開(kāi)胸骨或者切開(kāi)左邊第五肋間，開(kāi)胸，形成一個(gè)圍心托架支持心臟。把一個(gè)Walton-Brodie應(yīng)變量規(guī)縫合在左或右心室上以監(jiān)測(cè)心肌收縮力。把一個(gè)電磁流探針安放在上升主動(dòng)脈的根部周圍以測(cè)量心輸出量小冠脈的血流。也可以把導(dǎo)管放進(jìn)心臟淖笮姆炕蜃笮氖乙約鍬甲笮姆炕 左心室壓。服用戊巴比妥鈉(20-40mg/Kg)可以引起心力衰竭，隨后連續(xù)灌注液0.25-2mg/Kg/min，或把奈心安氫氯化物(4mg/Kg)連續(xù)灌注0.18mg/Kg/min到血液充滿心臟。接著使用任何一種心臟抑制劑可使右動(dòng)脈壓顯著增高，心輸出量劇烈降低。供試化合物相反的效果表明其有強(qiáng)心活性。
服用活性組分的量根據(jù)使用的特定劑量單位，治療時(shí)間，患者的年令和性別以及病癥的性質(zhì)和程度可以在很大的范圍內(nèi)變化。有效組分服用總量一般約在0.1mg/Kg～100mg/Kg之間，最好大約是在0.3mg/kg～10mg/Kg間。一個(gè)劑量單位大約可以含15mg～500mg有效組分，每天可服藥一次或多次。式I的活性化合物能與藥用載體以適宜的劑量單位形式口服、非腸道及局部用藥。
本發(fā)明所用的“Patient”(病患者)指溫血?jiǎng)游?，可以是禽，如雞和火雞，哺乳動(dòng)物，如羊、馬、牛、豬、狗、貓、鼠、小鼠和靈長(zhǎng)類包括人。
最好的給藥方式是口服。為此，本發(fā)明的化合物可以制備成固體或液體的制劑，如膠囊、丸劑、片劑、糖綻劑、綻劑、溶劑、粉劑、水劑、懸浮劑或乳劑。固體制劑形式的膠囊具有通常的硬-或軟-殼形明膠，它含有表面活性劑、潤(rùn)滑劑和惰性填充劑，如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米淀粉。在另外實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物能用常規(guī)的片劑材料片劑化成片劑。片劑主劑如乳糖、蔗糖和玉米淀粉與粘合劑，如阿拉伯樹(shù)膠。玉米淀粉或明膠；服藥中有助于破碎溶解片劑的分解劑，如土豆淀粉、藻朊酸、玉米淀粉和果阿膠；改進(jìn)片劑顆粒流動(dòng)性并防止片劑材料粘到模和沖頭表面的潤(rùn)滑劑，如滑石、硬脂酸、鎂、鈣、或鋅的硬脂酸鹽；染料、染色劑；提高片劑美學(xué)性質(zhì)并使該片劑易于被患者接受的調(diào)味劑結(jié)合。在口服液體制劑中適合的賦形劑包括稀釋劑，如水和醇類，如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇，帶有或不帶有適宜的藥用表面活性劑，懸浮劑或乳化劑。
本發(fā)明的化合物可以非腸道給藥，即皮下靜脈，肌肉或腹膜注射一定劑量的化合物，如在帶有藥學(xué)載體生理可用的稀釋劑中化合物的注射劑量。該藥學(xué)載體是一種無(wú)菌液體或液體混合物，如水，生理鹽水，葡萄糖液和有關(guān)的蔗糖溶液；醇，如乙醇、異丙醇、十六烷醇；二元醇如丙二醇或聚乙二醇；甘油縮酮，如2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇；醚，如聚(乙二醇)400；一種油；一種脂肪酸；一種脂肪酸酯或甘油酯，或一種乙?；闹舅岣视王?；帶有或不帶有藥學(xué)上可用的表面活性劑，如脂肪酸鹽或洗滌劑；懸浮劑，如果膠，Carbomers，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素或羥甲基纖維素，或乳化劑和其它的藥用助劑。用于本發(fā)明的非腸道制劑的油例是石油，動(dòng)物油，植物油或合成油，如花生油、豆油、芝麻油、棉籽油，玉米油，橄欖油、凡士林和礦物油。適宜的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和異硬脂酸。適宜的脂肪酸酯是油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙基酯。適宜的脂肪酸鹽包括脂肪堿金屬鹽，銨鹽和三乙醇胺鹽。適宜的洗滌劑包括陽(yáng)離子洗滌劑如二甲基二烷基鹵代銨、烷基吡啶鎓鹵化物和烷基胺乙酸鹽；陰離子表面活性劑如烷基磺酸酯，芳基磺酸酯和烯屬磺酸酯，烷基，烯，醚和單酸甘油酯、硫酸酯和硫代琥珀酸酯；非離子型洗滌劑，如脂肪胺氧化物，脂肪酸鏈烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物，和兩性洗滌劑，如烷基-3-氨基丙酸酯和2-烷基咪唑啉季銨鹽，以及它們的混合物。本發(fā)明在溶液中的非腸道組合物按重量計(jì)算其活性成分典型地大約含0.5％到約25％。使用防腐劑和緩沖劑也是有好處的。為了減輕或消除在注射點(diǎn)的刺激作用，這種組合物可以含有一種親油親水平衡值(HLB)大約是12-17的非離子表面活性劑。在此劑型中按重量計(jì)算表面活性劑量約在5％到15％之間。表面活性劑可以是有上述HLB要求的單個(gè)成分，也可以是有兩個(gè)或更多個(gè)同樣HLB值成分的混合物。本發(fā)明中在非腸道制劑中使用的表面活性劑是聚乙烯山梨糖醇脂肪酸酯類，如脫水山梨糖醇-油酸酯和乙烯基氧化物和一種疏水基的高分子量加成物，如丙烯基氧化物和丙烯二醇的縮合物。
本發(fā)明的活性成分也可以通過(guò)一種緩釋方式用藥。治療期間惰性的或有生物侵蝕作用的載體通過(guò)擴(kuò)散、滲透、解體造成一種控制均勻速度逐漸釋放式I化合物。控制釋放藥物的方法可以是一種膏藥或一種繃帶系于皮膚或面頰、舌下或鼻內(nèi)膜，或是一種緩釋片劑或膠囊劑或一種口
的胃腸蓄積類型。這種緩釋用藥要求身體組織在一段時(shí)間內(nèi)持續(xù)地接觸有一定療效或有預(yù)防效果劑量的式I化合物。通過(guò)一種稀釋方法使用化合物單位劑量的大小等于近似的有效劑量乘以載體留在寄主體內(nèi)或體外的最多天數(shù)的量。稀釋的載體可以是一種固體或多孔基質(zhì)或貯器的形式且可以由一種或多種天然或合成聚合物形成。聚合物包括改性或沒(méi)有改性的纖維，淀粉，明膠，膠原，橡膠，聚烯烴，聚酰胺，聚丙烯酸酯，聚醇，聚醚，聚酯，聚氨酯，聚砜，聚硅氧烷，聚酰亞胺及其混合物和這些聚合物的共聚物。式I化合物可以參入孔形的緩釋載體中或溶解在任何適合的液體或固體賦形劑中，包括形成緩釋載體的聚合物。
下列實(shí)施例舉例說(shuō)明了本發(fā)明化合物的制備以及含有這些化合物的藥用組合物，而它并沒(méi)有限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例15-〔4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰基〕-4-甲基-2(3H)-噁唑酮的制備在50ml二氯甲烷中加入1.30g(0.0132mol)4-甲基-2(3H)-噁唑酮和5.22g(0.039mol)氯化鋁。攪拌上述混合物30分鐘，加入2.72g(0.0132mol)-4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰氯。在蒸氣浴上加熱該混合物，使二氯甲烷蒸發(fā)。二氯甲烷蒸發(fā)后，殘留物再加熱30分鐘后，用水驟冷殘留物，用碳酸氫鈉中和該水溶液，把中和的水溶液蒸發(fā)至干，殘留物用熱甲醇浸提。蒸發(fā)甲醇得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用色譜法提純；m·p·320℃C14H13NO3理論值C，62.44；H，4.11；N，15.60實(shí)測(cè)值C，62.17；H，4.11；N，15.61實(shí)施例25-正-戊?；?4-甲基-2(3H)噁唑酮的制備6g(0.06mol)的4-甲基-2(3H)-噁唑酮和24.2g(0.182mol)氯化鋁懸浮在250ml的二氯甲烷中。對(duì)其混合物滴加8.3g(0.069mol)正-戊酰氯?；旌衔镌跀嚢柘禄亓?5小時(shí)。冷卻，然后倒入冰水中。分離二氯甲烷層，用碳酸氫鈉溶液和水洗滌。干燥二氯甲烷溶液，蒸發(fā)掉溶劑得到殘?jiān)?。把殘?jiān)鼜囊颐眩焱橹兄亟Y(jié)晶二次。得到4.3g(39％)的標(biāo)題化合物。m·p·92°-94℃。C9H13NO3理論值C，59.00；H，7.15；N，7.65實(shí)測(cè)值C，59.00；H，7.03；N，7.22實(shí)施例34-甲基-5-(4-吡啶基)羰基-2(3H)-噁唑酮的制(Pyridinyl)備在250ml二氯甲烷中放入10.0g(0.1mol)4-甲基-2(3H)噁唑酮和32.4g(0.24mol)氯化鋁。攪拌混合物30分鐘，再加入16.2g(0.115mol)二氯甲烷中的異煙堿酰氯。使溶劑蒸發(fā)，攪拌該混合物并把混合物加熱到120℃一小時(shí)，冷卻，然后用水驟冷。水溶液用碳酸氫鈉中和至PH為4。蒸發(fā)溶液，殘留物用乙醇浸提至所有有機(jī)物質(zhì)溶解。過(guò)濾乙醇并濃縮至80ml。當(dāng)冷卻時(shí)析出晶體。從乙醇中反復(fù)重結(jié)晶即得到標(biāo)題化合物，m·p·243℃-245℃。C10H8N2理論值C，58.82；H，3.95；N，13.72實(shí)測(cè)值C，58.74；H，3.92；N，13.45實(shí)施例44-甲基-5-(4-吡啶基)硫代羰基-3H-噁唑-2-酮(Pyridinyl)的制備10g的4-甲基-5-(4-吡啶基)羰基-3H-噁唑-2-酮與五硫化二磷在100ml甲苯中加熱5小時(shí)，蒸發(fā)溶劑后即得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例54-甲基-5-(4-吡啶基)羰基-3H-噁唑-2-硫酮的(Pyridinyl)制備A.2-溴-2-(4-吡啶基)-1，3-丁二酮在16.3g(0.1mol)的1-(4-吡啶基)-1，3-丁二酮的100ml 48％氫溴酸溶液中，緩慢加入15.98g(0.1mol)的溴。攪拌溶液至溴的顏色褪去。把溶液蒸發(fā)至干得到標(biāo)題化合物。
B.2-乙酰氧基-1-(4-吡啶基)-(1，3)-丁二酮在250ml乙腈中溶解24.2g(0.1mol)2-溴-1-(4-吡啶基)-1，3-丁二酮和1.2g(.020mol)二苯并-18-冠，19.6g(0.2mol)乙酸鉀。把混合物回流5小時(shí)，冷卻并過(guò)濾。濃縮濾液并在硅膠柱上提純?cè)摶衔铩?br> C.2-羥-1-(4-吡啶基)-1，3-丁二酮22.1g(0.1mol)2-乙酰氧基-1-(4-吡啶基)-1，3-丁二酮和100ml 6N HCl溶液回流2小時(shí)，然后蒸發(fā)掉溶劑得到標(biāo)題化合物。
D.4-甲基-5-(4-吡啶基)羰基-3H-噁唑-2-硫酮在100ml水中溶解17.9g(0.1mol)2-羥-1-(4-吡啶基)-1，3-丁二酮和19.4g(0.2mol)硫氰酸鉀?；旌衔镌谡魵庠≈屑訜?小時(shí)然后冷卻，蒸發(fā)水溶液使分離出產(chǎn)物，通過(guò)在乙醇中結(jié)晶而提純產(chǎn)物。
實(shí)施例6制備含有下列組成的片劑250mg淀粉 40mg滑石 10mg硬脂酸鎂 10mg
實(shí)施例7制備含有下列組成的膠囊劑400mg滑石 40mg羧甲基纖維素鈉40mg淀粉 120mg
權(quán)利要求
1.一種制備式I化合物的方法
式I其中Q和T每個(gè)分別是一個(gè)二價(jià)的硫或氧基團(tuán)；R1是H或一個(gè)(C1-C4)的烷基基團(tuán)，和R2是一個(gè)(C1-C6)的烷基基團(tuán)或者R2是被一個(gè)或二個(gè)(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)烷基亞硫?；?C1-C4)烷基磺?；?，羥基、鹵素，氰基，氨基，單或雙(C1-C4)烷基取代的氨基，(C2-C5)烷酰氨基，羧基，(C1-C4)烷酯基，脲基，三氟甲基或咪唑基基團(tuán)任意取代的一個(gè)苯基或芐基，或者R2是被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)烷基亞硫酰基，(C1-C4)烷基磺酰基、羥基、鹵素、氰基、羧基，(C1-C4)烷酯基，脲基，三氟甲基或咪唑基基團(tuán)任意取代的一個(gè)吡啶基團(tuán)，或者R2是下式結(jié)構(gòu)的一個(gè)吲哚-2-酮
其中R′是一個(gè)氫或一個(gè)(C1-C4)烷基基團(tuán)；或R2是一個(gè)呋喃基，噻吩基或吡咯基基團(tuán)；它包括分子式如下的一種化合物
其中R1和Q的定義如上所述，與一種?；瘎┓磻?yīng)，?；瘎┻x自一個(gè)呋喃甲酰鹵，一個(gè)噻吩甲酰鹵，一個(gè)吡咯甲酰鹵，一個(gè)可被一個(gè)(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)烷基亞硫?；?，(C1-C4)烷基磺?；?，羥基，鹵素，氰基，羧基，(C1-C4)烷酯基，脲基，三氟甲基或咪唑基團(tuán)任意取代的吡啶甲酰鹵，一個(gè)(C2-C7)烷酰鹵，一個(gè)(Pyridoayl)被(C1-C4)烷基團(tuán)任意取代的吲哚-2-酮酰鹵或可被一個(gè)或二個(gè)(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)烷基亞硫?；?，(C1-C4)烷基磺?；?，羥基，鹵素，氰基，氨基，單或雙(C1-C4)烷基取代的氨基，(C2-C5)烷酰氨基，羧基，(C1-C4)烷酯基，脲基，三氟甲基或咪唑基基團(tuán)任意取代的一個(gè)苯甲酰鹵或芐甲酰鹵。
2.一種制備式II化合物的方法
式II其中R1是H或一個(gè)(C1-C4)烷基團(tuán)；和R2是一個(gè)(C1-C6)烷基團(tuán)或者R2是被一個(gè)或二個(gè)(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)烷基亞硫?；?C1-C4)烷基磺?；u基，鹵素，氰基，氨基，單或雙(C1-C4)烷基取代氨基，(C2-C5)烷酰氨基，羧基，(C1-C4)烷酯基，脲基，三氟甲基或咪唑基基團(tuán)任意取代的一個(gè)苯基或芐基，或R2是一個(gè)可被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)烷基亞硫?；?，(C1-C4)烷基磺酰基，羥基，脲基，三氟甲基或咪唑基基團(tuán)任意取代的吡啶基基團(tuán)，或R2是一個(gè)下式的吲哚-2-酮
其中R′是一個(gè)氫或一個(gè)(C1-C4)烷基基團(tuán)；或R2是一個(gè)呋喃基，噻吩基或吡咯基基團(tuán)；它包括(a)一種式III的1，3-二酮
式III其中R1蚏2定義如上與氫溴酸反應(yīng)生成一個(gè)式IV的2-溴-1，3-二酮
式IV(b)式IV的2-溴-1，3-二酮與乙酸鉀反應(yīng)生成一個(gè)式V的2-乙酰氧基-1，3-二酮
式V(c)式V的2-乙酰氧基-1，3-二酮與氫氯酸反應(yīng)生成一個(gè)式VI的2-羥基-1，3-二酮
式VI和(d)式VI的2-羥基-1，3-二酮與硫氰酸鉀反應(yīng)生成一種式II的化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1制備T是一個(gè)二價(jià)硫的式I化合物的方法，它包括由T是二價(jià)氧的權(quán)利要求1方法產(chǎn)生的化合物進(jìn)一步與五硫化二磷反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2制備T是一個(gè)二價(jià)硫的式I化合物的方法，它包括權(quán)利要求2方法產(chǎn)生的化合物進(jìn)一步與五硫化二磷反應(yīng)。
全文摘要
烷?；旆减；冗蛲鰪?qiáng)心肌收縮力并且作為強(qiáng)心劑治療心力衰竭。
文檔編號(hào)A61P9/04GK1036761SQ8910201
公開(kāi)日1989年11月1日 申請(qǐng)日期1989年2月18日 優(yōu)先權(quán)日1988年2月18日
發(fā)明者理查德·A·施奈特勒, 溫頓·D·瓊斯, 理查德·C·戴格 申請(qǐng)人:默里爾多藥物公司