專利名稱：吲哚衍生物及其制備方法和含有這些化合物的藥物組合物的制作方法
專利說明 本發(fā)明涉及吲哚衍生物，及制備該化合物的方法和含有這些化合物的藥物組合物。
目前適用的降血壓劑首先包括利尿劑，血管擴張劑，抗交感神經(jīng)藥劑，鈣對抗劑，以及轉(zhuǎn)化酶抑制劑，按照潛在的疾病的嚴重程度和菌譜，這些藥劑通過不同地機理在起著作用，在某些病例中可能會產(chǎn)生不相容性，也可能會導(dǎo)致出現(xiàn)不希望的副作用。其結(jié)果是不僅有必要使醫(yī)生停止其治療過程，而且由于意識到能引起的某些副作用，患者也要停止接受這種治療。
因此，對副作用發(fā)生率低的高血壓需要一種有效治療方法，這些副作用是病理性血壓增高，心率加速和局部缺血性心臟病。
吲哚生物堿厄磺胺(ervatamine)(J.S.Glasby，Encyclopedia of the Alkaloids，Vol.1.(1975)和methuenine(P.Bakana，R.Dommisse，E.Esmans，R.Fokkens，J.Totte N.M.N.Nibber-ing和A.J.Vlietinck，Planta Medica，51，331/1984)，這兩種物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有技術(shù)已知的?；胚犷愃?，但是，并不知道它們可以作為降血壓劑或心搏徐緩誘發(fā)劑。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)。新合成的通式(I)吲哚化合物通過優(yōu)勢—受體—途徑，在具備降血壓作用的同時，也可使心搏徐緩。
因此，本發(fā)明提供具有通式(I)的吲哚衍生物。


其中，R1到R4可以是相同的或不同的氫或鹵素原子，C1-C4-烷基，帶有1-3個鹵素原子的鹵甲基，C1-C4-烷氧基，羥基，氨基C1-C4烷基氨基，C1-C4二烴基氨基，C1-C3烷基氨磺酰，芳基氨磺酰，C1-C3-酰氨基，C1-C3酰基，C1-C3-酰氧基，氰基，羧基，羰-C1-C4-烷氧基，亞甲二氧基或亞乙二氧基；R5和R6同是一個橋氧基，或R5或R6之一代表一個氫原子，另一個為羥基或C1-C4-烷氧基；R7和R8可以是相同或不同的氫C1-C4-烷基，芐基或C1-C3?；鶊F，在4和4a及5，或4a和12a位的碳原子之間的虛線可以是單或雙鍵；或一種藥理上允許的由上述化合物形成的鹽類。
優(yōu)選的上述烷基(包括取代烷基如烷氧基，烷氨基等)為甲基。優(yōu)選的酰基為乙?；?。優(yōu)選的芳基為苯基，其取代基包括1個或多個C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，硝基，氨基或羥基，或鹵素原子。
所謂“鹵素原子”包括氟，氯，溴和碘原子，特別是氟，氯和溴原子。
當4和4a及5或4a和12a位的碳原子之間的虛線不代表雙鍵時，即，在這些位置之間為單鍵時，在4a和12a位的氫原子相互之間最好為順位。
根據(jù)本發(fā)明所優(yōu)選的化合物是通式(I)的化合物，其中R1-R4為相同或不同的1個氫原子或鹵素原子，一個C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，羥基或亞甲二氧基，或者藥理上允許的由上述化合物形成的鹽類。
根據(jù)本發(fā)明的進一步優(yōu)選的化合物是通式(I)的化合物，其中R1-R4可以是相同或不同的一個氫原子或鹵素原子，或一個C1-C4-烷基。優(yōu)選的R7是一個氫原子，R8是一個氫原子或一個C1-C4-烷基。
更為優(yōu)選的化合物，R7是一個氫原子，R5和R6同是一個橋氧基，而R8是一個甲基。
本發(fā)明也包括藥理上允許的上述通式(I)的化合物形成的鹽類。這些鹽類可以是無機酸的酸加成鹽，例如鹽酸，硫酸，磷酸，或者有機酸的酸加成鹽，如馬來酸，富馬酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸等等。優(yōu)選的酸加成鹽為鹽酸鹽和半酒石酸鹽及酒石酸鹽。
當根據(jù)本發(fā)明的化合物含有酸基團時，也可制備與堿所成的相應(yīng)鹽類。這些堿包括堿金屬和堿土金屬氫氧化物，氨或有機胺，如單一，雙一和三烷基胺，相應(yīng)的羥基烷基胺等等。
本發(fā)明的化合物可以由相應(yīng)的2-乙酰吲哚化合物制備。該制備方法包括下列步驟(在下列通式(I)至(V)中，符號R1到R5與上述含義相同。
步驟A 通式(II)的一種化合物

與N，N-二甲基亞甲銨鹵化物反應(yīng)，后者按已知方法新制備的。所獲得的化合物為通式(II)

反應(yīng)在無水溶劑中，如乙腈，二惡烷，四氫呋喃等等，反應(yīng)溫度為室溫或高溫，例如20-80℃，在惰性氣體復(fù)蓋下進行。步驟B 所獲得的通式(II)的化合物與通式(IV)的化合物反應(yīng)

得到通式(V)的化合物

反應(yīng)在適當?shù)娜軇┲羞M行，如乙腈或一種醚，如二惡烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，或一種鹵代烴，例如二氯甲烷或氯仿，等等，升高溫度，最好在溶劑回流下進行。步驟C 所獲得的通式(V)的化合物在堿存在條件下，反應(yīng)生成通式(I)化合物。合適的堿包括如叔丁醇鉀，叔丁醇鈉，叔戊醇鈉等等。作為優(yōu)選的溶劑為一種醚，如四氫呋喃，二惡烷乙二醇二甲醚等等。優(yōu)選的反應(yīng)溫度為室溫。
在通式(I)化合物里，R5和R6同是一個橋氧基，在4和4a，或4a和5或4a和12a位的碳原子之間的虛線有一個的鍵。雙鍵的位置可由選擇適當?shù)娜軇﹣砜刂啤?br> 如果希望通式(I)化合物在虛線位置不是雙鍵時，在慣用的氫化催化劑存在下，對不飽和產(chǎn)物進行氫化。不管現(xiàn)在的三個可能位置如何，雙鍵都被氫化，適宜的氫化催化劑是Pd/炭，Rh/炭，Pt/炭或PtO2。氫化過程可在大氣壓下或升壓下，在低溫或高溫下在適宜的溶劑中進行，溶劑的例子如醇類，如甲醇或乙醇，或一種醚如四氫呋喃。
如果希望在通式(I)的化合物中，R5和R6中的一個表示羥基或烷氧基時，則上述通式(I)化合物的R5和R6代表一個橋氧基，可還原成相應(yīng)的羥基化合物，如果需要，再進行烷基化。這些反應(yīng)按通常方法進行，例如，在上述的貴金屬催化劑下，通過相應(yīng)長的氫化過程，或借助復(fù)合金屬氫化物，如氫化鋁鋰或硼鈉氫化物通過還原，然后在強堿存在下，用例如甲醇進行烷基取代。
本發(fā)明的化合物可用于治療人類和動物的心臟循環(huán)疾病，尤其對治療低血壓，心搏徐緩和局部性缺血性心臟病有效。
因此，本發(fā)明還提供至少含本發(fā)明的一種化合物的藥劑，可任意地與藥理上可接受的載體和/或輔助劑公同使用。
藥劑可以按任意適當?shù)慕o藥方式進行配制，結(jié)合本發(fā)明的化合物，這些藥劑可配制成注射劑，作成在安瓿中含一個有效的單位劑量，或在容器中含有多劑量，如必要，可加用一種適當?shù)姆栏瘎?。藥劑也可以懸浮液，溶液，油性乳劑，和水性載體等形式存在，并含有輔助劑如懸浮劑，穩(wěn)定劑和/或分散劑。
本發(fā)明的化合物也可以口服給藥，如片劑，膠囊，糖衣藥丸之類。作為固體狀的制劑，可加入適當?shù)妮o助劑如淀粉，潤滑劑的例如硬脂酸鎂，阿拉伯樹膠，滑石之類。
本發(fā)明的化合物也可制成栓劑，這些栓劑包含，例如傳統(tǒng)的栓劑基劑，如可可油或其它甘油酯。
根據(jù)給藥的方法，組合物中可含0.1％到多至例如0.1到99％的活性物質(zhì)，如果組合物包含一單位的劑量，最好每單位含0.5至100mg活性物料。
醫(yī)治患者所采用的劑量取決于各人的狀況，以每天0.5到250mg的用量范圍為最佳，這取決于各人狀況和病的嚴重程度，可采用口服或腸胃外給藥。
本發(fā)明的藥劑也可同其它治療劑結(jié)合使用，例如其它心臟循環(huán)劑或利尿劑。
本發(fā)明也涉及通式(V)的化合物

其中，優(yōu)選的R1、R2、R3、R4和R7是氫，R8是甲基通式VI(SI-WG331)。這些化合物的藥理作用與上述通式(I)的化合物類似。
下述實施例的目的是用于說明本發(fā)明。實施例1 化合物1，3，4，4 a，5，7，12，12a-八-氫-2-甲基-2H-吡啶并〔3′，4′4，5〕環(huán)庚并〔I，2-b〕-吲哚-6-酮的制備
(Ia)SI-WG 350步驟A2-乙?；?3-(N，N-二甲氨基甲基)-吲哚(SI-WG343) 187克(2摩爾)N，N-二甲基亞甲基銨氯化物在一種惰性氣體存在的情況下(氮氣或氬氣)懸浮在28l無水乙腈中。在攪拌下，懸浮物與159克(1摩爾)粉狀干燥2-乙酰吲哚混合加熱至沸騰，然后繼續(xù)攪拌，在7小時過程中均勻冷卻至25℃。在20-25℃攪拌過夜，乙腈在真空下大體上被蒸餾出，取出的余渣放在20l水中，用濃的氫氧化溶液調(diào)節(jié)到pH9-10范圍。這種溶液與二氯甲烷攪拌三次，每次加入5l的二氯甲烷。將有機相合并，并用5l水清洗。添加無水硫酸鈉。將有機相干燥，過濾，再同5l叔丁基甲基醚混合。二氯甲烷被大體上蒸餾出，產(chǎn)物便開始結(jié)晶。在4℃下放置過夜使結(jié)晶完全，產(chǎn)品被抽吸過濾。用正己烷清洗，再在真空中干燥，產(chǎn)量141.7g(理論值的65.6％) 用同樣的方法，采用適當被取代的通式(II)的2-乙酰吲哚，可獲得下列通式(IIIa)的化合物；

通式(IIIa)的化合物歸總在表1中。步驟B2-乙酰-3-(N-甲基-4′-哌啶酮-3 ′-基甲基)-吲哚(SI-WG331) 140.4g(0.65摩爾)根據(jù)步驟A所獲得的化合物溶解于4.8l干燥乙腈中，將293.8(2.6摩爾)N-甲基-4-哌啶酮攪拌加入，然后在回流情況下沸騰24小時。反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)直到殘留物仍保持均勻的液態(tài)。通過在二氯甲烷中攪拌沉淀出產(chǎn)品，抽吸過濾，再用正己烷清洗。將母液蒸發(fā)干，與正好足量的二氯甲烷煮沸使成溶液，經(jīng)過冷卻，沉淀出的產(chǎn)品抽吸過濾，以正己烷清洗。沉淀出的產(chǎn)品部分與叔丁基甲基醚完全攪拌直至甲基-4-哌啶酮不再能在產(chǎn)品的IH-NMR光譜中見到。通過完全干燥，產(chǎn)品變得如此純凈，以至可在步驟C中用于環(huán)合作用。產(chǎn)量117.3克(理論值的63.5％)。
以同樣的方法，采用適當?shù)耐ㄊ?III)和(IV)的取代前體，可獲得下列通式(Va)的化合物
通式(Va)化合物的總結(jié)見表2。步驟C分子式為1，3，4，5，7，12-六氫-2-甲基-2H-吡啶并〔3′，4′4，5〕-環(huán)庚并〔I，2-b〕-吲哚-6-酮的化合物制備方法

(SI-WG 334a) 113.6克(0.4摩爾)按照步驟C所獲得的化合物，在惰性氣體復(fù)蓋下(氮或氬)，溫度約高達40℃下溶解在5.3l無水四氫呋喃中，然后冷卻到25℃，并將134.6g(1.2摩爾)叔丁醇鉀攪拌加入。反應(yīng)混合物在20-25℃下攪拌30分鐘。然后加入12l飽和氯化鈉溶液，將生成混合物萃取三次，每次在Ultra-Turrax上加6.6l二氯甲烷。如有可能，合并的二氯甲烷相用少量飽和的氯化鈉溶液清洗成中性，用無水硫酸鈉干燥，過濾，再放入真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)干燥。粗制產(chǎn)品可直接用于氫化(步驟D)。粗制產(chǎn)品中的相對少量的雙鍵異構(gòu)體不會對氫化結(jié)果有不良影響。產(chǎn)量72.4克(理論值的68％)。
用相同方法，使用由步驟B得到的通式(V)的適當?shù)娜〈衔?，可獲得下列通式(Ia)不飽和化合物
制備的化合物和該物質(zhì)的數(shù)據(jù)的總結(jié)見表3。步驟D1，3，4，4a，5，7，12，12a-八氫-2-甲基-吡啶并〔3 ′，4′4，5〕環(huán)庚并〔1，2-b〕吲哚-6-酮標題化合物(SI-WG350)的制備
在帶有氬氣放氣攪拌器的氫化容器中，將72克鈀活性炭(5％Pd，干態(tài))和72克(0.27摩爾)由步驟C得到的物質(zhì)加到3.5l純四氫呋喃溶液中，氫化反應(yīng)在常壓，20-25℃下進行，直到氫吸收結(jié)束(60-70小時)。濾去催化劑，再將溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，在真空中蒸發(fā)干燥，從甲醇里經(jīng)反復(fù)結(jié)晶后獲得純的標題化合物，產(chǎn)量68克(理論值的94％)。
用相同方法，使用步驟C得到的經(jīng)適當取代的不飽和化合物，可獲得下列通式(Ia)的化合物。
制備的化合物和其物質(zhì)數(shù)據(jù)總結(jié)于表4中。實施例2 按照步驟D獲得的化合物(SI-WG350)轉(zhuǎn)換成氫氯化物的方法。
將14.5克游離相溶解于90ml的甲醇中，在加入5.22ml 32％的含水鹽酸以后，通過逐漸加入二乙基醚可使產(chǎn)物按定量的產(chǎn)率，結(jié)晶沉淀出來。
抽吸過濾掉氫氯化物后，用二乙基醚清洗，在40℃的真空下干燥，這種純化合物的熔點為299-300℃。實施例3 化合物1，3，4，4a，5，6，7，12，12a-九氫-6-甲氧基-2-甲基-2H-吡啶并〔3′，4′4，5〕環(huán)庚并〔I，2-b〕吲哚的制備

(SI-WG 357) 按照步驟D獲得的268mg〔1mMole〕的SI-WG350化合物溶于200ml甲醇，然后與80mg(約2mMole)硼氫化鈉在室溫下，以電磁攪拌器攪拌兩小時。將放在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器的一批投料量蒸發(fā)成約20ml，與200ml水混合，并用氯仿徹底提抽。將合并的氯仿相用無水硫酸鈉干燥，過濾，在真空中濃縮干燥。在硅膠60柱上，用氯仿/甲醇/水(59∶33∶8體積/體積/體積)對產(chǎn)品進行色譜提純，產(chǎn)率180mg非晶體物質(zhì)(甲氧基差向異構(gòu)體混合物，比率為4∶1)。
MS(m/e rel.int.in％)284(M+52％)，269(100％)，252(32％)，130(25％)，109(25％)，96(68％)，IR(KBr，cm-1)2920、2843、2782、1452、1337、1988、738，IH-NMR(CDCl3)，δppm TMS＝0，a*提供的相當?shù)秃康牟钕虍悩?gòu)體的識別信號)1.47-3.17(m，12H)，2.25和2.31*(S，3H)，3.23*和3.42(S，3H)，4.34*和4.51(dd，1H)，7.00-7.57(m，4H)，8.21和8.42*(br.S.，1H)13c-NMR(CDCl3)，δppm TMS＝0，主要部分的差向異構(gòu)體信號為25.26(t)，29.50(t)、33.36(d)、35.24(t)、38.17(d)、46.78(q)、55.47(t)、56.92(q)、62.03(t)、75.23(d)、110.72(d)、112.82(s)、118.45(d)、119.19(d)、121.56(d)、128.69(s)、134.53(s)、135.62(s)。實施例4 下列化合物的制備 1，3，4，7，12，12a-六氫-2-甲基-2H-吡啶并〔3′，4′4，5〕-環(huán)庚并〔I，2-b〕吲哚-6-酮(SI-WG 359)
1，3，5，7，12，12a-六氫-2-甲基-2H-吡啶并〔3′，4′4，5〕-環(huán)庚并〔I，2-b〕吲哚-6-酮(SI-WG 360)
1，3，4，5，7，12-六氫-2-甲基-2H-吡啶并〔3 ′，4′4，5〕-環(huán)庚并〔I，2-b〕吲哚-6-酮(SI-WG 334a)
如果在實施例1的步驟C中，作為溶劑的不是四氫呋喃，而是相同量的1，4-二惡烷/N，N-二甲基甲酰胺，其比率為2∶1，在其它條件相同的條件下，除了SI-WG334a和SI-WG359異構(gòu)體之外，會生成數(shù)量上明顯優(yōu)勢的SI-WG360化合物。所有這三種異構(gòu)體都可用硅膠60色譜法分離，在二氯甲烷/甲醇的梯度洗脫為93∶7至70∶30的情況下，可順序地獲得SI-WG359、SI-WG360和SI-WG334a。
這些化合物的物料數(shù)據(jù)，以及按相似方法制備SI-WG398(R2＝Br)化合物，歸總在表3中。
表1通式(IIIa)的化合物 表2 通式(Va)的化合物 表格1 表2 通式(Va)的化合物 (表格2)
表3 通式(Ia)的不飽和化合物(表格1) 表3 通式(Ia)的不飽和化合物 (表格1) 表3通式(Ia)的不飽和化合物(表格3)
表4 通式(Ia)的飽和化合物 (表格1) 表4 通式(Ia)的飽和化合物(表格2) 蓋侖制劑實例片劑 1)SI-WG350.HCl 10.00kg 2)微晶纖維素pH102 40.00kg 3)乳糖.1H2O 12.85kg 4)玉米淀粉 16.00kg 5)玉米淀粉 0.50kg 6)硬脂酸鎂 0.25kg 80.00kg 將1)、2)、3)、和4)裝在捏合機(一種混合成粒裝置)中混合20分鐘。接著把10l5％的5)水溶液加入混合物，再混合30分鐘?；旌衔镞^篩，干燥并再過篩。此后，獲得的顆粒和6)在上述裝置中混合30分鐘，并接著將混合團塊壓成片劑，例如直徑6mm，重量80mg的片劑。針劑 1)SI-WG350.HCl 0.100kg 2)檸檬酸-水化物0.470kg 3)檸檬酸三鈉二水化物 0.530kg 4)氯化鈉 0.625kg 5)注射水 到100l在適當?shù)娜萜髦邪殉煞?)、2)、3)和4)溶于5)中。溶液經(jīng)無菌過濾，將每份為1ml溶液注入小瓶，再進行蒸氣-消毒。
不僅對片劑，而且對針劑，都可用通式I及通式V的化合物來代替1)。
藥理研究 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，所說的物質(zhì)可不同程度地改變循環(huán)性能計量值，此處所用的生物試驗方法的描述可參見Staff of theDepartment of Pharmacology，University of Edin-burgh，和L.J.McLeod(1970)PharmacologicalExperiment in Intact Preparations，ChurchillLivingstone Edinburgh，London and New York，Page62。
在對6-8只為一組的老鼠以半一酒石酸鹽形式進行靜脈注射時，可采用本發(fā)明的化合物，其用量為10mg kg-1。0.9％氯化鈉溶液作為化合物的溶劑。注射0.9％氯化鈉溶液作為對照液。在試驗的開始前和結(jié)束時，抽取血樣并測定血內(nèi)氣體濃度。
對麻醉后的老鼠給了本化合物藥物后，在兩小時內(nèi)監(jiān)測血壓和心率的變化，決定各種情況下的最大效應(yīng)，其結(jié)果見表5。
可以看出，施用本發(fā)明的化合物時，所服用量決定了老鼠的心率和血壓下降的程度。
進而還可發(fā)現(xiàn)當采用另一種方式給藥時，本發(fā)明的化合物對其它種類試驗動物的作用，特別是SI-WG350-25-在對老鼠和貓的十二指腸用藥的情況下，更低的有效劑量為1mg kg-1。
在對心血管有效的服用劑量范圍內(nèi)，權(quán)利要求的化合物不會影響其本能的行為和活動。它們也不起止痛作用，因此在對老鼠采用通常的技術(shù)進行適當研究時，可以證實這點。
既使對老鼠despinalisation之后，用SI-WG350，以及本發(fā)明的其它化合物時仍可導(dǎo)致血壓和心率的下降。
采用自發(fā)地搏動豚鼠的左右心房其刺激頻率為1Hz，這項單獨的研究結(jié)果，以及上述結(jié)果都證實，該權(quán)利要求的化合物對心臟具有直接的活動機理，這項試驗采用的方法的敘述可參見Staff ofthe Department of Pharmacology，University ofEinburgh 1(1970)Pharmacological Experiments onIsolated Preparation，Churchill Livingston，Edinburgh，London and New York，Page 112。
把體重約500g的動物分成4只一組進行實驗，被試驗的化合物溶于臺羅德氏溶液/氯化鈉溶液中，其體積之比為50∶50，將浴液的濃度調(diào)節(jié)到理想值，按已知方法進行實驗，其實驗結(jié)果見表6。
在對麻醉的老鼠進行通常的研究時，可以證實，本權(quán)利要求的物質(zhì)對組胺釋放或膽固醇釋放的機理沒有相互作用。同樣，它們也不會引起β-腎上腺受體-阻礙作用，因此可對腎上腺受體的可能的影響進行研究。
在體重約15kg的雌性小獵兔犬上可以測定對抗作用，被試驗的化合物(以半一酒石酸鹽形式)溶于臺羅德氏液中，芬妥胺作為參照物質(zhì)(參照對抗物)，為了對照起見，臺羅德液單獨使用，參照對抗物是DL-去甲腎上腺素氫氯化物。
按已知方法制備血液容器部分和進一步進行的試驗，根據(jù)J.M.Van Rossum(Arch.int.Pharmacodyn.，143(3-4)，299-330/1963)和H.O.Schild(Pharmacol.Rev.，9242/1957)的方法進行定量評估和計算。作為實例的結(jié)果見下表 化合物 PA2±S----------------------------------------------------- SI-WG350 6.88±0.73 SI-WG357 6.88±0.27 芬妥胺7.19±0.68 采用將受體結(jié)合/置換研究的方法，加強化合物對α-腎上腺受體-特殊點的刺激，其中，對SI-WG350化合物，將濃度為3.3×10-8M標記的配位體3H-Prazoin替換50％(IC50值)已被確定，(芬妥胺＝1.8×10-8M)。沒有發(fā)現(xiàn)在與3H-Prazion競爭中，對α2-受體有阻礙作用，用相關(guān)的配位體的類似試驗方法證實試驗中不存在對β-受體和鉀-和鈉-特殊結(jié)合點的競爭。
表5 心臟頻率的血壓變化范化合物 劑量 改變(％) 圍壓力(％)SI-WG 350 1mg/kg i.v. -14.5 -15.8 2mg/kg i.v. -21.9 -16.5 5mg/kg i.v. -28.4 -31.5 2mg/kg i.d. -7.2 -19.2 5mg/kg i.d. -23.0 -25.7SI-WG3575mg/kg i.v. -6.1 -11.6 10mg/kgi.v. -5.5 -22.9SI-WG334a 2mg/kg i.v. -21.2 -17.2 5mg/kg i.v. -19.6 -25.9 10mg/kgi.v. -20.8 -30.1SI-WG3602mg/kg i.v. -10.7 -10.3 5mg/kg i.v. -14.3 -23.0 10m/kg i.v. -22.2 -34.2SI-WG3315mg/kg i.v. -- -- 20mg/kgi.v. -9.7 -18.4 50mg/kgi.v. -19.3 -29.1SI-WG3795mg/kg i.v. -17.4 -19.2 10mg/kgi.v. -23.9 -22.0SI-WG3992mg/kg i.v. -- -- 5mg/kg i.v. -6.6 -- 10mg/kgi.v. -12.1 --SI-WG4192mg/kg i.v. -7.5 -10.6 5mg/kg i.v. -12.1 -21.4 10mg/kgi.v. -22.8 -26.7SI-WG4492mg/kg i.v. -- -16.0 5mg/kg i.v. -12.0 -10.0 10mg/kgi.v. -17.0 -22.0 表6初始的最大影響％化合物劑量 左心房 右心房SI-WG 350 2.0μg/ml+16 -25 10.0μg/ml +17 -31 20.0μg/ml +23 -47SI-WG 331 2.0μg/ml+8 -7 10.0μg/ml +14 -12 20.0μg/ml +31 -23SI-WG 334a2.0μg/ml+26 -14 10.0μg/ml +25 -29 20.0μg/ml +33 -43SI-WG 357 2.0μg/ml+17 -9 10.0μg/ml +32 -19 20.0μg/ml +24 -19SI-WG 360 2.0μg/ml+17 -10 10.0μg/ml +39 -29 20.0μg/ml +50 -41SI-WG 379 0.5μg/ml+8 -14 20μg/ml +24 -35 4.0μg/ml+24 -46 10.0μg/ml +23 -81SI-WG 399 0.5μg/ml±5 -22 2.0μg/ml+25 -43 4.0μg/ml+13 -66 10.0μg/ml ±5 -83SI-WG 419 0.5μg/ml+6 -18 2.0μg/ml+6 -30 4.0μg/ml-7 -42 10.0μg/ml -27 -80SI-WG 449 2.0μg/ml+16 -19 10.0μg/ml +23 -40 20.0μg/ml +20 -57+++＝實驗期滿前的收縮調(diào)節(jié) 兼容性 本發(fā)明的化合物兼容性很好，在對老鼠采取口服給藥時，所測量的毒性為150-225mg/kg，在用靜脈注射時，對老鼠的LD50值為24.0-34.0mg/kg。
考慮到所定的LD50值以及治療患者服量，可見具有廣泛療效。
權(quán)利要求
1.一類具有通式(I)的吲哚衍生物
其中R1到R4(可以是相同或不同)為氫或鹵素原子，C1-C4-烷基，1-3個鹵原子鹵甲基，C1-C4-烷氧基、羥基、氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、C1-C3-烷基磺酰氨、芳基磺酰氨、C1-C3-酰氨基、C1-C3-酰基、C1-C3-酰氧基、氰基、羧基、羰-C1-C4-烷氧基、亞甲二氧基或亞乙二氧基R5和R6同為一個橋氧基，或R5或R6之一為氫原子，另一個基是羥基，或者C1-C4-烷氧基，R7和R8(可為相同或不同)為氫，或C1-C4-烷基，芐基或C1-C3-?；?和4a，或4a和5，或4a和12a位上的碳酸原子之間的虛線可以表示一個單或雙鍵；或者是一種藥理所允許的它的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的一種化合物，其中R1到R4為氫或鹵素原子，C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、或一個亞甲二氧基，或一種藥理所允許的它的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的一種化合物，其中R1到R4為氫或鹵素原子，或C1-C4-烷基，R7為一個氫原子，及R8為一個氫原子，或一個C1-C4-烷基，或者藥理所允許的它的鹽。
4.一種具有結(jié)構(gòu)
的化合物。
5.一種制備如權(quán)利要求1～4中任意一項所要求的通式(I)的化合物的方法，包括步驟
A)通式(II)的化合物
與N，N-二甲基亞甲基銨鹵化物反應(yīng)，得到通式(II)的化合物
B)通式(III)的化合物與通式(IV)的化合物反應(yīng)
其中R8的含義由權(quán)利要求1給出，得到通式(V)的化合物
C)通式(V)的化合物通過一種堿處理轉(zhuǎn)化為通式(I)的化合物，其中R5和R6為一橋氧基，且虛線代表一個雙鍵；或任選的
D)需要的話，通式(I)的化合物在一惰性溶劑中于催化劑存在下氫化得到一個通式(I)的化合物，其中，4和5位表示亞甲基，4a和12a位的氫原子相互定向為順式；或還原為通式(I)的化合物，其中R5或R6中的一個為羥基，或通式(I)的化合物為烷基化了的通式(I)的化合物，其中R5和R6中的一個為C1-C4-烷氧基；和任選的
E)需要的話，通過一種酸或一種堿處理所得通式(I)的化合物以藥理所允許的鹽。
6.一種藥劑，它含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至4之一的化合物，任意地和一個藥理所允許的載體或輔助劑在一起。
7.使用至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至4之一的化合物治療心臟—循環(huán)疾病。
8.一種具有通式(V)的中間化合物
其中，R1～R4，R7和R8的含義由權(quán)利要求1給出。
9.一種具有結(jié)構(gòu)式(VI)的中間化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及吲哚衍生物，及制備該化合物的方法含有這些化合物的藥物組合物。
文檔編號A61P9/12GK1036764SQ89102030
公開日1989年11月1日 申請日期1989年3月7日 優(yōu)先權(quán)日1988年3月8日
發(fā)明者戈爾亞, 格里明奇, 奧登索爾, 波提亞 申請人:馬道斯博士有限公司