專利名稱：4-去甲氧基道諾霉素酮的制備方法
專利說明 本發(fā)明涉及一個改進的制備式Ⅰ
4-去甲氧基道諾霉素酮的方法。
同一申請人在英國專利申請No.8803301中描述了一個制備4-去甲氧基道諾霉素酮的新方法，其與以前文獻報道的方法的不同點在于它從天然的道諾霉素開始，隅以往方法相比反應較快，較有效，并且最終產物的收率也高得多。其次，它不需要一個光學拆分步驟。
以前發(fā)明中制備4-去甲氧基道諾霉素酮的方法采用(+)-道諾霉素酮做起始物，這一起始物可按照US-A-4012284中描述的步驟來制備。(+)-道諾霉素酮用AlCl3處理進行脫甲基得到4-去甲氧基道諾霉素酮，然后與乙二醇反應轉化成為其13-二氧戊環(huán)基衍生物(3)。得到地化合物(3)，4-去甲基-13-二氧戊環(huán)基道諾霉素酮在不保護其它羥基的情況下將其4位羥基磺化?；腔噭槭?Ⅱ) 的磺酰氯，其中R宜為4-氟苯基或4-甲苯基。
隨后，將磺化了的化合物最好用4-甲氧基芐胺或3，4-二甲氧基芐胺處理，將所得4-氨基衍生物重氮化，典型方法是在酸性環(huán)境中用亞硝酸鈉處理。如此形成的重氮鹽最后在溫和條件下進行還原，如用50%的次磷酸，得到4-去甲氧基道諾霉素酮。
在本發(fā)明中，提貨了一個制備式(Ⅰ)4-去甲氧基道諾霉素酮的方法，它包括 (ⅰ)在N，N-二異丙基乙基胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶的存在下，將式(3)
4-去甲基-13-二氧戊環(huán)基道諾霉素酮與式Ⅱ 磺?；衔锓磻?，其中X代表一鹵素原子，OSO2R基，咪唑基，NH(C6H5)(RSO2)基或另一可與苯酚反應生成磺酸酯的基團;R代表可以被一個或多個鹵素原子取代的含1到10個碳原子的烷基或一個可被鹵素、烷基、烷氧基或硝基取代的芳基; (ⅱ)將生成的磺酸化了的4-去甲基-13-二氧戊環(huán)基道諾霉素酮式(4)
其中R如上所定義，在一還原環(huán)境下與催化量的式Ⅲ 化合物反應，其中M代表一過渡金屬原子，L和L′可以相同，也可以不同，各代表一個陰離子或一中性分子，n和m可在0-4之間變化;以及 (ⅲ)從產物二氧戊環(huán)基道諾霉素酮(5)
中除去13-酮基保護基。

中間體13-二氧戊環(huán)基衍生物(3)可由4-去甲基道諾霉素酮制備，后者也稱作洋紅霉素酮。這一過程可用乙二醇處理來完成，例如于回流溫度在對甲苯磺酸存在下進行。而4-去甲基道諾霉素酮可從(+)道諾霉素酮制備。去甲基反應可用AlCl處理來完成，典型反應是在回流溫度下在一惰性有機溶劑如硝基苯中進行，這一方法可參見US-A-4188377。
在步驟(ⅰ)中，4-去甲基-13-二氧戊環(huán)基道諾霉素酮(3)與式(Ⅱ) 其中X可為一鹵素原子，OSO2R基，咪唑基，NH(C6H5)(RSO2)基或另一個可與苯酚反應生成磺酸酯的基團，R代表一個可以被一個或多個鹵素原子取代的含1-10個碳原子的烷基或可以被鹵素、烷基、烷氧基或硝基取代的芳基，的磺化試劑反應得到4-磺酸化的13-二氧戊環(huán)基化合物(4)。R代表的基團較好的是三氟甲磺酰基、4-氟苯基和4-對甲苯基。反應時可將4-去甲基-13-二氧戊環(huán)基道諾霉素酮溶于吡啶中，在室溫下進行。
磺?；?-去甲基-13-二氧戊環(huán)基道諾霉素酮(4)經過兩步轉化為最終產物(Ⅰ)，中間體不經過分離，便可得到較高收率和較高純度的最終產物。在步驟(ⅱ)中磺化的化合物(4)在一適當的環(huán)氧環(huán)境下用式(Ⅲ)化合物(以下用“催化劑”代表) 其中M代表一過渡金屬原子;L和L′可相同或不同，各代表一陰離子如Cl-或CHCOO-或一中性分子如溶劑分子、單或二磷烷，亞磷酸鹽或聯氨;n和m可在0-4間變動，一般來講m+n至少為1，如1，2，3，4。M代表的過渡金屬原子宜為鈀和鎳。L和/或L′代表的基團宜為有螯合作用的二磷烷如1，3-二苯基膦丙烷或1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵。因此，磺?；幕衔?4)用催化量的過渡金屬絡合物處理，較好的是一過渡金屬原子如鈀或鎳和一螯合配體如1，3-二苯基膦丙烷或1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵形成的螯合物。過渡金屬原子與螯合配體的摩爾比一般在1∶1到1∶4之間。
步驟(ⅱ)的操作可用如下例子說明，將磺?；幕衔?4)溶于一合適的極性溶劑中，然后在惰性氣氛下加至事先形成的或由適當前體就地生成的催化劑的溶液中，其中必須有一個可作為氫供體的還原系統(tǒng)存在。在本發(fā)明的條件下合適的還原系統(tǒng)為一個三烷基銨甲酸鹽，它是就地由甲酸同三烷基胺加成形成的。反應溫度一般在0°～150℃之間，其中30～100℃之間較好。反應進行4到24小時，其中6到18小時較好。所用催化劑與磺?；幕衔?4)的摩爾比在1∶1～1∶10000之間，其中1∶20～1∶1000之間較好。
還原步驟[(4)到(5)]最近被用于一些簡單的分子如萘和蒽衍生物(《四面體通迅》，27卷5541頁，1986;《四面體通迅》，28卷，1381頁，1987)。然而，它從來未被用于各種取代蒽醌分子磺酸酯的氫解。具體來講，這一反應在蒽環(huán)化學中是新的，或許是因為有具有干擾作用的功能基存在的緣故，由這些基團帶來的問題，即A環(huán)的芳構化、7-去氧衍生物的形成、4-磺酰基衍生物的水解和/或醌結構的化學變化在本發(fā)明的條件下可得到抑制。
在步驟(ⅲ)中從所得的4-去甲氧基-13-二氧戊環(huán)基道諾霉素酮(5)中除去13-酮基保護基，這一反應可不分離化合物(5)直接用三氟乙酸來完成。例如，4-去甲氧基-13-二氧戊環(huán)基道諾霉素酮(5)用三氟乙酸在室溫下處理1小時，這樣便得到所需的4-去甲氧基道諾霉素酮(Ⅰ)。產物可用硅膠層析純化，洗脫系統(tǒng)選用氯仿/丙酮(9/1，體積比)。
4-去甲氧基道諾霉素酮是有效的抗腫瘤藥物4-去甲氧基道諾紅菌素的糖苷配基。相應地，本發(fā)明還提供了一個制備式(Ⅳ)
其中R1代表
的4-去甲氧基道諾霉素酮或其適于藥用的鹽的方法，它包括將用本發(fā)明的方法制備的式(Ⅰ)4-去甲氧基道諾霉素酮與適當的糖衍生物反應，如果需要的話，可將如此制備的4-去甲氧基道諾紅菌素轉化為其適于藥用的鹽。
糖衍生物最好具有通式(Ⅴ)
其中Hal代表一個鹵素原子，R代表一個保護了的羥基，R代表一個保護了的氨基，保護基在同4-去甲氧基道諾霉素酮反應后除去。Hal以氯原子為好。羥基可用三氟乙酰基保護，氨基也可用三氟乙?；Ｗo。
所得的4-去甲氧基道諾紅霉素或其適于藥用的鹽可做成例如用于抗菌或抗腫瘤的制劑，這一藥用組合物中還含有適于藥用的載體或稀釋劑。
下列實施例用來進一步說明本發(fā)明。
實施例1 4-去甲基-4-三氟甲磺酰基-13-二氧戊環(huán)基道諾霉素酮(4) 將11克(25.7mmol)(3)，22毫升(128.5mmol)二異丙基乙基胺和3.8克(25.7mmol)4-二甲基氨基吡啶的吡啶(1.1升)溶液冷至0℃，往其中加入12.7毫升(75.5mmol)三氟甲磺酸酐，并在室溫下攪拌1小時。然后將反應混合物冷至0℃，加入5升二氯甲烷和3升10%鹽酸溶液。分出有機相后用水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮后得13.75克固體，在乙醇中(350毫升)回流15分鐘，過濾后得到8.25克(4)。
(HPLC91%; HPLC分析 柱MERCKRP18/7μm(250×4.2mm) 流動相 A-0.01M庚磺酸鈉/0.02M磷酸6 乙腈4 B-甲醇7 乙腈3 梯度在25分鐘內由20%B到70%B 流速1.5毫升/分鐘 檢測器紫外，波長為254納米 1HNMR 300MHz(氘代氯仿) ＝1.47(3H，s)，1.98(1H，dd，J)＝4.7，14.6Hz)，2.47(1H，d，J＝14.5Hz)，2.79(1H，d，J＝19.0Hz)，3.21(2H，m)，3.82(1H，bs);4.09(4H，s)，5.27(1H，bs)，7.63(1H，d，J＝8.1Hz)，7.88(1H，t，J＝7.9Hz)，8.48(1H，dJ＝7.7Hz)，13.26(1H，s)，13.48(1H，s). 質譜m/z＝560(M+，基峰) F254(Merek)硅膠板薄層層析，展開劑為氯仿/丙酮(8∶2，體積66)，Rf＝0.56。
實施例2 4-去甲氧基道諾霉素酮(Ⅰ) 在惰性氣氛下往10克(4)(17.8mmol)的250毫升二甲基甲酰胺溶液中依次加入10毫升三乙胺，2.7毫升甲酸，55毫克1，1′-雙-(二苯基膦)二茂鐵(0.089mmol)和20毫克乙酸鈀(0.089mmol)。反應混合物在40℃攪拌7小時，然后冷至0℃，用10%鹽酸酸化后用二氯甲烷提取。有機相濃縮至干，余物用50毫升三氟乙酸在室溫處理1小時，然后用500毫升水稀釋反應混合物，并用二氯甲烷提取，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌至中性，硫酸鈉干燥后，蒸干。余物用硅膠層析分離(洗脫液為氯仿/丙酮9∶1，體積比)，達到4.7耍 1.6%)4-去甲氧基道諾霉素酮(Ⅰ)(HPLC98%)。
1H-NMR 300MHE(CDCl3)＝2.19(1H，dd，J＝4.8，14.5Hz)2.37(1H，ddd，J＝2.0，2.0，14.5Hz)，2.43(3H，s)，2.95(1H，d，J＝18.6)，3.20(1H，dd，J＝2.0，18.6Hz)，3.83(1H，d，J＝4.8Hz)，4.55(1H，s)，5.32(1H，ddd，J＝2.0，4.8，4.8Hz)，7.84-7.86(2H，m)，8.33-8.36(2H，m)，13.30(1H，s)，13.60(1H，s). 紫外光譜(乙醇)＝208，252，257，285，480，500，514納米，最大吸收波長為252納米 紅外光譜(溴化鉀壓片)＝3450，1715，1625，1585cm 旋光值[α]20D(C＝0.1，二氧六環(huán))＝+159° 質譜m/z＝368(M+，基峰) F254(Merek)硅膠板薄層層析氯仿/丙酮(8∶2，體積比)，Rf＝0.70。
實施例3 反應象實施例2中所述的進行，不同的是溶劑選用二氧六環(huán)(250毫升)，用1，3-二苯基膦丙烷(37毫克，0.089mmol)作鈀的配體。在60℃反應16小時后。反應混合物用實施例2中所述的進行后處理，得到3.8克(58%)(Ⅰ)(HPLC97.6%)。
實施例4 反應象實施例2中所述的進行，不同的是使用200毫克乙酸鈀(0.89mmol)和560毫克1，2-雙[N-(1-苯基乙基)，N-(二苯基膦)氨基]乙烷。在60℃反應14小時后。用實施例2中所述的方法進行后處理，得到4.1克(62.4%)(Ⅰ)，(HPLC98.3%)。
權利要求
1、一個制備式(1)
4-去甲氧基道諾霉素酮的方法，它包括
(i)將式(3)
4-去甲基-13-二氧戊環(huán)基道諾霉素酮在N，N-二異丙基乙基胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶的存在下與式Ⅱ
其中X代表一個鹵素原子，OSO2R基，咪唑基，NH(C6H5)(RSO2)基或另一個能與苯酚反應生成磺酸酯的基團，R代表可被一個或更多鹵素原子取代的含1到10個碳原子的烷基或一個可被鹵素、烷基、烷氧基或硝基取代的芳基，的磺?；衔锓磻?；
(ii)將所得到的式(4)
其中R如上所定義，的4-去甲基-13-二氧戊環(huán)基道諾霉素酮在一還原環(huán)境中與催化量的式(Ⅲ)
其中M代表一過渡金屬原子，L和L′可以相同或不同，各代表一個陰離子或一中性分子，n和m可在0到4之間變化，的化合物反應；以及
(iii)從所得式(5)
4-去甲氧基-13-二氧戊環(huán)基道諾霉素酮中除去13位酮基保護基。
2、一個制備式(Ⅳ)
其中R1代表
的4-去甲氧基道諾紅菌素或其一適于藥用的鹽的方法，它包括使按照權利要求1中的方法制備的式(Ⅰ)4-去甲氧基道諾霉素酮與適當的糖衍生物反應，如果需要的話，可將如此得到的4-去甲氧基道諾紅菌素轉化為其適于藥用的鹽。
3、權利要求2中的方法，其中糖衍生物具有式(Ⅴ)
其中Hal代表一個鹵素原子，R2代表一個保護了的羥基，R3代表一個保護了的氨基，保護基在同4-去甲氧基道諾霉素酮反應后被除去。
4、一個藥用組合物，它含有適于藥用的載體或稀釋劑以及作為有效成分的由權利要求2或3中的方法制備的4-去甲氧基道諾紅菌素或其適于藥用的鹽。
全文摘要
已知的4-去甲氧基道諾紅菌素的糖苷配基4-去甲氧基道諾紅菌素酮I通過如下方法制得保護4-去甲氧基道諾霉素酮的13-酮基，磺?；?-位羥基，磺酰化的混合物在一適當的還原環(huán)境中與催化量的過渡金屬絡合物反應，絡合物宜為鈀或鎳與1，3-二苯基膦丙烷或1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵形成的絡合物，最后用三氟乙酸除去13-二氧戊環(huán)基。
文檔編號A61K31/44GK1038279SQ8910283
公開日1989年12月27日 申請日期1989年4月26日 優(yōu)先權日1988年4月26日
發(fā)明者沃特·卡伯, 庫爾瓦·伯那塔恩斯, 弗蘭克·弗蘭克蘭卡, 塞里奧·彭克 申請人:福拉姆卡羅巴公司