專利名稱：環(huán)烷基取代的戊二酰胺衍生物的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列環(huán)烷基取代的戊二酰胺衍生物的制備方法，這類衍生物是抗高血壓劑，用于治療各種心血管病，包括高血壓和心衰。
根據(jù)歐洲專利申請說明書274234號，本發(fā)明公開某些環(huán)烷基取代的戊二酰胺衍生物，它們不僅是鋅依賴的中性肽鏈內(nèi)切酶E.C.E.4.24.11的抑制劑，而且能強化房性促尿鈉排泄因子的生物作用，特別是在各種心血管病地治療中它們是有價值的促尿鈉排泄藥、抗高血壓藥和利尿藥。
本發(fā)明化合物還是酶E.C.3.4.24.11的抑制劑，此外，它們還能夠抑制血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶，該酶與血壓的控制有關(guān)。因而，本發(fā)明化合物通過抑制涉及血壓控制的兩個關(guān)鍵酶而具有雙重藥理作用，這使其在治療各類高血壓和并發(fā)的心血管病(如充血性心衰和青光眼)中具有特殊效用。
本發(fā)明化合物包括式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上接受的鹽和生物前體，式(Ⅰ)為
式中
A完成一個飽和或含一個不飽和鍵的五元或六元碳環(huán);
R1是H或(C1-C4)烷基;
R和R4各自為H，(C1-C6)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，芐基，或任意的生物易變的成酯基團;
Y是一個鍵或含1-6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基;
R2是H，芳基，雜環(huán)基，R6CONR5-，R7NR5CO-，R7NR5SO2-或R8SO2NR5-;但當(dāng)R2是H，芳基或雜環(huán)基時，Y不是鍵;
其中R5是H，(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷基;
R6是(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基(C1-C6)烷基或下式的基團
式中R9是H，OH，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基(C2-C6)鏈烯基，雜環(huán)基，雜環(huán)基(C1-C6)烷基，R12CONH-，R12SO2NH-，或(R13)2N-;
R10和R11各自為H或(C1-C6)烷基;或R10是H，R11是氨基(C1-C6)烷基，咪唑基甲基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基，羥基(C1-C6)烷基或甲硫基(C1-C6)烷基;或R10和R11與同它們相連接的碳原子共同構(gòu)成3-6元碳環(huán)或吡咯烷環(huán)或哌啶環(huán)，所構(gòu)成的環(huán)可任意被氨基，(C2-C4)烷酰基或芳?；〈?
R12是(C1-C6)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基(-C)烷基;
每一個R13是H，(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基;或兩個R13和與它們相連接的氮原子共同構(gòu)成吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代基，哌嗪基或N-(C1-C4)烷基哌嗪基;
R7是(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，雜環(huán)基(C1-C6)烷基，烷基或下式基團
式中R10和R11的定義同前，R14是(R13)2NCO-，R12OCH2-，R15OCO-，其中R12和R13的定義同前，R15是(C1-C6)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基或芳基(C1-C6)烷基;
R8是(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C6)烷基;
R3是下式基團
式中R16是H，囟素，4-OH，4-(C1-C6烷氧基)，4-(C3-C7環(huán)烷氧基)，4-(C2-C4鏈烯氧基)，4-[(C1-C6烷氧基)羰基氧基]，4-[(C3-C7環(huán)烷氧基)羰基氧基]，或3-(C1-C4烷基)SO2NH-;R20是H，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C2-C6)烷?；螓u素;或R3是下式的基團
式中所示基團的稠合苯環(huán)上可任意被(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、OH、鹵素或CF3取代。
除非另有說明，在上述定義中，具有三個或多個碳原子的烷基可以是直鏈或支鏈。本文用的芳基一詞意指芳烴基，如苯基或萘基，它們可被下述基團任意取代，這些基團是，例如，一個或多個OH，CN，CF3，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氨基甲?；被酋；被?，單或雙(C1-C4烷基)氨基或(C1-C4烷酰基)氨基。鹵素意指氟、氯、溴或碘。
雜環(huán)基意指含有氮，氧或硫原子的五元或六元雜環(huán)基，除非另有說明，該雜環(huán)基可以是飽和的或不飽和的，環(huán)中可以任意含有另一個氧原子或1至3個氮原子，可以任意與苯稠合或被下述基團取代，所述基團是例如，1個或多個鹵素，C1-C4烷基，羥基，氨基甲酰基，芐基，氧，氨基，單或雙(C1-C4烷基)氨基，或(C1-C4烷?；?氨基。雜環(huán)基的具體實例包括吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，吡咯基，哌啶子基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，呋喃基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，二噁烷基，噻吩基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，吲哚基，異二氫吲哚基，喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基和苯并咪唑基，如前所述，上述每個雜環(huán)基均可以被任意取代式(Ⅰ)化合物中含有幾個不對稱中心，因此，它們可以以對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體吋在。本發(fā)明包括分離的單一異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物。
含有一個酸性中心的式(Ⅰ)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是與形成無毒性鹽的堿生成的鹽，例如，它們包括堿金屬鹽或堿土金屬鹽，如鈉鹽，鉀鹽或鈣鹽，或與胺形成的鹽，如二乙胺鹽。具有堿性中心的式(Ⅰ)化合物也可與藥學(xué)上可接受的酸形成酸成鹽。酸成鹽的實例包括鹽酸鹽，溴氫酸鹽，硫酸鹽或硫酸氫鹽，磷酸鹽或磷酸氫鹽，乙酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，葡糖酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，甲苯磺酸鹽和月桂基硫酸鹽。
上面定義中的生物前體一詞意指式(Ⅰ)化合物的藥學(xué)上可接受的生物可降解衍生物，當(dāng)將其施于動物或人時，該衍生物在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成式(Ⅰ)化合物。這類生物前體的實例包括生物可變的式(Ⅰ)化合物的酯衍生物和酰胺或氨基酸衍生物。
式(Ⅰ)化合物的優(yōu)選基團是基中A是(CH2)4和R′是H，即下式的式(Ⅱ)化合物，式中R，R2，R3和R4的定義同式(Ⅰ)
優(yōu)選的式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物是其中R和R4都是H的化合物(二酸)和其生物可變的單或二酯衍生物，其中R和R4中的一個或兩個是生物可變的成酯基團。
生物可變的成酯基團在本文中應(yīng)理解為意指一個基團，它提供一種酯，該酯在生物體內(nèi)很容易裂解成相應(yīng)的式(Ⅰ)的二酸(其中R和R均為H)。許多這類酯基是公知的，例如在青霉素類藥中或在抗高血壓藥ACE抑制劑中均有上述的酯基。
在式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物中，上述的生物可變的酯(藥前體)特別適合于口服給藥，以提供式(Ⅰ)化合物。用常規(guī)的動物或體外酶水解試驗可評價各種成酯基團的適合性，就最佳效果而言，理想的酯應(yīng)該是吸收之后才被水解，因此，它在吸收之前應(yīng)該是不易被腸道酶水解，但容易被腸壁酶，血漿酶或肝臟酶水解。于是，口服吸收后，活性的二酸被釋放到血液中。
除低級烷基酯(特別是乙酯)和芐酯外，生物可變的酯還包括烷?；趸榛?包括其烷基、環(huán)烷基和芳基取代的衍生物)，芳?；趸榛ィ蓟?，芳烷基酯，鹵代烷基酯和羥基烷基酯(包括其酮醛衍生物)，其中所述烷?；蛲榛呛?-8個碳原子的直鏈或支鏈，所述芳基是被一個或多個C1-C4烷基C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基或鹵原子任意取代的苯基，萘基或2，3-二氫茚基。
當(dāng)R和R4是生物可變的酯基時，它們的實例包括乙基，2，3-二氫茚基，異丙基，正丁基，促丁基，叔丁基，環(huán)己基，芐基，苯乙基，苯丙基，丙酮基，甘油基，新戊酰氧甲基，5-(4-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊二烯-2-酮基)甲基，環(huán)己烷基甲基，環(huán)己烷基羧乙基，環(huán)己烷基乙酰氧乙基，丙酰氧異丁基，己酰氧乙基，戊酰氧乙基，乙酰氧乙基，乙酰氧芐基，戊酰氧芐基，丁氧羰氧乙基，異丁氧羰基乙基和乙氧羰氧乙基。
在本發(fā)明的優(yōu)選化合物中，第一方面，R3是4-羥基芐基，和與R3相連接的那個碳原子的立體化學(xué)構(gòu)型是S型;基團NHCH(R3)CO2R4是由L-酪氨酸衍生的。其中R3是4-甲氧芐基或3-甲基磺酰氨基芐基的化合物也是優(yōu)選的。
第二方面，R2是H和Y是(CH2)3，或R2是苯基和Y是(CH)。
第三方面，R2是R6CONR5和Y是CH2，R3是4-羥基芐基，4-甲氧基芐基或3-甲磺酰氨基芐基和R6具有式R9R10R11C-，其中R9是(R13)2N-，R12SO2NH-或R12CONH-，R10是氨基(C1-C6)烷基，R11是H。特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是下述化合物其中Y是CH2，R2是R6CONH-及R6CO是(S)-賴氨?；騈2取代的(S)-賴氨酰基(其中R9是-NH2，R12CONH-或R12SO2NH-，R10是4-氨基丁基和R11是H)。R12的優(yōu)選取代基是甲基和苯基。
本發(fā)明特別優(yōu)選的具體化合物包括
N-[1-(2(S)-羧基-3(S)-賴氨酰氨基丙基)-1-環(huán)戊烷基羰基]-(S)-酪氨酸，
N-｛1-[2(S)-羧基-3-(N2-甲磺酰基-(S)-賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊烷基羰基｝-(S)-酪氨酸，
N-｛1-[2(S)-羧基-3-(N2-2-呋喃甲酰基-(S)-賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊烷基羰基｝-(S)-酪氨酸，N-｛1-[2(S)-羧基-3-(N2-乙?；?(S)-賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊烷基羰基｝-(S)-4-甲氧基苯丙氨酸，
N-[1-(2-羧基-3-(S)-賴氨酰氨基丙基-1-環(huán)戊烷基羰基]-3-甲磺酰氨基苯丙氨酸，
N-｛1-[2-羧基-3-(N2-甲磺?；?(S)-賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊烷羰基｝-3-甲磺酰氨基苯丙氨酸，
N-｛1-[2(S)-羧基-3-(N2-乙?；?(S)-賴氨酰氨基)-丙基]-1-環(huán)戊烷羰基｝-(S)-3-甲磺酰氨基苯丙氨酸，
N-｛1-[2(S)-羧基-3-(N2-苯磺?；?(S)-賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊烷基羰基｝-(S)-酪氨酸及它們的鹽和生物可變的酯衍生物。
通過許多不同的方法可制備式(Ⅰ)化合物
a)本方法包括先合成部分保護的環(huán)烷基取代的戊二酸衍生物，然后將其與氨基酸酯衍生物縮合，得到所要求的戊二酰胺。在縮合反應(yīng)中，R2和R3中的反應(yīng)基團均須保護，在縮合反應(yīng)的最后階段再除去保護基。
上述的合成路線用反應(yīng)方程式表示如下
式中A和R1的定義同前，R2′和R3′的定義同具有各種反應(yīng)基團的R2和R3(其中的反應(yīng)基團必要時被保護)，R17和R18的定義同R和R4(排除H)，或者R17和R18是慣用的羧酸保護基。
采用慣用的酰胺縮合技術(shù)可完成式(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物的反應(yīng)。因此，方法之一是將兩種反應(yīng)物溶于有機溶劑(如二氯甲烷)中，用二酰亞胺[如1-乙基-3-(二甲氨基丙基)-碳化二亞胺或N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺]作縮合劑，在1-羥基苯并三唑和有機堿(如N-甲基嗎啉)的存在下進行反應(yīng)。通常在室溫下反應(yīng)12-24小時，反應(yīng)完成，然后用慣用方法(即，用水洗或過濾除去副產(chǎn)物脲和蒸發(fā)溶劑)分離產(chǎn)物。如必要，產(chǎn)物可通過結(jié)晶或?qū)游黾兓?br> 式(Ⅴ)化合物包括式(Ⅰ)化合物，其中R和R4是C1-C6烷基或芐基。
式(Ⅴ)的二酯進一步反應(yīng)，得到式(Ⅰ)的單酯或二酸衍生物(式中R和R4中的一個或二個是H)。所用的條件取決于式(Ⅴ)化合物中基團R17和R18的特性而各不相同。例如，當(dāng)R17和R18均為芐基時，產(chǎn)物的氫化，產(chǎn)生式(Ⅰ)的二酸(其中R和R4均為H)。如果R17和R18中一個是芐基，另一個是烷基，則氫化后將得到單酯產(chǎn)物。如必要，該單酯可水解成二酸產(chǎn)物，當(dāng)R17和R18之一是叔丁基時，用三氟乙酸或氯化氫處理式(Ⅴ)化合物得到相應(yīng)的酸。如果R17或R18是其它羰酸保護基，在除去它時必須用特別適合的條件，以得到式(Ⅰ)的酯或二酸產(chǎn)物。例如，當(dāng)R17或R18是三甲基甲硅烷基乙基時，可用氟化四丁基銨處理而除去。R2′和R3′中存在的各種保護基也可被除去，可以與存在于R17和R18中的保護基一起被除去，或另用適合于特定保護基的方法分步將其除去。例如，當(dāng)R2′含有取代的或保護的氨基(如芐氨基，二芐氨基，芐氧羰基氨基或叔丁氧羰基氨基)時，通過合適的氫化或水解，可將這類化合物轉(zhuǎn)變成游離胺。
b)在第二種方法中，式(Ⅰ)化合物(其中R2是R6CONR5-或R5SO2NHR-)可通過下法制備，該方法包括將式(Ⅵ)的胺分別與R6COOH(或其反應(yīng)衍生物)和R8SO2Cl(式中R6和R8的定義同前，其中含的反應(yīng)基團可任意加以保護)反應(yīng)，得到例如式(Ⅶ)化合物，然后，如有保護基，除去任何保護基，如有必要，將得到的酯水解成式(Ⅰ)化合物(Ⅰ)(其中R和R4是H)，式(Ⅵ)為
式中A，Y，R1，R3，R5，R17和R18的定義同前;
式(Ⅶ)為
式中R6′的定義同具有任何反應(yīng)基團的R6，其中反應(yīng)基團可任意被保護。
同樣，將上述的胺與磺酰氯反應(yīng)可制得相應(yīng)的磺酰胺。
式(Ⅵ)的胺與R6CO2H或R8SO2Cl的反應(yīng)可用上述慣用的酰胺縮合技術(shù)來完成，至磺?；衔?，可通過與相應(yīng)的磺酰氯反應(yīng)制得。然后用上述的適宜方法除去保護基。
按上述方法(a)中概述的同一方法可制得式(Ⅵ)的胺，但采用式(Ⅲ)的酸，其中R2′是保護的胺即R19NR5-(式中R5的定義同前，R19是氨基保護基)。
于是用上述方法的改良方法，可進行式(Ⅲ)化合物(其中R2是R19R5N-，R19和R5均為芐基)與氨基酸衍生物的縮合反應(yīng)。此外，R19和R5均為S-α-甲基芐基，可使式(Ⅴ)化合物的S-異構(gòu)體得以分離。將縮合的產(chǎn)物式(Ⅴ)氫化，得到式(Ⅵ)的胺(其中R5是H)。然后將式(Ⅵ)的胺與例如R6CO2H的保護的賴氨酸衍生物(其中R6′是R9R10R11C-，R9是保護氨基或R12CONH-，R12SO2NH-;R10是N-保護的-4-氨基丁基;R11是H)反應(yīng)，生成的產(chǎn)物除去保護基后得到相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物(其中R6CO是(S)-賴氨酰基或N2-取代的-(S)-賴氨?；?br> (C)可通過下法制得式(Ⅰ)化合物(式中R2是R7NR5CO-或R7NR5SO2-)按上述的類似方法，用下式的羧酸或磺酸為起始原料，與R7R5NH的胺反應(yīng)，然后如有保護基時除去保護基，如有必要，水解或氫化所得到的酯，制得式(Ⅰ)化合物(式中R和R4是H)，所述羧酸和磺酸為
或
式中A，Y，R1，R3，R17和R18的定義同前。
(d)用上述方法的另一改良方法可完成縮合反應(yīng)，該方法是采用式(Ⅳ)化合物，式中R3′為
先將其硝基還原，所得產(chǎn)物用磺酰鹵[如(C1-C4)烷基SO2Cl]磺酰化，可得到相應(yīng)的式(Ⅴ)化合物，式中R3′為
按類似于上述方法，用適宜的酯基取代R或R4，可制得式(Ⅰ)化合物，式中R和R4之一或二者均為生物可變的成酯基團。
如前所述，從最終的單酯或二酸產(chǎn)物中除去R2′中存在的任何保護基，可用許多種化學(xué)反應(yīng)，在每一種反應(yīng)中，可以得到產(chǎn)品的游離羧酸，或用堿將其中和并分離得其鹽。
對于專業(yè)人員來說，參照合適的教課書和本文后面提供的實施例都清楚地知道可用合適的縮合和保護方法來代替上述的所有步驟、方法和改良方法。
按本發(fā)明者在歐洲專利申請274234號中描述的方法，可制得式(Ⅲ)的螺代戊二酸單酯起始原料。式(Ⅳ)的氨基酸酯是已知化合物，可以從市場購得，也可以按文獻中的標(biāo)準(zhǔn)方法制得。
如前所述，本發(fā)明化合物是中性肽鏈內(nèi)切酶(E.C.3.4.24.11)的高效抑制劑。該酶與許多肽激素的分解，特別是心房促尿鈉排泄因子(ANF)的分解有關(guān)。因而，本發(fā)明化合物通過防止肽鏈內(nèi)切酶E.C.3.4.24.11對ANF的降解而增強ANF的生物效用，因此，本發(fā)明化全物具利尿劑，促尿鈉排泄劑和抗高血壓劑的用途，可用于治療許多疾病，它們包括高血壓，心衰，心絞病，腎機能不全，經(jīng)前綜合癥，循環(huán)性水腫，梅尼埃爾病，醛甾酮過多癥(Ⅰ和Ⅱ期)和尿鈣過多癥。此外，由于能增強ANF的效用，本發(fā)明化合物還可用于治療青光眼。鑒于能抑制中性肽鏈內(nèi)切酶E.C.3.4.24.11，本發(fā)明化合物可在其它治療應(yīng)用方面發(fā)揮作用，例如，治療哮喘、炎癥、疼痛、癲癇、情感失調(diào)、癡呆、老年精神錯亂、肥胖癥和胃腸功能紊亂(特別是腹瀉和過敏性腸道綜合癥)，調(diào)節(jié)胃酸分泌和治療高血管緊張素血癥。
根據(jù)文獻方法(參見J.T.Gafford，R.A.Skidgel，E.G.ErdosandL.B.Hersh，Blochemlstry，1983，32，3265-3271)，評價抗中性肽鏈內(nèi)切酶E.C.3.4.24.11的活性。該方法包括用從大鼠腎臟制得的中性肽鏈內(nèi)切酶將放射性同位素標(biāo)記的馬尿酸從馬尿酰基-L-苯丙氨?；?L-精氨酸中釋放出來，然后測定將同位素標(biāo)記的馬尿酸釋放率降低50%所需要的本發(fā)明化合物的濃度。
如前所述，本發(fā)明化合物也是血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)的抑制劑，因此，它們可用于治療用ACE抑制劑有效的各種疾病，例如減少心肌的局部損傷，保護腎臟抗高過濾損傷，防止左心室肥大或使肥大逆轉(zhuǎn)，促進記憶，控制認(rèn)識機能和癡呆，冠狀血管成形術(shù)后或冠狀動脈旁通道手術(shù)后預(yù)防再閉塞。用基于Rohrbach，M.S.描述方法(Anal.Blochem.，1978，84，272)的改良方法評價本發(fā)明化合物抗ACE的活性。該方法包括用從大鼠腎臟分離的ACE將馬尿?；?L-組氨?；?L-亮氨酸中的放射性同位素標(biāo)記的馬尿酸釋放出來，然后測定將同位素標(biāo)記的馬尿酸減少50%所需的本發(fā)明化合物的濃度。
抑制活性也可在體內(nèi)測定用文獻描述的方法將本發(fā)明化合物靜脈注射給麻醉的大鼠，然后測定(參見I.L.Natoffetal，JournalofPharmacologlcalMethods，1981，5，305;D.M.Grossetal，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1981，216，552)。將靜脈注射血管緊張肽(50ng)引起的加壓反應(yīng)降低50%所需的抑制劑劑量已被測定。
通過測量給鹽水小鼠增加尿排出量和鈉離子排泄的能力，可測定本發(fā)明化合物作為利尿劑的活性。在這一試驗中，先使雄性小鼠(CharlesRiverCD1，22-28g)于金屬容器中適應(yīng)環(huán)境并饑餓過夜，將試驗化合物溶于相當(dāng)于小鼠體重的2.5%的鹽水中，由尾靜脈注射，然后每小時收集一次尿樣品于稱重的試管中，共收集2小時，分析尿中電解質(zhì)濃度，將試驗動物的尿量和鈉離子濃度與只注射鹽水的對照動物比較。
本發(fā)明化合物的抗高血壓活性用下法評價將本發(fā)明化合物口服或靜脈注射給少鹽的、利尿過的自發(fā)高血壓大鼠，少鹽的腎性高血壓狗，或DOCA鹽高血壓大鼠，然后測量血壓的下降程度。
就治療或預(yù)防人類高血壓，充血性心衰或腎功能不全而言本發(fā)明化合物的口服劑量成年病人(70kg)一般為每天3-1500mg。因此，對于典型的成年病人，片劑或膠囊中含有1-500mg的活性化合物和適宜的藥學(xué)上可接受的載體，可一次或分幾次單獨給藥或復(fù)合給藥。靜脈注射的劑量一般為每次1-500mg，需要時注射。實際應(yīng)用中，由醫(yī)生決定最適合于個體病人的實用劑量，該劑量隨病人的年令，體重和對藥物的反應(yīng)的不同而異。上述劑量是一般情況的例子，當(dāng)然有高于或低于上述劑量的特殊情況，這些情況均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
就人用而言，式(Ⅰ)化合物可單獨給藥，但通常是與根據(jù)給藥的途徑和方式而選擇的載體混合，以混合物的形式給藥。例如，它們可以以片劑的形式口服給藥，該片劑含有賦形劑，如淀粉或乳酸，或以膠囊或丸劑的形式單獨或與賦形劑混合給藥，或以含有調(diào)味劑或色素的酏劑或混懸液形式給藥。也可注射給藥，如靜脈注射，肌內(nèi)注射或皮下注射。就非腸道給藥而言，最好采用無菌水溶液的開式給藥，所述無菌水溶液中可含有其它物質(zhì)，如足夠的鹽或葡萄糖以使溶液同血液等滲。
本發(fā)明化合物可以與有利于控制血壓或治療心臟病或腎功能不全的其它藥物配合使用。例如它們可以與洋地黃或另外的心臟興奮藥，或與鈣通道活性劑或其它利尿藥配合使用，只要醫(yī)生認(rèn)為適合于病人或病情即可。
因此，另一方面，本發(fā)明提供了一種含有式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其生物前體，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物。
本發(fā)明也包括式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其生物前體的藥物用途，特別是用于治療人類高血壓，充血性心衰或腎功能不足。
下面的實施例解釋本發(fā)明化合物和其中間體的制備方法。
實施例1
N-[1-(2-叔丁氧羰基-3-二芐基氨基丙基)-1-環(huán)戊烷基羰基]-鄰-叔丁基-(S)-酪氨酸叔丁基酯
將1-羥基苯并三唑(4.2g，31mmole)和1-乙基-3-(二甲氨基丙基)-碳化二亞胺(7g，36mmole)加入冰冷卻的1-(2-叔丁氧羰基-3-二芐氨基丙基)-1-環(huán)丙烷羧酸(12.7g，27mmole)的無水二氯甲烷(100ml)溶液中，于0℃攪拌30分鐘，再將鄰-叔丁基酪氨酸叔丁酯(8.4g，28.6mmole)和N-甲基嗎啉(5.25g，52mmole)加入，于室溫下靜置過夜，減壓蒸去溶劑，將得到的可流動的油溶于二氯甲烷中，用水洗(2x)，然后用2M鹽酸液和飽和NaHCO3液(Ⅸ)洗，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得粗產(chǎn)物，膠狀。用正己烷重結(jié)晶得標(biāo)題化合物，固體(13g，69%)，mp.82-87℃。蒸發(fā)重結(jié)晶母液并再重結(jié)晶，得第二批產(chǎn)物。
元素分析C45H62N2O6
理論值C，74.34;H，8.59;N，3.85%
測定值C，74.12;H，8.69;N，3.87
實施例2-38
按實施例1的常用方法，用適宜的羧酸為起始原料與適宜的氨基酸酯縮合，制備了下述化合物。除非另有說明，基團-NH(R3)CO2R4是由具有S立體化學(xué)構(gòu)型的天然氨基酸衍生而來的。
實施例33-35的產(chǎn)物是已分離的異構(gòu)體，具有S，S立體化學(xué)構(gòu)型。實施例2-38化合物的通式為
實施例39
1-(2-芐氧羰基戊基)-1-環(huán)戊基羰基-3-甲磺酰氨基-(R，S)-苯丙氨酸芐基酯
(a)將1-(2-芐氧羰基戊基)-1-環(huán)戊烷基羰基-3-硝基-(R，S)-苯丙氨酸芐基酯(3g，499mmole)、鋅粉(7g，107mmole)，NH4Cl(7g，131mmole)和甲醇(200ml)的混合物加熱回流24小時，減壓除去溶劑，用2N NaOH液將殘余物的pH調(diào)至12，用乙酸乙酯提取(3×75ml)，合并提取液，用鹽水洗，用MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得1-(2-芐氧羰基戊基)-1-環(huán)戊烷基羰基-3-氨基-(R，S)-苯丙氨酸芐酯，油狀物(2.36g)。
(b)將上述(a)中制得的胺(0.236g，0.41mmole)溶于二氯甲烷(5ml)中，然后將甲磺酰氯(0.56g，0.49mmole)和吡啶(0.039g，0.49mmole)加入，于室溫攪拌1小時，用二氯甲烷(50ml)稀釋反應(yīng)液，先后用檸檬酸液(1N，3×5ml)，飽和NaHCO3水溶液(3×5ml)和水洗，干燥，減壓蒸發(fā)，得到的油用硅膠層析，先用二氯甲烷，后用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脫，得標(biāo)題化合物，粘稠油(0.17g)。
實施例40
1-(2-叔丁氧羰基-3-二芐基氨丙基)-1-環(huán)戊烷基羰基-3-甲磺酰氨基-(R，S)-苯丙氨酸乙酯，用1-(2-叔丁氧羰基-3-二芐基氨丙基)-1-環(huán)戊烷基羰基-3-硝基-(R，S)-苯丙氨酸乙酯(實施例5中制備)為起始原料，按實施例39的方法制得標(biāo)題化合物，油狀物(3.17g，72%)。
實施例41
1-(2-羧基戊基)-1-環(huán)戊烷基羰基-3-甲磺酰氨基-(R，S)-苯丙氨酸
將1-(2-芐氧羰基戊基)-1-環(huán)戊烷基羰基-3-甲磺酰氨基-(R，S)-苯丙氨酸芐酯(0.16g)溶于乙醇(5ml)和水(1ml)中，用Pd/C(10%，0.016mg)作催化劑，在室溫和30p.s.i(2巴)壓力下氫化3小時，濾除催化劑，蒸發(fā)溶劑，得一發(fā)泡物，于乙醚中研磨，然后真空干燥，得標(biāo)題化合物，玻璃狀物(0.45g)。
元素分析C22H32N2O7.0.5H2O
理論值C，55.33;H，6.96;N，5.87%
測定值C，55.37;H，6.97;N，5.69。
實施例42-47
按實施例41的方法，催化氫化相應(yīng)的芐基酯，制備了下列化合物
實施例47
N-[1-(2-羧基-4-苯丁基)-1-環(huán)戊烷基羰基]-(S)-酪氨酸
將N-[1-(2-芐氧羰基-4-苯丁基)-1-環(huán)戊烷基羰基]-(S)-酪氨酸甲酯(0.8g，1.47mmole)溶于甲醇(8ml)，用10%Pd/C(100mg)作催化劑，在室溫和25p.s.i(1.7巴)氫氣壓力下氫化2小時，用arbacel墊過濾，將濾液蒸發(fā)至干，將殘留物再溶于NaOH水溶液(0.5M，10ml)中，室溫下攪拌2小時，用乙醚洗滌后，用HCl液(10%)酸化至pH1，再用乙醚提取(x2)，合并有機相，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)，得標(biāo)題化合物，發(fā)泡物(0.27g，40%)
元素分析C26H31NO6.0.25H2O
理論值C，67.54;H，6.97;N，3.03%
測定值C，67.24;H，6.85;N，3.26。
實施例48-55
按實施例47的方法，先催化氫化，然后水解所生成的單酯，制備了下列化合物
PLC488
實施例56
N-[1-(3-氨丙基-2-(S)-叔丁氧羰基)-1-環(huán)戊烷羰基]-鄰-叔丁基-(S)-酪氨酸叔丁酯
將N-[1-(2-叔丁氧羰基-3-二芐基氨丙基)-1-環(huán)戊烷基羰基]-鄰-叔丁基-(S)-酪氨酸叔丁酯(實施例1制備，19g)溶于乙醇/水混合物(8∶1，300ml)中，用20%氫氧化鈀/炭(2g)作催化劑，在室溫和60p.s.i.(4.1巴)氫氣壓力下氫化，24小時后，用Solkafloc墊過濾，將濾液蒸發(fā)，得油物，用己烷研磨，冷卻，過濾，得標(biāo)題化合物，純的對映異構(gòu)體固體(6g，42%)，m.p.122-127℃。
元素分析C31H50N2O6
理論值C，68.09;H，9.22;N，5.12%
測定值C，67.90;H，9.33;N，5.08。
實施例57-78
按實施例56的方法，用相應(yīng)的二芐基氨丙基化合物作起始原料，制備了下列化合物
PLC488
實施例79
N-[1-(2-(S)-叔丁氧羰基-3-N-甲氨丙基)-1-環(huán)戊烷基羰基]-鄰-叔丁基-(S)酪氨酸叔丁酯
a)將N-[1-(3-氨丙基-2-(S)-叔丁氧羰基)-1-環(huán)戊烷基羰基]-鄰-叔丁基-(S)-酪氨酸叔丁酯(2.0g，1eqniv)和N-甲基嗎啉(0.55g，1.5equiv)溶于無水二氯甲烷(17ml)中，在冰冷卻和攪拌下，將三氟乙酸酐(1.0g，1.3equiv)的二氯甲烷(3ml)溶液滴入，20分鐘滴完。攪拌30分鐘后，再加入三氟乙酸酐(0.5g)，再攪拌30分鐘。用乙醚(10ml)稀釋反應(yīng)液，并用水(2×10ml)、稀鹽酸(2×10ml)洗滌，MgSO4干燥，過濾，蒸去溶劑，得N-[1-(2-(S)-叔丁氧羰基-3-三氟乙酰氨基丙基)-1-環(huán)戊烷基羰基]-鄰-叔丁基-(S)-酪氨酸叔丁酯，黃色膠狀(2.2g，94%)。
b)將上述的產(chǎn)物(2.2g，1.0equiv)和碘甲烷(2.0g;0.9ml，4.0equiv)溶于無水二甲基甲酰胺(10ml)中，在冷卻和攪拌下，將無水KCO(1g，2.0equiv)加入，將該混合物升溫至室溫，攪拌過夜，用乙酸乙酯(20ml)稀釋，分別用水(10ml)和稀鹽酸(5×5ml)洗滌，MgSO干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑，得3-N-甲基三氟乙酰胺衍生物，黃色膠狀(1.95g，87%)。
c)將上述的三氟乙酰胺(1.94g，1.0equiv)溶于乙醇(10ml)中，于冰冷卻和攪拌下將NaOH(0.14g，1.2equiv)加入，升溫至室溫反應(yīng)1小時，減壓濃縮，用乙酸乙酯(20ml)和水(5ml)的混合物稀釋，分出有機層，再用乙酸乙酯(10ml)提取水層，合并有機提取液，用MgSO4干燥，過濾，蒸去溶劑，得油狀物，靜置結(jié)晶。將其于己烷中重結(jié)晶，得標(biāo)題化合物(1.24g，75%)，m.p.105-109℃。
元素分析C32H52N2O6
理論值C，68.54;H，9.35;N，4.99%
測定值C，68.85;H，9.41;N，4.90。
實施例80
N-｛1-[3-羧基-2(R，S)-叔丁氧羰基丙基]-1-環(huán)戊烷基羰基｝-鄰-叔丁基-(S)-酪氨酸乙酯
a)將1-[3-芐氧羰基-2-叔丁氧羰基丙基]-1-環(huán)戊烷基羧酸(2.55g，6.53mmole)的二氯甲烷(40ml)溶液冷卻至0℃，加入1-羥基苯并三唑(0.97g，7.18mmole)、N-甲基嗎啉(0.86g，8.32mmole)和1-乙基-3-(二甲基氨丙基)-碳化二亞胺(1.63g，8.32mmole)，于0℃攪拌10分鐘，加入鄰-叔丁基酪氨酸乙酯(1.73g，6.53mmole)，將溫度升至室溫，攪拌過夜。減壓除去溶劑，得到的膠狀物于室溫靜置48小時，用乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)提取，分出有機層，用水(2×30ml)、飽和鹽水(30ml)洗，用MgSO4干燥，過濾，蒸除溶劑，得油狀粗產(chǎn)物，用硅膠層析，用己烷和乙醚的混合物洗脫，得N-｛1-[3-芐氧羰基-2-(R，S)-叔丁氧羰基丙基]-1-環(huán)戊烷基｝羰基-鄰-叔丁基-(S)-酪氨酸乙酯，黃色油狀物(2.56g，60%)。
元素分析C37H51NO8
理論值C，69.67;H，8.06;N，2.20%
測定值C，69.31;H，8.49;N，2.49
b)將上述產(chǎn)物(2.48g，3.89mmole)溶于乙醇/水混合物(9∶1，66ml)中，用10%Pd/C(250mg)作催化劑，在室溫和60p.s.l.(4.1巴)氫氣壓力下氫化5小時，用Solkaflok墊過濾，將濾液蒸發(fā)至干，將殘余物與二氯甲烷(3X)共沸蒸餾，得粗產(chǎn)物，白色發(fā)泡物，用硅膠層析，己烷和乙酸乙酯混合物洗脫，得標(biāo)題化合物，白色發(fā)泡物(1.83g，86%)。
元素分析C30H45NO8
理論值C，65.79;H，8.28;N，2.56%
測定值C，65.48;H，8.33;N，1.92。
實施例81
N-｛1-[3-(N2，N6-二芐氧羰基-(S)-賴氨酰氨基)-2(S)-叔丁氧羰丙基]-1-環(huán)戊烷基羰基｝-鄰-叔丁基-(S)-酪氨酸叔丁酯。
將N-[1-(3-氨丙基-2(S)-叔丁氧羰基)-1-環(huán)戊烷羰基]-鄰-叔丁基-(S)-酪氨酸叔丁酯(實施例56中制備，0.4g，0.73mmole)的無水二氯甲烷(10ml)溶液冷卻至0℃，加入1-羥基苯并三唑(0.13g，0.88mmole)和1-乙基-3-(二甲氨基丙基)-碳化二亞胺(0.21g，0.88mmole)，于0℃攪拌30分鐘，加入N2，N6-二芐氧羰基-(S)-賴氨酸(0.33g，0.80mmole)，將反應(yīng)物溫度升至室溫，攪拌過夜，用二氯甲烷(5ml)稀釋，分別用水(2×10ml)，稀HCl(1M，2×10ml)，NaHCO3液(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，MgSO4干燥，過濾，蒸去溶劑，得油狀粗產(chǎn)物。用硅膠層析，己烷和乙酸乙酯混合物洗脫，得標(biāo)題化合物，發(fā)泡物(0.55g，85%)。
元素分析C53H14N4O11
理論值C，67.49;H，7.91;N，5.94%
測定值C，67.47;H，7.99;N，5.74。
實施例82-144
按實施例81的方法，用實施例56-79中制備的適宜的胺與適宜的氨基酸縮合，制備了下述化合物。Z表示芐氧羰基N-保護基，BOC表示叔丁氧羰基。除非另有說明，R2和R3是由具有S立體化學(xué)構(gòu)型的天然氨基酸衍生的。
實施例85-91，107，108，118-141和143是由實施例76-78中具有S立體化學(xué)構(gòu)型的式(Ⅵ)的胺衍生的。
制備的化合物通式為
實施例145-150
按實施例81的方法，用適宜的胺制備了下列化合物。
見下頁表
實施例151-152
按實施例81的方法，以實施例79的N-甲基胺為起始原料制備了下述化
實施例153-156
按實施例81的方法，用實施例80的酸與適宜的胺縮合，制備了下述化合物。
PLC488
實施例157
N-｛1-[3-(N2-甲磺?；?N6-叔丁氧羰基-(S)-賴氨酰氨基)-2(R，S)-三甲基甲硅烷基乙氧羰丙基]-1-環(huán)戊烷羰基｝-鄰-叔丁基-(S)-酪氨酸叔丁酯。
在冰浴冷卻下，將吡啶(1.25g，15.8mmole)和甲磺酰氯(860mmg，7.5mmole)加入N-｛1-[3-(N6-叔丁氧羰基-(S)-賴氨酰氨基-2(R，S)-三甲基甲硅烷基乙氧羰丙基]-1-環(huán)戊烷羰基｝-鄰-叔丁基-(S)-酪氨酸叔丁酯(2.5g，3.1mmole)的二氯甲烷(50ml)溶液中，室溫下攪拌過夜，減壓除去溶劑，用乙酸乙酯和稀檸檬酸液提取殘留物，合并提取液，用稀NaHCO3液和鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)，得黃色發(fā)泡物，用硅膠層析、己烷/乙酸乙酯/甲醇(80∶20∶5)混合物洗脫，得標(biāo)題化合物，無色發(fā)泡物(1.92g，69%)。元素分析C49H76N4O11SS1
理論值C，58.89;H，8.54;N，6.24%
測定值C，58.64;H，8.50;N，6.01。
實施例158
按類似于上述實施例的方法制備了完全拆分的的化合物，用S，S，S異構(gòu)體為起始原料，制得了N-｛1-[3-(N2-甲磺酰基-N6-叔丁氧羰基-(S)-賴氨酰氨基)-2(S)-三甲基甲硅烷基乙氧羰丙基]-1-環(huán)戊烷羰基｝-鄰-叔丁基-(S)-酪氨酸叔丁基酯。元素分析理論值同上，測定值為C，59.20;H，8.60;N，6.23%。實施例159
N-｛1-[3-(N6-芐氧羰基-N2-甲磺?；?(S)-賴氨酰氨基)-2-(R，S)-乙氧羰丙基]-1-環(huán)戊烷羰基｝-(S)-酪氨酸乙酯。
按上述方法，用相應(yīng)的N6-芐氧羰基衍生物為起始原料，制得了標(biāo)題化合物。
元素分析C38H54N4O11S(0.75CH2Cl2)
理論值C，55.50;H，6.67;N，6.88%
測定值C，56.61;H，6.80;N，6.67。
實施例160
N-｛1-[3-(N6-叔丁氧羰基-N2-乙?；?(S)-賴氨酰氨基)-2(S)-三甲基甲硅烷基乙氧羰丙基]-1-環(huán)戊烷羰基｝-3-甲磺氨基-(S)-苯丙氨酸叔丁酯
按實施例157的方法，用適宜的二酯與乙酰氯(代替甲磺酰氯)反應(yīng)，制得N2-乙?；苌?，即標(biāo)題化合物，無色發(fā)泡物。
實施例161
N-｛1-[3-(N2-甲磺?；?N6-叔丁氧羰基-(S)-賴氨酰氨基-2(R，S)-羧丙基]-1-環(huán)戊烷羰基｝-鄰-叔丁基-(S)-酪氨酸叔丁酯。
將氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液(1M，3ml，3.0mmole)加入N-｛1-[3-(N2-甲磺?；?N6-叔丁氧羰基-(S)-賴氨酰氨基-2(R，S)-三甲基甲硅烷基乙氧羰丙基]-1-環(huán)戊烷羰基｝-鄰-叔丁基-(S)-酪氨酸叔丁酯(1.80g，2.0mmole)的四氫呋喃(20ml)溶液中，于氮氣環(huán)境中加熱至60℃，減壓除去溶劑，用乙酸乙酯和稀檸檬酸液提取殘余物，合并提取液，用鹽水洗，干燥，蒸發(fā)，得發(fā)泡物，用硅膠層析，用乙酸乙酯/甲醇/己烷(4∶1∶5洗脫，得純的標(biāo)題化合物，發(fā)泡物(1.17g，74%)。
元素分析C39H69N4O11S.H2O
理論值C，57.46;H，8.16;N，6.87%
測定值C，57.49;H，7.89;N，6.93。
實施例162
用類似于上述的方法，用實施例158制備的S，S，S異構(gòu)體，制得了完全拆分的化合物，即N-｛1-[3-(N2-甲磺?；?N6-叔丁氧羰基-(S)-賴氨酰氨基-2(S)-羧丙基]-1-環(huán)戊烷羰基｝-鄰-叔丁基-(S)-酪氨酸叔丁酯。
元素分析C39H64N4O11S
理論值C，58.77;H，8.09;N，7.03%
測定值C，59.01;H，8.21;N，6.87。
實施例163
N-｛1-[3-(N2-甲磺酰基-N6-叔丁氧羰基-(S)-賴氨酰氨基-2(R，S)-叔丁氧羰基丙基]-1-環(huán)戊烷羰基｝-鄰-叔丁基-(S)-酪氨酸。
將N-｛1-[3-(N2-甲磺酰基-N6-叔丁氧羰基-(S)-賴氨酰氨基)-2(R，S)-叔丁氧羰基丙基]-1-環(huán)戊烷羰基｝-鄰-叔丁基-(S)-酪氨酸乙酯(2.21g，2.68mmole)溶于丙酮(5.5ml)中將1N NaOH水溶液(5.36ml，5.38mmol)加入，于室溫攪拌10分鐘，用檸檬酸水溶液(10%)酸化至PH4，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)蒸去丙酮，用乙酸乙酯(50ml)提取殘余物，分出有機層，用飽和鹽水洗，MgSO4干燥，減壓除去溶劑，得標(biāo)題化合物，白色發(fā)泡物(1.89g，88%)。
元素分析C39H64N4O11S
計算值C，58.77;H，8.09;N，7.03%
測定值C，58.49;H，8.01;N，6.64。
實施例164
N-｛1-[3-(N2-甲磺?；?N6-叔丁氧羰基-(S)-賴氨酰氨基-2(S)-叔丁氧羰基丙基]-1-環(huán)戊烷羰基｝-鄰-叔丁基-(S)-酪氨酸
按實施例163的方法，用拆分過的實施例143的起始原料制備了標(biāo)題化合物。
元素分析C39H64N4O11S(0.66H2O)
計算值C，57.89;H，8.14;N，6.93%
測定值C，58.17;H，8.09;N，6.42。
實施例165
N-｛1-[3-(N6-芐氧羰基-N2-甲磺?；?(S)-賴氨酰氨基)-2(S)-羧基丙基]-1-環(huán)戊烷羰基｝-鄰-芐基-(S)-酪氨酸芐酯
a)將NaOH水溶液(1N，9.2ml，leq)加入1-(3-雙(S)-α-甲基芐基)氨基-2(S)-丁氧羰基丙基)-環(huán)戊烷羧酸(4.5g，leq)的稀乙醇(水∶乙醇＝1∶9，80ml)溶液中，在20%氫氧化鈀(0.5g)存在下，于室溫和60p.s.l(4.1巴)壓力下氫化過夜，再加入0.5g催化劑，繼續(xù)氫化5小時，直至TLC檢查表明反應(yīng)完全為止，濾除催化劑，將濾液減壓蒸發(fā)，殘留物與二氯甲烷共沸蒸餾2次，將得到的胺產(chǎn)物溶于二氯甲烷，直接用于下一步反應(yīng)。
b)在冰浴冷卻下將1-羥基苯并三唑(1.49g)和1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺(4.46g)加入N2-三氯乙氧羰基-N6-芐氧羰基-(S)-賴氨酸(4.17g)的無水二氯甲烷(20ml)溶液中，于0℃攪拌30分鐘，然后將方法(a)中制備的1-(2-(S)-叔丁氧羰基-3-氨丙基)-環(huán)戊烷羧酸鈉的二氯甲烷(10ml)溶液加入，升溫至室溫，攪拌過夜，蒸發(fā)至干，用乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)提取殘余物，分出有機層，依次用水(2×10ml)，1N HCl液(2×10ml)，NaHCO3水溶液和鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得油狀粗產(chǎn)物，用硅膠(160g)層析，用己烷和乙酸乙酯混合物洗脫，合并含產(chǎn)物餾分，濃縮，與甲苯共沸蒸餾，得純產(chǎn)物，發(fā)泡物(4.28g，66%)。
c)按(b)中描述的方法，制備該物質(zhì)的活潑酯(4.63g)的二氯甲烷(20ml)溶液，并于0℃將鄰-芐基-(S)-酪氨酸芐酯賴氨酸鹽(3.48g)和N-甲基嗎啉(1.33g)的二氯甲烷(20ml)溶液加入，升溫至室溫，攪拌過夜，蒸發(fā)至干，將殘留物溶于乙酸乙酯中，依次用水(2×10ml)，1N HCl液(2×10ml)，NaHCO3水溶液和鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得油狀粗產(chǎn)物(8.02g)，用硅膠(130g)層析，用己烷和乙酸乙酯混合物洗脫，合并含產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)，得純的縮合產(chǎn)物，發(fā)泡物(4.32g，68%)。
d)將(c)中制得的產(chǎn)物溶于乙酸(25ml)中，冷卻，將活化的鋅粉(4g)一次加入，升溫至室溫，攪拌90分鐘，濾除固體殘余物并用水洗，合并濾液和洗液，減壓蒸發(fā)，將殘余物與甲苯共沸蒸餾(×3)，然后溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3水溶液洗，干燥有機層，過濾，蒸發(fā)，得膠狀胺產(chǎn)物。
e)將(d)制得的胺(3.38g)和N-甲基嗎啉(0.48g)溶于無水二氯甲烷(20ml)中，冷卻至0℃，將甲磺酰氯(0.49g)加入，升溫至室溫，攪拌過夜，用二氯甲烷(20ml)稀釋反應(yīng)液，依次用水(2×10ml)，0.1M HCl液(10ml)和鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得磺酰胺粗產(chǎn)物，發(fā)泡物(4g)，用硅膠(65g)層析，用己烷和乙酸乙酯混合物洗脫，得N2-甲磺酰基化合物，發(fā)泡物(2.9g，79%)。
f)將(e)中制備的產(chǎn)物(2.87g)和苯甲醚(0.4g)溶于無水二氯甲烷(15ml)中，冷卻至0℃，將三氟乙酸(15ml)滴入，反應(yīng)3小時后，減壓蒸干，將殘留物溶于乙酸乙酯(30ml)中，分別用NaHCO3水溶液(2×10ml)，0.1M HCl液和鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得油狀粗產(chǎn)物(3.5g)，用硅膠(60g)層析，用己烷和乙酸乙酯混合物及1%乙酸洗脫，得標(biāo)題化合物，發(fā)泡物(2.6g，97%)。用碳酸銫的含水乙醇液將部分產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成銫鹽。
元素分析C18H57N4O11SCs
計算值C，55.92;H，5.57;N，5.43%
測定值C，54.81;H，5.70;N，5.21%
實施例166
N-｛1-[3-(N6-芐氧羰基-N2-甲磺?；?(S)-賴氨酰氨基)-2-(S)-特戊酰氧基甲氧羰基丙基]-1-環(huán)戊烷羰基｝-鄰-苯甲基-(S)-酪氨酸芐酯
將實施例165中制備的銫鹽(0.55g)溶于無水二甲基甲酰胺中，攪拌下將特戊酰氧基氯甲烷(0.12g)加入，于室溫攪拌過夜，用乙酸乙酯(20ml)稀釋反應(yīng)液，分別用水(5×10ml)，1N HCl(2×10ml)，NaHCO3水溶液(10ml)和鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得淡黃色油狀粗產(chǎn)物(0.7g)。用硅膠(12g)層析，用己烷和乙酸乙酯混合物洗脫，得標(biāo)題化合物(0.465g，88%)。
實施例167-170
按實施例166的方法，用實施例165的銫鹽與適宜的氯化物反應(yīng)制備了下列化合物。
實施例171
N-｛1-[3-(N6-芐氧羰基-N2-甲磺?；?(S)-賴氨酰氨基)-2-(S)-茚滿基氧基羰基丙基]-1-環(huán)戊烷羰基｝-鄰-芐基-(S)-酪氨酸芐酯
于0℃下將1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺(0.28g)加入實施例165(f)中制備的酸(1.0g)和羥基苯并三唑(0.17g)的二氯甲烷(25ml)溶液中，10分鐘后將N-甲基嗎啉(0.42g)，茚滿醇(0.42g)和二甲氨基吡啶(10ml)加入，攪拌72小時，用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，依次用水(2×10ml)，2M HCl液(2×10ml)和鹽水(10ml)洗，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得油狀粗產(chǎn)物，用硅膠層析，乙酸乙酯和己烷混合物洗脫，得標(biāo)題化合物，發(fā)泡物(0.93g，69%)。
實施例172
N-｛1-[3-(N6-叔丁氧羰基-N2-甲磺?；?(S)-賴氨酰氨基)-2-(S)-叔丁氧羰基丙基]-1-環(huán)戊烷羰基｝-鄰-叔丁基-(S)-酪氨酸5-茚滿酯
用實施例164制備的酸為起始原料，按上述方法制得了酪氨酸5-茚滿酯，發(fā)泡物。
元素分析C48H72N4O11S
計算值C，63.13;H，7.95;N，6.14%
測定值C，62.37;H，8.04;N，5.93。
實施例173
N-｛1-[3-(N2-甲磺?；?N6-叔丁氧羰基-(S)-賴氨酰氨基)-2-(S)-叔丁氧羰基丙基]-1-環(huán)戊烷羰基｝-鄰-乙氧羰基-(S)-酪氨酸乙酯
將N-｛1-[3-(N2-甲磺?；?N-叔丁氧羰基-(S)-賴氨酰氨基)-2-(S)-叔丁氧羰基丙基]-1-環(huán)戊烷羰基｝-(S)-酪氨酸乙酯(0.7041g，0.916mmol)，三乙胺(0.2781g，2.75mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.0112g)溶于二氯甲烷(20ml)中，于冰冷卻下將氯甲酸乙酯(0.1093g，1.007mmol)加入，30分鐘后移去冰浴，于室溫攪拌過夜，減壓蒸去溶劑，用乙酸乙酯(50ml)和2N HCl(50ml)提取殘余的油，分出有機相，先后用飽和NaHCO3液(50ml)和飽和鹽水(50ml)洗，用MgSO4干燥，減壓除去溶劑，得油狀粗產(chǎn)物，用硅膠層析，用二氯甲烷和乙醚混合物洗脫，得標(biāo)題化合物，白色發(fā)泡物(0.367g，48%)。
元素分析C39H64N4O13S
計算值C，56.50;H，7.78;N，6.76%
測定值C，56.68;H，7.36;N，6.65%。
實施例174
N-｛1-[3-(N2-甲磺?；?N-叔丁氧羰基-(S)-賴氨酰氨基)-2-(R，S)-叔丁氧羰基丙基]-1-環(huán)戊烷羰基｝-鄰-環(huán)己基氧基羰基-(S)-酪氨酸環(huán)己基酯
按類似于實施例173的方法，用實施例116中制備的化合物為起始原料與氯甲酸環(huán)己基酯反應(yīng)，制備了標(biāo)題化合物，白色發(fā)泡物(1.672g，81%)。
元素分析C48H76N4O13S
計算值C，60.73;H，8.07;N，5.90%
測定值C，60.69;H，8.16;N，6.14%。
實施例175
N-｛1-[2-(S)-叔丁氧羰基-3-(N6-叔丁氧羰基-N2-乙基-(S)-賴氨酰氨基)-丙基]-1-環(huán)戊烷羰基｝-鄰-叔丁基-(S)-酪氨酸叔丁酯
將N-｛1-[2-(S)-叔丁氧羰基-3-(N6-叔丁氧羰基-(S)-賴氨酰氨基)-丙基]-1-環(huán)戊烷羰基｝-鄰-叔丁基-(S)-酪氨酸叔丁酯(507mg)和乙醛(31mg)溶于乙醇(80%，30ml)水溶液中，在冰冷卻和攪拌下將氰基硼氫化鈉(45mg)一次加入，用1N HCl調(diào)pH至5，升溫至室溫，攪拌1.5小時，蒸發(fā)至干，用水和乙酸乙酯提取，分出有機相，用少量NaHCO3液洗，MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，將殘留物用硅膠層析，用含1%二乙胺的己烷和乙酸乙酯混合物洗脫，得油狀標(biāo)題化合物(370mg，64%)，Rf0.55(二氧化硅;CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝9∶10∶1)。
實施例176
N-｛1-[3-(N2，N6-二芐氧羰基-(S)-賴氨酰氨基)-2-(S)-羧基丙基]-1-環(huán)戊烷羰基｝-(S)-酪氨酸
將N-｛1-[3-(N2，N6-二芐氧羰基-(S)-賴氨酰氨基)-2-叔丁氧羰基丙基]-1-環(huán)戊烷羰基｝-鄰-叔丁基-(S)-酪氨酸叔丁酯(實施例81中制備，0.445g，0.47mmole)和苯甲醚(0.765g，7.1mmole)溶于無水二氯甲烷(10ml)中，于冰冷卻和攪拌下通入HCl氣至飽和為止，有沉淀生成。攪拌1.5小時后，減壓蒸除溶劑，將殘留物與無水二氯甲烷共沸蒸餾，然后用乙酸乙酯和NaHCO3水溶液提取，分出有機相，用NaHCO3液洗2次。合并水相，并用乙醚提取后，用1M HCl液酸化，再用乙酸乙酯(2X)提取，合并有機相，用MgSO4干燥，過濾，蒸去溶劑，得發(fā)泡物，將其與二氯甲烷共沸蒸餾，得標(biāo)題化合物，發(fā)泡固體(0.325g，89%)。
元素分析C41H50N4O11.0.4CH2Cl2
計算值C，61.17;H，6.33;N，6.93
測定值C，62.81;H，6.68;N，6.92%
實施例177
N-[1-(2-(S)-羧基-3-(S)-賴氨酰氨基丙基)-1-環(huán)戊烷羰基]-(S)-酪氨酸
將實施例176的產(chǎn)物(0.247g，0.32mmole)溶于乙醇/水混合物(91，20ml)中，在10%Pd/C(100mg)在下，于室溫和氫氣壓力(60p.s.i.，4.1巴)下氫化過夜，用Solkaflok墊過濾，將濾液蒸發(fā)至干，殘留物與二氯甲烷(3X)共沸蒸餾，得標(biāo)題化合物，發(fā)泡物(0.12g，74%)。
元素分析C25H38N4O7.0.65H2O
計算值C，57.93;H，7.64;N，10.81
測定值C，56.87;H，7.76;N，10.36%。
實施例178-213
按實施例176和177的去保護基方法，以適宜的相應(yīng)的叔丁基或芐基酯或叔丁氧羰基或芐氧羰基保護的化合物為原料，制備了下列化合物。除非另有說明，由賴氨酸和酪氨酸衍生的化合物具有(S)立體化學(xué)構(gòu)型。
實施例178-187，203和204是由拆分過的化合物衍生的，具有S，S立體化學(xué)構(gòu)型。
實施例214-245
按實施例176和177的方法，用HCl和/或氫化處理適宜的叔丁基或芐基酯、或叔丁氧羰基或芐氧羰基保護的化合物，制得了下述化合物。除另有說明外，賴氨酸衍生物具有(S)立體化學(xué)構(gòu)形。

PLC488
PLC488
PLC488
PLC488
(1)用HBr在乙酸中通過Z-去保護，制得實施例217化合物。
(2)除實施例227-229和245之外，其余化合物均為拆分過的S，S-異構(gòu)體。
實施例246-259
按實施例176和177的方法，用HCl和/或氫化處理適宜的叔丁基或芐基酯、或叔丁氧羰基或芐氧羰基保護的化合物，制備了下列化合物。除另有說明外，由賴氨酸和酪氨酸衍生的部分具有(S)立體化學(xué)構(gòu)型。實施例249，251，252，258和259化合物是完全拆分的S，S，S異構(gòu)體。
實施例260-263
按實施例176或177的方法，用適宜的S，S，S異構(gòu)體為起始原料，通過相應(yīng)的N-J氧羰基或N-芐氧羰基衍生物的去保護，制得了下述化合物。
實施例264
N-｛1-[3-(N2-乙?；?(S)-賴氨酰氨基)-2-羧基丙基]-1-環(huán)戊烷羰基｝-3-甲磺酰氨基-(R，S)-苯丙氨酸
將N-｛1-[3-(N2-乙?；?(S)-賴氨酰氨基)-2-羧基丙基]-1-環(huán)戊烷羰基｝-3-甲磺酰氨基-(R，S)-苯丙氨酸乙酯(實施例195中制備，0.21g)的乙醇(10ml)溶液與NaOH液(5ml)反應(yīng)，室溫下攪拌3.5小時，然后將反應(yīng)液倒入強酸型離子交換樹脂柱上，洗至中性，然后用3%的吡啶水溶液洗脫出產(chǎn)物，將含產(chǎn)物的餾分蒸發(fā)，得標(biāo)題化合物(二羧酸)，玻璃狀結(jié)晶(0.092g，46%)，m.p.160-164℃。
元素分析C28H43N5O9S(1.5H2O)
計算值C，51.52;H，7.10;N，10.73
測定值C，51.32;H，6.86;N，10.75%
實施例265-273
按實施例264的方法，用適宜的乙基酯制備了下述化合物。
實施例267和273是拆分過的化合物，具有S，S，S立體化學(xué)構(gòu)型。
權(quán)利要求
1、制備式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，式(Ⅰ)為
式中
A完成一個飽和或含一個不飽和鍵的五元或六元碳環(huán)；
R1是H或(C1-C4)烷基；
R和R4各自為H，(C1-C6)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，芐基，或任意的生物易變的成酯基團；
Y是一個鍵或含1-6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基；
R2是H，芳基，雜環(huán)基，R6CONR5-，R7NR5CO-，R7NR5SO2或R6SO2NR5；但當(dāng)R2是H，芳基或雜環(huán)基時，Y不是鍵；其中R5是H，(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷基；
R6是(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基(C1-C6)烷基或下式的基團
式中R9是H，OH，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，雜環(huán)基，雜環(huán)基(C1-C6)烷基，R12CONH-，R12SO2NH-，或(R13)2N-；
R10和R11各自為H或(C1-C6)烷基；或R10是H，R11是氨基(C1-C6)烷基，咪唑基甲基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基，羥基(C1-C6)烷基或甲硫基(C1-C6)烷基；或R10和R11與同它們相連接的碳原子共同構(gòu)成3-6元碳環(huán)或吡咯烷環(huán)或哌啶環(huán)，所構(gòu)成的環(huán)可任意被氨基，(C2-C4)烷?；蚍减；〈?；
R12是(C1-C6)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C6)烷基；
每一個R13是H，(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基；或兩個R13和與它們相連接的氮原子共同構(gòu)成吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代基，哌嗪基或N-(C1-C4)烷基哌嗪基；
R7是(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，雜環(huán)基(C1-C6)烷基或下式基團
式中R10和R11的定義同前，R14是(R13)2NCO-，R12OCH2-，R15OCO-，其中R12和R13的定義同前，R15是(C1-C6)烷基，(C2-C7)環(huán)烷基或芳基(C2-C6)烷基；
R8是(C1-C4)烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)(C1-C4)烷基；
R3是下式基團
式中R16是H，鹵素，4-OH，4-(C2-C6烷氧基)，4-(C3-C7環(huán)烷氧基)，4-(C2-C4鏈烯氧基)，4-[(C2-C6烷氧基)羰基氧基]，4-[(C2-C7環(huán)烷氧基)羰基氧基],AK 3－(C2-C4烷基)SO2NH-；R20是H，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C2-C6)烷酰基或鹵素；或R3是下式的基團
式中所示基團的稠合苯環(huán)上可任意視(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、OH、囪素式CF3取代；該方法包括除去形成的酯基或保護基R17和R18中的一個或兩個基團同時除去，中二者均為保護基，除地這兩個保護基，此外再除去下式人工合物的R2′和R3′中存在的任何保護基。
式中A和R1的定義同前；R2′和R3′的定義同帶有任意被保護的各種反應(yīng)基團的R2和R3；R17和R18的定義同R和R4位不包括H，或它們是慣用羧酸保護基。
2、按權(quán)利要求1的方法，其中基團R17和R18分別選自芐基，叔丁基，C1-C2烷基和三甲基甲硅烷基乙基;所述基團分別通過下述方法被除去，這些方法是催化氫化，用HCl或三氟乙酸處理，水解或用氟化四丁基銨處理。
3、按權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中A是(CH2)4，R1是H，具有下式結(jié)構(gòu)
式中R，R2，R3和R4的定義同前。
4、按權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中R17和R18中有一個是生物可變的成酯基團，該基團并不被除去。
5、按權(quán)利要求4的方法，其中所述的生物可變的成酯基團選自乙基，2，3-二氫茚基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，環(huán)己基，芐基，苯乙基，苯丙基，丙酮基，甘油基，新戊酰氧甲基，5-(4-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊二烯-2-酮基)甲基，環(huán)己烷基甲基，環(huán)己烷基羧乙基，環(huán)己烷基乙酰氧乙基，丙酰氧異丁基，己酰氧乙基，戊酰氧乙基，乙酰氧乙基，乙酰氧芐基，戊酰氧芐基，環(huán)己基氧羰氧乙基，丁氧羰氧乙基，異丁氧羰基乙基和乙氧羰氧乙基。
6、按權(quán)利要求5的方法，其中所述生物可變酯基是特戊酰氧甲基。
7、按權(quán)利要求1-6中任何一項權(quán)利要求的方法，其中R3是4-羥基芐基，4-甲氧基芐基，或3-甲磺酰氨基芐基，而且與之相連接的那個碳原子是(S)立體化學(xué)構(gòu)型。
8、按權(quán)利要求1-6中任何一項權(quán)利要求的方法，其中Y是CH2。
9、按權(quán)利要求1-8中任何一項權(quán)利要求的方法，其中R2是基團R6CONR5。
10、按權(quán)利要求9的方法，其中R6是R9R10R11C-，R9為(R13)2N-、R12SO2NH-或R12CONH-，R12和R13的定義同前，R10為氨基(C1-C6)烷基，R11是H。
11、按權(quán)利要求10的方法，其中R6CO-是式R9R10R11CO-的(S)-賴氨?；騈2取代的-(S)-賴氨?；?，其中R9是-NH2、R12CONH-或R12SO2NH-，R12的定義同前，R10是4-氨基丁基，R11是H。
12、按權(quán)利要求11的方法，其中R6CO是(S)-賴氨?；琋2-甲磺?；?(S)-賴氨?；?，N2-苯磺?；?(S)-賴氨?；騈2-乙?；?(S)-賴氨?；?br> 13、按權(quán)利要求1的方法，其中制備的所述式(Ⅰ)化合物選自下述化合物
N-[1-(2(S)-羧基-3(S)-賴氨酰氨基丙基)-1-環(huán)戊烷基羰基]-(S)-酪氨酸，
N-｛1-[2(S)-羧基-3-(N2-甲磺酰基-(S)-賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊烷基羰基｝-(S)-酪氨酸，
N-｛1-[2(S)-羧基-3-(N2-2-呋喃甲?；?(S)-賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊烷基羰基｝-(S)-酪氨酸，
N-｛1-[2(S)-羧基-3-(N-乙?；?(S)-賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊烷基羰基｝-(S)-4-甲氧基苯丙氨酸，
N-[1-(2-羧基-3-(S)-賴氨酰氨基丙基-1-環(huán)戊烷基羰基]-3-甲磺酰氨基苯丙氨酸，
N-｛1-[2-羧基-3-(N2-甲磺?；?(S)-賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊烷羰基｝-3-甲磺酰氨基苯丙氨酸，
N-｛1-[2(S)-羧基-3-(N2-乙?；?(S)-賴氨酰氨基)-丙基]-1-環(huán)戊烷羰基｝-(S)-3-甲磺酰氨基苯丙氨酸，
N-｛1-[2(S)-羧基-3-(N2-苯磺酰基-(S)-賴氨酰氨基)丙基]-1-環(huán)戊烷基羰基｝-(S)-酪氨酸及它們的藥學(xué)上可接受的鹽和生物可變的酯衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一系列環(huán)烷基取代的戊二酰胺衍生物(I)及其制備方法，這類衍生物是抗高血壓劑，用于治療各種心血管病。
文檔編號A61P43/00GK1040986SQ89106909
公開日1990年4月4日 申請日期1989年9月5日 優(yōu)先權(quán)日1988年9月5日
發(fā)明者約翰·克里斯托弗·丹尼路維茲基思·詹姆思, 里扎德·朱列克·科比列克基 申請人:美國輝瑞有限公司