專利名稱：一類含氮青蒿素衍生物合成及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新有機(jī)化合物及它們的合成方法和用途。
青蒿素是由我國(guó)科學(xué)家于七十年代初從傳統(tǒng)中藥青蒿(菊科植物黃花蒿Artemisia Annual L.)中提取分離而得的抗瘧有效成分，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)式經(jīng)鑒定為[Ⅰ]。
近十多年來(lái)在青蒿素的化學(xué)、生物活性、毒理、臨床等方面作了大量研究工作，證明它具有與已知抗瘧藥完全不同的抗瘧作用機(jī)制，因而在臨床上能治愈抗藥性惡性瘧患者，成為繼奎寧、氯喹之后的一代新藥。但因青蒿素不溶于水或油，遇酸或堿易于分解，近期復(fù)燃率較高，致使它的廣泛應(yīng)用受到一定限制，這就促使科學(xué)家們致力于青蒿素的結(jié)構(gòu)改造，合成其類似物，以望能從中找到一些溶解度大，抗瘧活性更高的新化合物。
蒿甲醚(Artemether，Ⅱ);青蒿琥酯(Artesunate，Ⅲ)是我國(guó)科學(xué)家找到的抗瘧活性高于青蒿素的新化合物，蒿甲醚易溶于油，青蒿琥酯(中國(guó)發(fā)明專利CN 85100781)可生成鈉鹽而溶于水，這二個(gè)青蒿素類抗瘧藥已被我國(guó)批準(zhǔn)生產(chǎn)。但是，青蒿琥酯的鈉鹽水溶液放置時(shí)，易于分解，析出二氫青蒿素。為解決它的不穩(wěn)定性，美國(guó)Ai Jeng Lin等合成了蒿苯立酸(Artelinic acid.Ⅳ)(J.Med.Chem.，1987，30，30，2147)。
據(jù)報(bào)道此化合物的鈉鹽水溶液比青蒿琥酯的鈉鹽水溶液穩(wěn)定得多，在體外篩選和鼠瘧篩選時(shí)(Plasmodium berghei)顯示出比青蒿素與青蒿琥酯更佳的抗瘧活性。
本發(fā)明是一類新型的具有生物活性的青蒿素衍生物[Ⅴ]，分子中含有堿性的胺基，與酸結(jié)合可制成水溶性的鹽類。
其中x＝-O-O-，-O-Y＝-(CH2)n，n＝2-5R＝取代胺基取代胺基可以為脂肪胺基，例如-NH2，-NHCH3，NHC2H5，NHC3H7(n)，-HNC3H7(i)，NHC4H9(n)，NHC4H9(i)，NHC4H9(t)，NHC5H11(n)，NHC5H11(t)，N(CH3)2，N(C2H5)2，N(C3H7)2，N(C4H9)2，NH(CH2)mN(CH3)2m＝2或3，
，H2N-CH(CH3)-CH2-Ar等，也可有為含氮雜環(huán)基，例如
等，此類化合物采用4天抑制性治療試驗(yàn)法(參考“實(shí)用瘧疾學(xué)”，上海寄生蟲(chóng)病研究所瘧疾研究室編，人民衛(wèi)生出版社，1978，p232)，進(jìn)行抗瘧療效篩選，篩選方法將每組10只雌、雄各半，體重為18-20克的小鼠，于給藥當(dāng)天(D0)接種伯氏瘧原蟲(chóng)(P.berghei)RC/ANKA株，每鼠ip 0.2ml 1.5×107寄生紅細(xì)胞，每天小鼠后腿一次im受試藥0.1ml/20g，連續(xù)給藥至D3天，于D4涂片鏡檢，所得數(shù)據(jù)按Bliss計(jì)算程序處理，試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，在5，2，1.7，1.0，0.6mg/kg劑量組時(shí)，它們的抗瘧活性與青蒿琥酯相當(dāng)且優(yōu)于蒿苯立酸，它們?cè)敿?xì)結(jié)果列于表Ⅰ，表Ⅱ。
對(duì)該發(fā)明同時(shí)進(jìn)行局部麻醉試驗(yàn)，根據(jù)“藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)”局部麻醉藥物實(shí)驗(yàn)法，對(duì)此類化合物進(jìn)行浸潤(rùn)麻醉試驗(yàn)豚鼠皮丘法，選取體重為300-500克的豚鼠，剃凈背部前后直徑為4-5厘米區(qū)域的毛，將0.32ml，濃度為1%皮內(nèi)注射該類化合物，使其在無(wú)毛的背區(qū)域形成皮內(nèi)小丘，用針刺測(cè)試注藥處所形成的丘疹的感覺(jué)，每5分鐘測(cè)一次，測(cè)30分鐘至120分鐘，每次測(cè)試用針刺6次，每?jī)纱涕g隔3-6秒記錄無(wú)反應(yīng)的總次數(shù)。
此類化合物與已知局部麻醉藥普魯卡因和利多卡因作局麻效價(jià)比較，詳細(xì)結(jié)果列于表Ⅲ。
從表Ⅲ結(jié)果提示化合物編號(hào)472和486在濃度1%，0.32ml，5分鐘后開(kāi)始有局部麻醉作用，持續(xù)時(shí)間分別為60分鐘，130分鐘，持續(xù)時(shí)間為對(duì)照組普魯卡因及利多卡因的2-3倍。
采用上述動(dòng)物模型對(duì)SM486進(jìn)行劑量-局麻活性關(guān)系測(cè)定，結(jié)果如下3mg/kg 無(wú)效5mg/kg 局麻維持時(shí)間30分鐘7.5mg/kg 局麻維持時(shí)間130分鐘
15mg/kg 局麻維持時(shí)間150分鐘SM486作椎管麻醉試驗(yàn)，同樣顯示它的麻醉效果高于普魯卡因。
成年兔(重2kg)，戊巴比妥鈉靜脈麻醉(30mg/kg)后，定向儀固定頭部，暴露枕骨大孔，用針刺破硬腦膜，將PE-10塑料細(xì)管(24cm)從枕骨大孔插入脊髓腰椎部位，外留塑管長(zhǎng)10厘米左右作注射用，并縫合皮膚，籠養(yǎng)三天后，用4號(hào)針通過(guò)塑管注入0.4ml SM 486(總量5mg)，兔的兩下肢感覺(jué)運(yùn)動(dòng)隨即消失，持續(xù)時(shí)間為80分鐘，對(duì)照組用同劑量的普魯卡因、麻醉持續(xù)時(shí)間為30分鐘。
該類化合物的小鼠急性毒性比普魯卡因、利多卡因低得多。
SM486 LD50151mg/kg(95%可信限139-163mg/kg)(小鼠ⅳ)SM481 LD50287mg/kg(95%可信限271-302mg/kg)(小鼠ip)
從表Ⅲ結(jié)果提示藥物編號(hào)472和486在濃度1%，0.32ml 5分鐘后開(kāi)始有局部麻作用，持續(xù)時(shí)間分別為60分鐘、130分鐘，持續(xù)時(shí)間為對(duì)照組普魯卡因及利多卡因的2-3倍。
表中Q和DQ分別代表以下結(jié)構(gòu)式
一類含氮青蒿素衍生物通過(guò)如下方法制得，反應(yīng)式表示為
其中Y為(CH2)n，n＝2-5，R為取代胺基。青蒿素[Ⅰ]用鈉硼氫或鉀硼氫還原得二氫青蒿素[Ⅵ](劉靜明等，化學(xué)學(xué)報(bào)，1979，37(2)，129)。[Ⅵ]又可用催化氫化或金屬-酸，(例鋅粉-乙酸等)，還原得脫氧二氫青蒿素[Ⅸ](陳一心等，藥學(xué)學(xué)報(bào)，1985，20(2)，105;1985，20(6)，470)。將[Ⅵ]或[Ⅸ]溶解于苯，甲苯，氯仿，二氯甲烷，乙醚等有機(jī)溶劑中，然后加入溴代或氯代醇，滴入少量的酸作為催化劑，需要時(shí)可稍加熱反應(yīng)混合物，以加速反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束，加水洗滌幾次，干燥，減壓除去溶劑，殘留物采用柱層析或重結(jié)晶方法純化，得[Ⅶ]或[Ⅹ](虞佩琳等，藥學(xué)學(xué)報(bào)，1985，20(5)，357)，將獲得的[Ⅶ]或[Ⅹ]與胺類化合物，例NH3，NH2CH3，NH2C2H5，NH2C3H7(n)，NH2C3H7(i)，NH2C4H9(n)，NH2C4H9(i)，NH2C4H9(t)，NH2C5H11(n)，NH2C5H11(t)，N(CH3)2，HN(C2H5)2，NH(C3H7)2，NH(C4H9)2，
，H2N-CH(CH3)CH2-Ar，NH2(CH2)2N(CH3)2，NH2(CH2)3N(CH3)2等在苯，甲苯，丙酮，氯仿，二氯甲烷，四氫呋喃，二氧六環(huán)，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜等有機(jī)溶劑中，加熱或封管加熱反應(yīng)，待反應(yīng)完全后，減壓蒸去溶劑，殘余物用有機(jī)溶劑提取，如用醋酸乙酯，乙醚，氯仿，二氯乙烷等，水洗有機(jī)層，干燥，減壓除去溶劑，得[Ⅷ]或[Ⅺ]粗品，再經(jīng)柱層析純化獲得[Ⅷ]或[Ⅺ]的純品。
將獲得的[Ⅷ]或[Ⅺ]加入適合的酸例鹽酸、磷酸、硫酸、草酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、萘甲酸、琥珀酸、水楊酸、對(duì)-甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸、富馬酸、馬來(lái)酸、戊二酸、戊烯二酸、扁桃酸與胺能成適合人體生理可接受的鹽的有機(jī)酸，無(wú)機(jī)酸制得相應(yīng)的鹽類。本發(fā)明用下列實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明。
實(shí)施例1.制備-溴代蒿丙醚(β體)將二氫青蒿素(Ⅵ)1克溶于二氯甲烷20ml中，加入-溴丙醇1克，攪拌下滴入數(shù)滴三氟化硼乙醚絡(luò)合物，室溫反應(yīng)，用薄板層析檢測(cè)，直至完全反應(yīng)，反應(yīng)混合物用水洗，干燥，蒸去溶劑，殘余物用石油醚重結(jié)晶，得白色顆粒狀結(jié)晶0.85克，產(chǎn)率60%，熔點(diǎn)83-85C，產(chǎn)率60%。
1H NMR(400MHz，CDCl3，
)0.88(3H，d，J＝7.4Hz，10-CH3)0.92(3H，d，J＝6.2Hz，11-CH3)1.41(3H，s，4-CH3)2.07(2H，m，CH2CH2-CH2)3.46(2H，m，-CH2Br)3.46，3.97(2H，m.m.-OCH2-)4.78(1H，d，J＝3.3Hz，12-H)5.39(1H，s，5-H)IR，(KBr) 880，830cm-1表示-O-O-存在元素分析 C18H29BrO5計(jì)算值 C 53.34 H 7.21 N 19.71實(shí)驗(yàn)值 C 53.10 H 7.35 N 20.03實(shí)施例2.β-溴代脫氧蒿乙醚(α體)脫氧二氫青蒿素與β-溴乙醇在酸催化下反應(yīng)，產(chǎn)品為無(wú)色油狀物，產(chǎn)率70%。
1H NMR(400MHz，CDCl3，
)0.85(3H，d，J＝5.4Hz，10-CH3)1.07(3H，d，J＝7.1Hz，11-CH3)1.47(3H，s，4-CH3)3.48(2H，m，-CH2Br)3.78，4.10(2H，m，m，-OCH2)4.70(1H，d，J＝8.1Hz，12-H)5.37(1H，s，5-H)MS C17H27BrO4，分子量 375
m/e 374，376(M+)，314，316，251，222，210，123，125(OCH2CH2Br)，107，109(CH2CH2Br)實(shí)施例3.β-甲胺基-蒿乙醚(β體)β-溴代蒿乙醚465mg，加到含有3ml甲胺水溶液(40%)的二氧六環(huán)中，在氮?dú)庀?，加熱反?yīng)(50℃左右)，用薄層層析追蹤，待反應(yīng)完畢，減壓除去溶劑和多余的甲胺水溶液，殘余物用氯仿溶解，水洗，飽和鹽水溶液洗，干燥，蒸去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析，洗脫液為丙酮∶醋酸乙酯(1∶1)，得黃色油狀物192mg(產(chǎn)率47%)。
1H NMR(100MHz CDCL3，
)2.11(1H，m，NH，加D2O后消失)2.42(3H，s，N-CH3)2.73(2H，m，-CH2-N)3.45，3.93(2H，m，m，-OCH2-)4.75(1H，d，J＝3.3Hz，12-H)5.35(1H，s，5-H)IR(film)，3040(N-H)，825，880(-O-O-)cm-1將上述游離胺溶于溶劑中，用草酸乙醇溶液中和，即產(chǎn)生白色固體，用乙醇重結(jié)晶，得白色針狀結(jié)晶的β-甲胺基-蒿乙醚草酸鹽，熔點(diǎn)175-175.5℃。
元素分析 C18H31NO5C2H2O4理論值 C 55.67 H 7.71 N 3.25實(shí)驗(yàn)值 C 55.54 H 7.72 N 3.27將β-甲胺基-蒿乙醚粗產(chǎn)品不經(jīng)柱層直接加馬來(lái)酸的乙醇溶液中和，得馬來(lái)酸鹽的粗品(產(chǎn)率75.1%)，重結(jié)晶后得白色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)為147-8°(分解)?；衔锞幪?hào)SM477。
1H NMR(100MHz D2O，
)2.65(3H，s，N-CH3)
3.20(2H，m，-N-CH2)3.52，3.96(2H，m，m，-O-CH2-)5.46(1H，s，5-H)6.20(2H，s，-CH＝CH-)IR(KBr)2300-2800(+NH2)，1700(C＝O)，1620(C＝C)，1580(+NH2)，1470，1360(COO-)，825，870(-O-O-)元素分析 C18H31NO5C4H4O4理論值 C 57.76 H 7.71 N 3.06實(shí)驗(yàn)值 C 57.72 H 7.71 N 3.08同法還可以制得β-乙胺基蒿乙醚及它的馬來(lái)酸鹽，它的馬來(lái)酸鹽熔點(diǎn)143-144.5℃，(產(chǎn)率66.2%)?；衔锞幪?hào)SM494。
1H NMR(DMSO，
)1.12(3H，t，N-CH2CH3)2.80-3.20(4H，m，-CH2-N-CH2-)3.32-4.00(2H，m，m，-OCH2-)4.62(1H，d，J＝3Hz，12-H)5.30(1H，s，5-H)5.94(2H，s，-CH＝CH-)IR(KBr)，2300-2800(+NH2)1700(C＝O)，1630(C＝C)，1580(+NH2)，1470，1360(COO-)，825，870(-O-O-)元素分析 C19H33NO5·C4H4O4理論值 C 58.58 H 7.91 N 2.97實(shí)驗(yàn)值 C 58.90 H 8.18 N 3.03
以上方法還可以制得β-丙胺基蒿乙醚及它的鹽，β-二甲胺基蒿乙醚(β體)及它的鹽，β-二乙胺基蒿乙醚(β體)及它的鹽。
實(shí)施例4制備β-[(2’-二甲胺基-乙胺基)蒿乙醚(β體)β-溴代蒿乙醚500mg，N-二甲基乙二胺3ml，三乙胺1ml溶于二氧六環(huán)(6ml)中，加熱反應(yīng)，用薄層層析追蹤，待反應(yīng)完全后，除去溶劑，得殘留物，進(jìn)行柱層析，溶劑系統(tǒng)丙酮∶乙酸乙酯/1∶1，分得純品，為黃色油狀物354mg(產(chǎn)率89%)。
1H NMR(100MHz CDCl3，
)2.16(6H，s，N(CH3)2)2.40-2.82(4H，m，-NCH2CH2N-)3.03(1H，bs，Hll加重水后消失)3.44(2H，m，-CH2N-)3.52，3.87(2H，m，m，-O-CH2-)4.72(1H，d，J＝3.3Hz，12-H)5.24(1H，s，5-H)IR(film)，3100-3700(N-H)，825，875cm-1(-O-O-)它的馬來(lái)酸鹽熔點(diǎn)146-8℃?；衔锞幪?hào)459。
元素分析 C21H38N2O5·2C4H4O4理論值 C 55.22 H 7.35 N 4.44實(shí)驗(yàn)值 C 54.95 H 7.35 N 4.27此方法還可以制備β-(3’-二甲胺基-丙胺基]蒿乙醚(β體)，它的馬來(lái)酸鹽熔點(diǎn)151-153℃(產(chǎn)率85%)?；衔锞幪?hào)SM460。
1H NMR(100MHz D2O，
)2.78(6H，s，N(CH3)2)2.92-3.32(6H，m，N-CH2)3.58，3.92(2H，m，m，-OCH2-)
5.44(1H，s，5-H)6.18(4H，s，-CH＝CH-)元素分析 C22H40N2O5·2C4H4O4理論值 C 55.89 H 7.50 N 4.34實(shí)驗(yàn)值 C 55.78 H 7.47 N 4.07實(shí)施例5制備β-哌嗪基蒿乙醚(β體)β-溴代蒿乙醚500mg，六水合哌嗪754mg和二氧六環(huán)10ml 50℃左右加熱反應(yīng)，用薄層層析追蹤，待反應(yīng)完成后除去溶劑，殘留物用柱層析法純化，用甲醇作洗脫劑得到油狀物301mg(產(chǎn)率59.6%)。
1H NMR(100MHz CDCl3，
)2.52(6H，m，-H2C-N(CH2)2-)2.86(4H，m，N(CH2)2-)3.38(1H，bs，NH，加D2O可消失)3.52，3.88(2H，m，m，-O-CH2-)4.72(1H，d，J＝3Hz，12-H)5.40(1H，s，5-H)IR(film) 3100-3700 (N-H) 825-875(-O-O-)cm-1將反應(yīng)粗產(chǎn)品直接制成草酸鹽用乙醇重結(jié)晶，熔點(diǎn)162-4℃(產(chǎn)率95%)?；衔锞幪?hào)SM450。
元素分析 C21H36N2O5·2C2H2O4計(jì)算值 C 52.08 H 6.99 N 4.86實(shí)驗(yàn)值 C 52.37 H 7.32 N 4.68它的馬來(lái)酸鹽熔點(diǎn)136.5-137℃(產(chǎn)率77.8%)?；衔锞幪?hào)SM482。
1H NMR(100MHz DMSO，
)3.40(8H，m，
)3.20(2H，m，-CH2N)3.84(2H，m.m，OCH2)4.6(1H，d，12-H)5.2(1H，s，5-H)6.18(4H，s，CH＝CH-)IR(KBr)2200-2800(N+H2)，1690(C＝O)，1620(C＝C)，1580(NH2)，1470，1360(COO)，825，870(-O-O)cm-1元素分析 C21H36N2O52C4H4O4計(jì)算值 C 55.40 H 7.05 N 4.46實(shí)驗(yàn)值 C 54.90 H 7.06 N 4.38同法制得β-嗎啉基蒿乙醚(β體)及它的鹽按上法制備粗的β-嗎啉基蒿乙醚(β體)直接制成草酸鹽，熔點(diǎn)171-3℃，(產(chǎn)率92%)?；衔锞幪?hào)SM472。
元素分析 C21H35NO6C2H2O4理論值 C 56.66 H 7.65 N 2.87實(shí)驗(yàn)值 C 56.51 H 7.39 N 2.61粗產(chǎn)品也可直接制成馬來(lái)酸鹽，熔點(diǎn)158-160℃，(產(chǎn)率90%)?；衔锞幪?hào)SM485。
1H NMR(400 MHz，D2O，
)0.99(3H，d，J＝3.0Hz，10-CH3)1.01(3H，d，J＝4.4Hz，11-CH3)1.48(3H，s，4-CH3)
3.39(2H，m，
)3.56(2H，t，J＝4.7Hz，
)3.60(2H，m，
)3.99，4.22(2H，m.m，-OCH2-)3.92，4.17(4H，m.m，
)4.91(1H，d，J＝3.7Hz，12-H)5.66(1H，s，5-H)6.38(2H，s，-CH＝CH-)IR(KBr)2200-2800(+NH)，1700(C＝O)，1620(C＝C)，1580(+NH)，1470，1360(COO-)，825，875(-O-O-)cm-1元素分析 C21H35NO6C4H4O4理論值 C 58.47 H 7.65 N 2.73實(shí)驗(yàn)值 C 58.70 H 7.82 N 2.81同上法制備γ-嗎啉基蒿丙醚(β體)。產(chǎn)率75%1H NMR(400MHz，CDCl3，
)0.84(3H，d，J＝7.5Hz，10-CH3)0.89(3H，d，J＝6.2Hz，11-CH3)1.38(3H，s，4-CH3)1.71(2H，m，O-CH2-CH2-CH2)2.38(6H，m，
)3.36，3.83(2H，m.m，-OCH2)3.66(4H，t，J＝4.6Hz，
)
4.72(1H，d，J＝3.4Hz，12-H)5.33(1H，s，5-H)粗產(chǎn)品直接制成馬來(lái)酸鹽用乙醇重結(jié)晶，熔點(diǎn)151-3℃，(產(chǎn)率76%)，化合物編號(hào)SM486。
1H NMR(400MHz，D2O，
)0.99(3H，d，J＝7.4Hz，10-CH3)1.00(3H，d，J＝5.8Hz，11-CH3)1.47(3H，s，4-CH3)2.14(2H，m，O-CH2-CH2-CH2-)3.34(2H，m，
)3.30，3.58(4H，mm，
)3.57，3.97(2H，mm，-OCH2)3.88，4.18(4H，mm，
)5.62(1H，s，5-H)6.39(2H，s，-CH＝CH-)IR(KBr)2100-2750(N+H)，1710(C＝O)，1620(C＝C)，1580(N+H)，1470，1360(COO-)，825，875(-O-O-)cm-1元素分析 C22H37NO6C4H4O4計(jì)算值 C 59.19 H 7.83 N 2.65實(shí)驗(yàn)值 C 59.48 H 8.10 N 2.76同樣可制成各種鹽。
同法可制得β-[2’-羥基乙胺基]蒿乙醚(β體)，它的馬來(lái)酸鹽熔點(diǎn)140-142℃。產(chǎn)率75%，化合物編號(hào)SM490。
1H NMR(400MHz，D2O，
)0.94(3H，d，J＝4.0Hz，10-CH3)0.96(3H，d，J＝5.6Hz，11-CH3)1.42(3H，s，4-CH3)3.28(2H，t，J＝5.2Hz，N-CH2-CH2-OH)3.41(2H，m，O-CH2-CH2-N)3.87(2H，t，J＝5.2Hz，N-CH2-CH2-OH)3.72，4.12(2H，m，m，-OCH2)4.87(1H，d，J＝3.5Hz，12-H)5.63(1H，s，5H)6.33(2H，s，-CH＝CH-)元素分析 C19H33NO6·C4H4O4理論值 C 56.66 H 7.65 N 2.87實(shí)驗(yàn)值 C 56.40 H 7.58 N 2.66IR(KBr)3500(OH)，2600-2880(+NH2)，1580(+NH2)，830，880(-O-O-)cm-1實(shí)施例6β-嗎啉基脫氧蒿乙醚(α體)由β-溴代脫氧蒿乙醚和嗎啉反應(yīng)，粗產(chǎn)品直接制成馬來(lái)酸鹽，乙醇重結(jié)晶，熔點(diǎn)115-117℃(產(chǎn)率68%)，化合物編號(hào)SM488。
1H NMR(400MHz，CDCl3，
)0.90(3H，d，J＝5.0Hz，10-CH3)1.07(3H，d，J＝7.1Hz，11-CH3)1.56(3H，s，4-CH3)
3.30，3.60(4H，m，m，
)3.49(2H，t，J＝5.0Hz，-CH2-CH2-
)3.89，4.15(4H，m，m，
)3.99，4.20(2H，m，m，-OCH2-)4.81(1H，d，J＝8.3Hz，12-H)5.64(1H，s，5-H)6.35(2H，s，-CH＝CH-)IR(KBr)3100-3700(COOH)，2300-2800(N+H)，1700(C＝O)，1580(N+H)，1470，1360(COO-)cm-1元素分析 C21H35NO5·C4H4O4計(jì)算值 C 60.35 H 7.90 N 2.81實(shí)驗(yàn)值 C 60.44 H 8.14 N 2.8權(quán)利要求
1.一類結(jié)構(gòu)式如下的含氮青蒿素衍生物其特征在于
式中X=-O-O-或-O-Y=-(CH2)nR=取代胺基它的異構(gòu)體與它們的適合人體生理可接受鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含氮青蒿素衍生物其特征在于式中X＝-O-O-或-O-;Y為-(CH2)n，n＝2-5;R為取代胺基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含氮青蒿素衍生物其特征在于取代胺基為C1-C5的脂肪胺基;含氮雜環(huán)基。
4.一種制備結(jié)構(gòu)式如下的含氮青蒿素衍生物的方法，式中X為-O-O-或-O-，Y為(CH2)n，n＝2-5，R為取代胺基，
其特征在于(1)二氫青蒿素溶于有機(jī)溶劑中，加入溴代或氯代醇，在催化下反應(yīng)，得溴代青蒿醚或氯代青蒿醚。(2)溴代青蒿醚或氯代青蒿醚與胺類化合物在合適的有機(jī)溶劑中縮合反應(yīng)。(3)含氮青蒿醚與合適的酸制成人體適合的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述制備方法其特征在于催化反應(yīng)在甲苯，苯，氯仿，二氯甲烷，乙醚等有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述制備方法其特征在于催化反應(yīng)在酸性條件下進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述制備方法其特征在于溴化青蒿醚與取代胺基在苯，甲苯，丙酮，氯仿，二氯甲烷，四氫呋喃，二氧六環(huán)，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜等有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述制備方法其特征在于制成適合人體生理可接受的鹽的酸，能與含氮青蒿衍生物生成鹽的有機(jī)酸、無(wú)機(jī)酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一類含氮青蒿素衍生物及其它們的適合生理可接受的鹽。其特征在于它們具有抗瘧活性，用于治療瘧疾。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一類含氮青蒿素衍生物及其它們適合生理可接受的鹽。其特征在于具有局部麻醉作用，用于手術(shù)麻醉。
全文摘要
一類含氮青蒿素衍生物是由溴代或氯代青蒿醚與胺類化合物在適當(dāng)有機(jī)溶劑中縮合，分離而得，再與適合的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸制得人體生理可接受的鹽。經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，它們具有比現(xiàn)有的水溶性青蒿素類抗瘧藥物穩(wěn)定性好或療效更佳的優(yōu)點(diǎn)，且具有明顯的局部麻醉作用，是一種較有前景的局部麻醉藥物。
文檔編號(hào)A61K31/35GK1052673SQ8910956
公開(kāi)日1991年7月3日 申請(qǐng)日期1989年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1989年12月21日
發(fā)明者李英, 吳時(shí)祥, 姜洪建, 朱梅英, 朱遠(yuǎn)明 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所