專利名稱:喹唑啉酮化合物及其制備方法
本發(fā)明涉及新穎的喹唑啉酮化合物及其制備方法，特別涉及1)預(yù)防和治療各種糖尿病并發(fā)癥用的，分子式為
的新穎喹唑啉酮化合物及其鹽類，式中，R是氫原子或低烷基;R1是低烷基、取代或未取代的苯基、或者芳烷基;而R2、R3、R4和R5為相同或不同的基團(tuán)，各自可分別為氫原子、鹵素原子、低烷基、低烷氧基、低烷氧基羰基、或低烷氧基羰基-低鏈烯基，或者R2、R3、R4和R5中兩個(gè)相鄰基團(tuán)合起來(lái)形成亞甲二氧基，而其他兩個(gè)基團(tuán)為氫原子;
2)所述化合物及其鹽類的制備方法;
3)一種含有所述化合物作為活性組分的藥劑。
眾所周知，糖尿病并發(fā)癥包括糖尿病神經(jīng)官能癥、糖尿病白內(nèi)障、和諸如糖尿病視網(wǎng)膜炎、糖尿病腎變病之類的糖尿病所引起的微血管病等，這些并發(fā)癥均由山梨醇之類的多元醇在體內(nèi)積累所誘發(fā)，其中山梨醇是藉助體內(nèi)醛糖還原酶的作用，從已糖轉(zhuǎn)化而來(lái)[參看The New England Journal of Medicine，Vol.288，831-836(1973)]。為預(yù)防和治療糖尿病并發(fā)癥，迄今人們已提出種種能抑制多無(wú)醇在體內(nèi)積累的醛糖還原酶抑制劑，例如具有苯并二氫吡喃(Chromane)環(huán)的化合物(參見(jiàn)Japanese Patent FirstPublication Nos.53653/1978 and 45185/1982，and U.S.Patent 4，117，230)，具有噻唑烷環(huán)的化合物(參看(Japanese Patent First Publication No.104876/1981)，和具有2，3-二氮雜萘環(huán)的化合物(參看Japanese Patent First Publication No.95582/1979)等。
此外，雖然某些喹唑啉酮化合物已為人們所知，例如3，1′-二甲基-螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮[參看Chemie Berichte，Vol.103，2394(1970)]和3，1′，3′-三甲基-螺1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮[參看Chemie Berichte，Vol.110，3849(1977)]，但對(duì)這類喹唑啉酮化合物的藥理學(xué)活性卻前所未聞。
本發(fā)明人對(duì)各種[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]螺環(huán)化合物及其藥理學(xué)活性進(jìn)行了大量研究，意外地發(fā)現(xiàn)，以分子式(Ⅰ)所表示的化合物，即在已知的[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]螺環(huán)化合物的1′-和3′-位置處無(wú)取代基的新化合物具有極好的醛糖還原酶抑制效能。
本發(fā)明的目的在于提供一類具有極好的醛糖還原酶抑制效能，因而能用于預(yù)防和治療糖尿病并發(fā)癥的新穎喹唑啉酮化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述新穎化合物的制備方法。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供用于制備所述新穎喹唑啉酮化合物的新穎中間體。本發(fā)明的更進(jìn)一步目的是提供一種適合糖尿病并發(fā)癥預(yù)防和治療用的藥劑。通過(guò)以下描述，本發(fā)明的上述和其他目的，及其優(yōu)點(diǎn)對(duì)于該技術(shù)領(lǐng)域：
中的熟練人員將是顯而易見(jiàn)的。
本發(fā)明的化合物系具有上述分子式(Ⅰ)的結(jié)構(gòu)。
分子式(Ⅰ)中的取代基系指下列基團(tuán)術(shù)語(yǔ)“低烷基”表示具有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、或正戊基、異戊基等。術(shù)語(yǔ)“低烷氧基”系指包含1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基等、術(shù)語(yǔ)“取代或未取代苯基”系指苯基或被選自由一個(gè)低烷基或一個(gè)鹵素原子組成的基團(tuán)所取代的苯基，例如在烷基部分包含1至5個(gè)碳原子的烷基-苯基(如甲基苯基、乙基苯基、正丙基苯基、異丙基苯基、正丁基苯基、正戊基苯基等);和囟代苯基(如氯代苯基、氟代苯基溴代苯基)。術(shù)語(yǔ)“芳烷基”系指在烷基部分包含1至3個(gè)碳原子的苯基烷基，如芐基和苯乙基等。術(shù)語(yǔ)“鹵素原子”系指氟、氯或溴。術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基”系指包含2至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基，如甲氧羰基(甲酯基)、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、正戊氧羰基等。術(shù)語(yǔ)“低烷氧羰基-低鏈烯基”系指被上述定義的低烷氧基羰基所取代的，包含2至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，例如甲氧羰基乙烯基、乙氧羰基乙烯基、正丙氧羰基乙烯基、異丙氧羰基乙烯基、正丁氧羰基乙烯基、正戊氧羰基乙烯基等。
分子式(Ⅰ)中較佳取代基團(tuán)如下R為氫或C1-4烷基;R1為C1-4烷基、苯基、C1-4烷基-苯基、鹵代苯基或苯基-C1-2烷基;R2、R3、R4和R5各自為氫、鹵素、C1-4烷基、C2-5烷氧基羰基、或C2-5烷氧基羰基-C1-4鏈烯基，或者由R2、R3、R4和R5中相鄰兩個(gè)基團(tuán)所形成的亞甲二氧基。
本發(fā)明的較佳化合物是由分子式(Ⅰ)所表示的，并符合下列條件的化合物即式中R是氫或C1-4烷基;R1是C1-4烷基、苯基、C1-4烷基-苯基、鹵代苯基或苯基-C1-2烷基;而R2、R3、R4和R5為相同或不同的基團(tuán)，各自可以是氫、鹵素、C1-4烷基、C2-5烷氧基羰基或C2-5烷氧基羰基-C2-4鏈烯基，或者R2、R3、R4和R5中相鄰兩個(gè)基團(tuán)合起來(lái)形成亞甲二氧基，而另外兩個(gè)基團(tuán)是氫。
本發(fā)明的更佳化合物是由分式(Ⅰ)所表示的，且符合下述條件的化合物即式中R是氫或C1-4烷基;R1是C1-4烷基、苯基、C1-4烷基-苯基、鹵代苯基或苯基-C1-2烷基;R2是氫、鹵素或C1-4烷基;R3和R4可以是相同或不同的基團(tuán)，各自為氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-5烷氧基羰基或C2-5烷氧基羰基-C2-4鏈烯基，或者R3和R4合起來(lái)形成亞甲二氧基;而R5是氫或鹵素。
本發(fā)明的最佳化合物是由分子式(Ⅰ)所表示的，并符合下述條件的物質(zhì)即式中R是氫、甲基或異丁基;R1是甲基、正丁基、苯基、甲基·苯基、氯代苯基或芐基;R2是氫、氯或甲基;R3和R4可以是相同或不同的基團(tuán)，各自為氫、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、乙氧羰基或乙氧羰基乙烯基，或者R3和R4合起來(lái)形成亞甲二氧基;而R5是氫、氟或氯。
本發(fā)明的特佳化合物是由分子式(Ⅰ)所表示的，并符下述規(guī)定的物質(zhì)即式中R是氫或異丁基;R1是甲基、正丁基、戊基、甲基-苯基、氯代苯基或芐基;R2是氫或甲基;R3是氫、氟、氯、溴、甲基或乙氧羰基;R4是氫、氟、氯、甲基或甲氧基，或者R3和R4合起來(lái)形成亞甲二氧基;而R5是氫、氟或氯。
在另一較佳實(shí)施例中，R是氫或C1-4烷基;R1是C1-4烷基;R2是氫;R3是鹵素;R4是氫、鹵素或C1-4烷基;以及R5是氫或鹵素。特別是，R為氫或異丁基;R1為甲基;R2為氫;R3為氟、氯或溴;R4為氫、氯或甲基;以及R5為氫或氯。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)分子中有一不對(duì)稱碳原子，因此所述化合物可以包括兩個(gè)旋光異構(gòu)體。本發(fā)明包括這些旋光異構(gòu)體及其外消旋混合物。
按照本發(fā)明，R為氫原子的化合物(Ⅰ)，亦即分子式為
的化合物或其鹽可通過(guò)下述步驟制備，分子式(Ⅰ-a)中，R1、R2、R3、R4和R5的定義均與前述相同。
(A)使分子式(Ⅱ)或(Ⅲ)的化合物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，式中R6是低烷基，Z1是氧原子或硫原子，而R1、R2、R3、R4和R5的定義均如前述。
(B)使分子式(Ⅳ)的化合物與分子式(Ⅴ)所表示的胺化合物或及其鹽進(jìn)行反應(yīng)，式中，R7是低烷基，R1、R2、R3、R4和R5的定義均與上述相同。
R'-NH2(V)
或者
(C)使分子式為Ⅵ
的化合物水解，式中Z2是硫原子或亞氨基，R1、R2、R3、R4和R5的定義均如前述?；蛘呖蓪⑸晌镌俎D(zhuǎn)化成其鹽的形式。
化合物(Ⅱ)或(Ⅲ)的環(huán)化反應(yīng)能在合適的溶劑中進(jìn)行?；衔?Ⅱ)的環(huán)化反應(yīng)最好或在酸存在下，或在堿性試劑和/或氧化劑存在下進(jìn)行。其中，所述的酸包括鹽酸、氫溴酸和甲酸等。所述的堿處理劑包括堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鉀等)等。而氧化劑包括過(guò)氧化氫、m-氯代過(guò)氧化苯甲酸、臭氧和過(guò)氧化鎳等。合適的溶劑包括水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、1，2-二氯苯等。反應(yīng)最好在20℃至100℃溫度下進(jìn)行，其中尤以60至90℃為佳。
Z1為氧原子的化合物Ⅲ[以下稱為化合物(Ⅲ-a)]的環(huán)化反應(yīng)最好在150℃-250℃的溫度下進(jìn)行，其中尤以180℃-200℃為佳。溶劑可以選用1，2-二氯苯、硝基苯、萘和聯(lián)苯等。
Z1為硫原子的化合物Ⅲ[以下稱為化合物(Ⅲ-b)]的環(huán)化合反應(yīng)最好在堿處理劑和/或氧化劑存在下進(jìn)行。其中，堿處理劑包括堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿金屬碳酸鹽(例如碳酸等)等。氧化劑包括過(guò)氧化氫、m-氯代過(guò)氧化苯甲酸、臭氧和過(guò)氧化鎳等。而溶劑包括水、甲醇、丙酮、乙酸或它們的混合物。反應(yīng)最好在0-80℃溫度下進(jìn)行。
化合物(Ⅳ)與化合物(Ⅴ)或其鹽的反應(yīng)能在合適的溶劑中進(jìn)行?；衔?Ⅳ)最好包括一種以分子式(Ⅳ)所表示的，且式中R7為低烷基的化合物，其中所述的低烷基可以是甲基、乙基、丙基和丁基等?；衔?Ⅴ)的鹽包括諸如氫氯化物、硫酸鹽之類的無(wú)機(jī)酸等。而溶劑包括二氯苯、甲苯、甲醇、乙醇、四氫呋喃或它們的混合物。反應(yīng)通常在室溫至200℃的常壓或加壓條件下進(jìn)行，其中溫度以50-160℃為宜。若反應(yīng)在較為和緩的條件下進(jìn)行時(shí)，則中間體有時(shí)可以晶體的形式析出，然后可與化合物(Ⅴ)反應(yīng)，以得到所需的化合物(Ⅰ-a)。
化合物(Ⅵ)的水解能在合適的溶劑中進(jìn)行。其中Z2為硫原子的化合物(Ⅵ)[以下稱為化合物(Ⅵ-a)]的水解最好在堿處理劑和氧化劑存在下進(jìn)行;而Z2為亞氨基的化合物(Ⅵ)[以下稱為化合物(Ⅵ-b)]的水解反應(yīng)最好在亞硝基化試劑存在下進(jìn)行。所述的堿處理劑和氧化劑包括在化合物(Ⅲ-a)的環(huán)化反應(yīng)中所提到的試劑。亞硝基化試劑包括堿金屬亞硝酸鹽、亞硝酸烷基酯、亞硝酰氯和二氧化氮等。此外，溶劑包括水、乙酸、硫酸等等。反應(yīng)最好在0℃至80℃的溫度下進(jìn)行。
另一方面，分子式(Ⅰ-b)的化合物或其鹽
可以通過(guò)用鹵化劑處理分子式(Ⅰ-c)的化合物或其鹽
或者再將生成物轉(zhuǎn)化成其鹽的形式而制得。在分子式(Ⅰ-b)中，R31是鹵素原子，R41是氫原子或低烷氧基，R51是氫原子或鹵素原子，R和R1的定義均如前述;而分子式(Ⅰ-c)中，R，R1和R41的定義均與前述相同。
原料化合物(Ⅰ-c)可以游離堿或其鹽的形式，例如堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽)的形式用于反應(yīng)中。
用鹵化劑處理化合物(Ⅰ-c)的反應(yīng)能在合適的溶劑中進(jìn)行。所述囟化劑包括硫酰氯、氯、溴、二氯化碘代苯和N-溴丁二酰亞胺等。溶劑包括乙酸、四氫呋喃、二噁烷、水或它們的混合物。反應(yīng)最好在0℃至100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，其中尤以20-70℃為佳。
此外，分子式(Ⅰ-d)的化合物或其鹽可通
過(guò)使分子式(Ⅶ)的化合物與烷基鹵之類的烷基化劑
反應(yīng)，再除去保護(hù)劑，或者再將生成物轉(zhuǎn)化成其鹽的形式來(lái)制備。所述分子式(Ⅰ-d)中的R′是低烷基，R1、R2、R3、R4、和R5的定義均與上述相同;分子式(Ⅶ)中的X1和X2為保護(hù)基，而R1、R2、R3、R4、和R5的定義均如前述。
在原料化合物(Ⅶ)中，保護(hù)基X1和X2包括適合保護(hù)氨基或亞氨基的任何普通保護(hù)基，例如乙酰基、芐氧甲基、苯甲?；S氧羰基和四氫呋喃基等。
用低烷基鹵對(duì)化合物(Ⅶ)的烷基化反應(yīng)最好在合適的溶劑中，并在諸如氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鉀之類的堿存在下進(jìn)行。所述溶劑包括二甲基甲酰胺、四氫呋喃、丙酮和二甲基亞砜等。反應(yīng)最好在-20℃至100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
保護(hù)基的去除可以采用適合相應(yīng)保護(hù)基的普通方法實(shí)現(xiàn)，例如水解、電解還原、堿處理、酸處理、催化還原和氧化等。游離堿轉(zhuǎn)化成鹽的反應(yīng)能用普通方法實(shí)現(xiàn)。
若所得的化合物(Ⅰ)是外消旋混合物的形式，則可以用普通方法使它們解析為各個(gè)旋光異構(gòu)體。例如旋光拆開(kāi)可通過(guò)下述方法實(shí)現(xiàn)讓化合物(Ⅰ)的外消旋混合物與拆解試劑在合適的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，然后利用兩個(gè)非對(duì)映鹽的溶解度差異，先從母液中分離出幾乎不溶的晶體狀非對(duì)映鹽，接著再分離溶解的非對(duì)映鹽。所述的拆解試劑包括諸如番木鱉堿、奎寧、辛可尼定、N-正辛基葡糖胺、脫氫樅胺之類的天然產(chǎn)物和α-甲芐胺、賴氨酸、苯丙氨酰胺、酪氨酸酰肼之類的旋光化合物等。所述溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、二噁烷、四氫呋喃、水或它們的混合物。由此制備的非對(duì)映鹽可以用酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲酸等)處理，使之轉(zhuǎn)化成所需的旋光化合物(Ⅰ)。
用于上述反應(yīng)的原料化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)也是新穎化合物。例如，化合物(Ⅱ)可通過(guò)下述方法制備在-20℃至50℃的溫度下，使分子式(Ⅷ)的化合物與分子式(Ⅸ)的化合物或其鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)
在含堿(如三乙胺等)溶劑中發(fā)生反應(yīng)，生成分子式為(Ⅹ)的化合物
以上各式中，R1、R2、R3、R4和R5的定義均與前述相同;然后在0℃至100℃的溫度下，使上述生成的化合物(Ⅹ)與分子式(Ⅺ)的化合物
或其鹽在含堿(例如三乙胺等)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，式中R6的定義與上述相同。
化合物(Ⅲ)可在0至100℃的溫度下，使化合物(Ⅹ)或其鹽與分子式Ⅻ的化合物在含堿(例如1，8-二氮雙雜環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、三乙胺等)溶劑中發(fā)生反應(yīng)而制得，式中Z1定義與上述相同。
而且，化合物(Ⅱ)也可在0-50℃的溫度下，使化合物(Ⅲ-b)與分子式(ⅩⅢ)的化合物在含堿(例如氫化鈉等)溶劑中發(fā)生反應(yīng)而制得，
式中，X是氫原子，R6的定義與上述相同。
化合物(Ⅳ)可用下述方法制備先在0-80℃的溫度下，使化合物(Ⅷ)或其鹽與分子式(ⅩⅣ)的化合物
在含堿(如三乙胺等)溶劑中發(fā)生反應(yīng)，生成分子式(ⅩⅤ)的化合物
式(ⅩⅣ)中，R7是低烷基，X的定義與上述相同;式(ⅩⅤ)中，R2、R3、R4、R5和R7的定義如前述;然后再在50-120℃下，使化合物(ⅩⅤ)與尿素在溶劑中發(fā)生反應(yīng)。
化合物(Ⅵ-a)的制備方法如下將化合物(Ⅲ-b)置于合適的溶劑中，并加熱至100-180℃，然后，將所生成的物質(zhì)在20℃-100℃溫度下用酸(如鹽酸等)處理。
化合物(Ⅵ-b)可用下述方法制備在20-100℃溫度下，使化合物(Ⅹ)與胍或其鹽在含(或不含)堿(如氫氧化鈉等)的溶劑中發(fā)生反生，得到分子式為(ⅩⅥ)的副產(chǎn)物，式中
R1、R2、R3、R4和R5的定義均與上述相同。所述副產(chǎn)物(ⅩⅥ)再經(jīng)酸(如鹽酸等)處理后，即可得到化合物(Ⅵ-b)。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)能以游離堿或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式作藥物使用。所謂藥學(xué)上可接受的鹽包括諸如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、賴氨酸鹽、1，2-乙二胺鹽、二乙醇胺鹽等。這些鹽類能方便地采用一般方法，用堿處理化合物(Ⅰ)的游離堿形式而制得。
化合物(Ⅰ)及其鹽類具有極好的醛糖還原酶抑制效能，因此可用于預(yù)防和治療與糖尿病有關(guān)的各種慢性癥狀，即熱血?jiǎng)游锏奶悄虿〔l(fā)癥，例如糖尿病神經(jīng)官能癥、糖尿病白內(nèi)障、以及糖尿病視網(wǎng)膜炎和糖尿病的賢變病之類的糖尿病微血管病。本發(fā)明的化合物(Ⅰ)及其鹽類也具有毒性低，且毒害神經(jīng)副作用(例如步行障礙、反射消失、起立不能和臉下垂等)較小的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)及其鹽類可以口服或非腸道施用。它們可以普通藥劑的形式施用，例如片劑、粒劑、細(xì)粒、粉劑、膠囊、針劑和眼藥(如洗眼藥水、眼藥膏)等。這些藥劑可以通過(guò)將活性化合物(Ⅰ)或其鹽與普通藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合的方法制備。所謂藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑包括賦形劑(例如蔗糖、淀粉、甘露醇、葡萄糖、纖維素、滑石粉、磷酸鈣等)、粘合劑(如甲基纖維素、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇等)、分散劑(如淀粉、羧甲基纖維素、碳酸氫鈉、磷酸鈣等)、潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉等)、防腐劑(如苯甲酸鈉、硫氫化鈉等)、以及穩(wěn)定劑(如檸檬酸、檸檬酸鈉等)等。
化合物(Ⅰ)及其藥學(xué)上可接受的鹽類之劑量取決于施用途徑，患者年令、體重和狀態(tài)，以及疾病的嚴(yán)重性等，通常在0.01-200毫克/公斤·天的范圍內(nèi)，但最好為0.1-50毫克/公斤·天。
化合物(Ⅰ)及其鹽類的藥理效能可通過(guò)下列實(shí)驗(yàn)說(shuō)明實(shí)驗(yàn)1 醛糖還原酶抑制效能A方法醛糖還原酶系從雄兔(體重2.5-3.5公斤)的晶狀體中得到，所用方法與有關(guān)文獻(xiàn)(J.Biol.Chem.，Vol.240，877-882(1965)]中所描述的相同。試驗(yàn)化合物對(duì)醛醣還原酶抑制效能的測(cè)定方法與文獻(xiàn)Biochim.Biophys.Acta.，Vol.128，474-482(1966)中所述相同。試驗(yàn)化合物的醛糖還原酶抑制效能系以抑制50%醛糖還原酶活性(即50%抑制濃度IC50)時(shí)所需的該化合物濃度表示。
B試驗(yàn)化合物(本發(fā)明的化合物)1.6-氯-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮;
2.d-6-氯-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮;
3.6-氯-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮-1′-鈉鹽;
4.d-6-氟-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-，2′，5′-三酮;
5.6-氯-3，7-二甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮;
6.6-溴-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮;
7.6，7-二氯-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮;
8.6，8-二氯-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮;
9.6-氟-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮;
10.1-異丁基-6-氯-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮;
(參比化合物)11.3，1′-二甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮[在Chem.Ber.，103，2394(1970)中揭示];
12.3，1′，3′-三甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮[在Chem.Ber.，110，3849(1977)中揭示]。
C.結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示表1
實(shí)驗(yàn)2 抑制多元醇積累的效能A.方法將威斯特(Wister)雄鼠(3-4周令)分成下列三組(每組3只)，分別喂以不同食物(1)試驗(yàn)化合物服用組喂以添加20%半乳糖，并含有20毫克%試驗(yàn)化合物的食物(即每100克食物中含有20毫克試驗(yàn)化合物);
(2)半乳糖對(duì)照組喂以添加20%半乳糖的食物;
(3)正常對(duì)照組喂以正常食物(無(wú)半乳糖)經(jīng)6天喂食后，在乙醚麻醉下，割斷鼠的頸總動(dòng)脈，將它們殺死，并立即取出兩邊的的坐骨神經(jīng)，用Science，182卷，1146-1148(1973)中所描述的乙?；槐y(cè)定坐骨神經(jīng)中積累的多元醇量。多元醇積聚的抑制率(%)系用下式計(jì)算
B.結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，用于實(shí)驗(yàn)1的本發(fā)明之化合物(即編號(hào)為1至10的試驗(yàn)化合物)，其對(duì)多元醇積累的抑制率均在50%以上。
實(shí)驗(yàn)3給ddY雄性小鼠(體重25克，每組3只)口服含有0.5%試驗(yàn)化合物的羧甲基纖維素懸浮液，在此后14天中對(duì)這些鼠的全身行為和癥狀進(jìn)行觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，凡以10克/公斤的劑量服用本發(fā)明之化合物[即;d-和d1-6-氯-3-甲基一螺(1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉)-2，2′，5′-三酮]的小鼠無(wú)一死亡，而且也未觀察到諸如步行障礙、反射消失、起立不能、臉下垂、呼吸困難、皮膚潮紅和流淚之類的異常癥狀。
本發(fā)明之化合物(Ⅰ)及其鹽類，以及它們的制備將通過(guò)下述例子和制備方法予以說(shuō)明。
例1將4克5-氯-1-甲基氨基甲酰靛紅溶于40毫升四氫呋喃中，并加入4克2-乙基異硫脲氫溴化物和3毫升三乙胺，上述混合物在室溫下攪拌1小時(shí)后，再在減壓下蒸濃，以除去溶劑。接著在殘余物[即6-氯-3甲基-4-羥基-4-(2-乙基異硫脲基)羰基-2-氧-1，2，3，4-四氫喹唑啉]中加入10%鹽酸(50毫升)，并在70-80℃溫度下將混合物攪拌3小時(shí)。冷卻后過(guò)濾，最終得到2.5克6-氯-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮沉淀，收率為53.1%。
熔點(diǎn)＞280℃紅外ν石蠟最大(厘米-1)3300，1780，1740，1718質(zhì)譜(荷質(zhì)比)280(M+)核磁共振(二甲基亞砜-d6)δ2.80(3H，s)，6.92(1H，d，J＝9赫茲)，7.06(1H，d，J＝2赫茲)，7.40(1H，d，d，J＝9赫茲J＝2赫茲)，9.11(1H，s)，10.07(1H，s)，11.40(1H，s)例2至例20采用1中所述的同樣方法處理相應(yīng)的原料化合物，生成物示于表2。
例21將2.0克3-甲基-4-羥基-4-(2-乙基異硫脲基-羰基)-2-氧-1，2，3，4-四氫喹唑啉加到20毫升10%鹽酸中，上述懸浮液在70-80℃溫度下攪拌3小時(shí)，冷卻后過(guò)濾，所得沉淀物在二甲基亞砜中重結(jié)晶，最后得到1.2克3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。
熔點(diǎn)大于280℃紅外ν石蠟最大(厘米-1)3300，3120，3080，1781，1735，1680，1615質(zhì)譜(荷質(zhì)比)246(M+)核磁共振(二甲基亞砜-d6)δ2.80(3H，s)，6.70-7.50(4H，m)，9.05(1H，s)，9.91(1H，s)，11.31(1H，s)例22-23按例21中所述的同樣方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到下列化合物(例22)3-(4-甲基-苯基)一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮·1/2HCON(CH3)2熔點(diǎn)213-215℃(在二甲基甲酰胺一水中重結(jié)晶);
紅外ν石蠟最大(厘米-1)1780，1740，1670，1608質(zhì)譜(荷質(zhì)比)322(M+)核磁共振(二甲基亞砜-d6)δ2.32(3H，s)，2.80(3H，d，J＝11赫茲)，6.80-7.60(8H，m)，9.20(1H，s)，10.08(1H，s)，10.86(1H，s)
(例23)3-(4-氯苯基)-螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮·1/2HCON(CH3)2收率82.7%熔點(diǎn)大于280℃紅外ν石蠟最大(厘米-1)1788，1740，1662，1610質(zhì)譜(荷質(zhì)比)342(M+)核磁共振(二甲基亞砜-d6)δ2.80(3H，d，J＝11赫茲)，6.90-7.70(8H，m)，9.60(1H，s)，10.20(1H，s)，11.70(1H，s)例24(1)將9.6克5，6-二氯-1-甲基氨基甲酰靛紅加到100毫升四氫呋喃中，所形成的懸浮液內(nèi)再加入3.0克硫脲和5.6毫升三乙胺，然后在室溫下攪拌5小時(shí)，經(jīng)過(guò)濾后得到4.1克[6，7-二氯-3-甲基-4-羥基-4-硫脲基羰基-2-氧-1，2，3，4-四氫喹唑啉]沉淀物，熔點(diǎn)為225-228℃。
(2)將2.8克6，7-二氯-3-甲基-4羥基-4-硫脲基一羰基-2-氧-1，2，3，4-四氫喹唑啉溶于30毫升二甲基甲酰胺中，并加入0.32克氫化鈉(60%油狀懸浮液)，上述混合物在室溫下攪拌30分鐘后，加入2毫升乙基溴，繼續(xù)攪拌30分鐘，然后在減壓下將溶劑蒸出。接著在殘余物[即6，7-二氯-3-甲基-4-羥基-4-(2-乙基異硫脲基)一羰基-2-氧-1，2，3，4-四氫喹唑啉]中加入30毫升10%鹽酸，將此混合物在70℃溫度下攪拌4小時(shí)。冷卻后過(guò)濾，所得沉淀物用10%碳酸氫鈉水溶液洗滌，爾后在二甲基甲酰胺一水中重結(jié)晶，最后得到1.4克6，7-二氯-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。
紅外ν石蠟最大(厘米-1)3250，1770，1720，1615，1597核磁共振(二甲基亞砜-d6)δ2.78(3H，s)，7.09(1H，s)，7.29(1H，s)，9.12(1H，s)，10.18(1H，s)，11.41(1H，s)例25將1.5克3-甲基-4-羥基-4-脲基羰基-2-氧-1，2，3，4-四氫喹唑啉加到30毫升1，2-二氯苯中，然后將此混合物邊攪拌邊回流加熱1.5小時(shí)。冷卻后過(guò)濾，沉淀物在二甲基亞砜中重結(jié)晶，最后得到0.8克3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。熔點(diǎn);大于280℃紅外ν石蠟最大(厘米-1)3300，3120，3080，1781，1735，1680，1615質(zhì)譜(荷質(zhì)比)246(M+)核磁共振(二甲基亞砜-d6)δ2.80(3H，s)，6.70-7.50(4H，m)，9.05(1H，s)，9.91(1H，s)，11.31(1H，s)例26將17.24克d-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮加到170毫升乙酸中，所形成的懸浮液內(nèi)再逐滴加入8.54毫升硫酰氯，在室溫下攪拌1.25小時(shí)后，傾入500毫升冰-水中，并進(jìn)行過(guò)濾。將所得晶體狀沉淀物溶于1升乙醇中，濾去不溶性物質(zhì)。濾液先用活性炭處理，接著在減壓下蒸出溶劑。在殘余物中加水后，再進(jìn)行過(guò)濾，沉淀物用水洗滌后予以干燥。將上述操作再重復(fù)一次，最后得到14克d-6-氯-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮一水合物，收率為71.3%[該產(chǎn)物在喹唑啉酮骨架的4號(hào)位置處具有R-構(gòu)型]。
紅外ν石蠟最大(厘米-1)3650，3450，3300，3220，3100，1765，1730，1660，1600核磁共振(二甲基亞砜-d6)δ2.80(3H，s)，6.92(1H，d，J＝9赫茲)，7.06(1H，d，J＝2赫茲)，7.40(1H，d，d，J＝9赫茲，J＝2赫茲)，9.11(1H，s)，10.07(1H，s)，11.40(1H，s)[α]20D+32.9°(c＝1，乙醇)例27-29按例26中所述的同樣方法處理相應(yīng)的起始物料，所得化合物示于表3。
表3
＊1)該化合物是左旋異構(gòu)體＊2)該化合物的核磁共振譜數(shù)據(jù)核磁共振(二甲基亞砜-d6)δ2.79(3H，s)，3.82(3H，s)，7.15(1H，s)，9.10(1H，s)，9.55(1H，s)，11.38(1H，s)
例30將1.23克3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮溶于50毫升乙酸中，并加入4.0毫升碘和硫酰氯。上述混合物在60℃溫度下攪拌90小時(shí)后予以冷卻，再加入100毫升水，接著置于冰中冷卻，同時(shí)進(jìn)行攪拌。過(guò)濾后所得晶體狀沉淀物再溶于氫氧化鈉水溶液中，濾去不溶性物質(zhì)。然后用10%鹽酸中和濾液，再進(jìn)行過(guò)濾，沉淀物用水洗滌和干燥后，最終得到1.35克6，8-二氯-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮，收率為85.4%。
熔點(diǎn)大于280℃紅外ν石蠟最大(厘米-1)3200，1799，1722，1640質(zhì)譜(荷質(zhì)比)314(M-1)316(M+1)，318(M+3)核磁共振(二甲基亞砜-d6)δ2.77(3H，s)，7.06(1H，d，J＝3赫茲)，7.59(1H，d，J＝3赫茲)，9.10(1H，s)，9.53(1H，s)，11.1-11.7(1H，br)例31將1.4克6-氯-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮溶于10.86%(重量百分濃度)氫氧化鈉水溶液中，然后用活性炭處理上述溶液，接著在減壓下蒸濃。殘余物在乙醇中結(jié)晶析出后，進(jìn)行過(guò)濾，所得晶體用乙醇和異丙醚洗滌，并使之干燥，最后得到1.17克6-氯-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮-1′-鈉鹽，產(chǎn)率為77.3%。
紅外ν石蠟最大(厘米-1)3330，3180，1703，1648核磁共振(二甲基亞砜-d6)δ
2.62(3H，s)，6.6-6.9(2H，m)，7.0-7.5(2H，m)，9.3-9.8(1H，br)例32按例31中所述的同樣方法處理相應(yīng)的起始物料，得到下列化合物d-6-氯-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮-1′-鈉鹽(收率為84.6%)。
熔點(diǎn)大于280℃[α]20D+48.7°(c＝1，水)紅外ν石蠟最大(厘米-1)3620，3300，1708，1683，1645，1600核磁共振(二甲基亞砜-d6)δ2.63(3H，s)，6.72(1H，d，J＝10赫茲)，6.76(1H，d，J＝3赫茲)，7.13(1H，d，d，J＝10赫茲，J＝3赫茲)，7.34(1H，s)，9.57(1H，s)例33將294.3克靛紅加到3升四氫呋喃中，然后在15℃溫度下，邊攪拌邊向上述懸浮液加入279毫升三乙胺和129.8毫升異氰酸甲酯。上述混合液在20-25℃溫度下繼續(xù)攪拌2.5小時(shí)(此混合液中生成了1-甲基一氨基甲酰靛紅)后，再加入444.2克2-乙基異硫脲氫溴化物和55.8毫升三乙胺，并回流加熱2小時(shí)。冷卻后，在減壓下將溶劑蒸出。在殘余物(即3-甲基-4-羥基-4-(2-乙基異硫脲基)羰基-2-氧-1，2，3，4-四氫喹唑啉]中加入4升10%鹽酸，爾后在70℃溫度下攪拌4小時(shí)。冷卻后過(guò)濾，沉淀物先后用水、甲醇(1升)和氯仿(1升)洗滌，干燥后得到369.2克3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮，收率為75%。
上述產(chǎn)物的物理化學(xué)性質(zhì)與例21中所制備的產(chǎn)物性質(zhì)相同。
例34(1)將12.3克dl-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮和21.5克番木鱉堿二水合物在加熱的情況下溶于625毫升甲醇和水的混合物中(體積比為3∶2)。俟溶液冷卻后于以過(guò)濾，即得沉淀物[濾液稱為“濾液(Ⅰ)”]。由此獲得的晶體在甲醇和水(3∶2)的混合液中重結(jié)晶，最終得到7.8克d-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮番木鱉堿的鹽[α]20D-67.0°(c＝1，二甲基甲酰胺)將以上所得的7.8克鹽溶于20毫升水中，并加入2毫升濃鹽酸。過(guò)濾后，使沉淀物在甲醇和水的混合液中重結(jié)晶，最終獲得2.3克d-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。熔點(diǎn)174-176℃[α]20D+34.7°(c＝1，乙醇)(2)將上述(1)中得到的濾液(Ⅰ)在減壓下蒸干，然后使殘余物溶于60毫升水中，再經(jīng)6毫升濃鹽酸中和后，予以過(guò)濾，即得沉淀物。濾液在減壓下蒸餾，以除去溶劑，過(guò)濾后得到沉淀物。上述晶體在甲醇和水的混合液中重結(jié)晶，最終得到2.1克1-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。熔點(diǎn)174-176℃。
20D-34.7°(c＝1，乙醇)例35(1)將8.1克dl-6-氟-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮和奎寧(由16.0克鹽酸奎寧制得)溶于450毫升甲醇和水的混合液(體積比為2∶1)中，同時(shí)進(jìn)行加熱。俟溶液冷卻后，予以過(guò)濾，得到沉淀物(濾液稱為“濾液(Ⅱ)”]。此即獲得4.0克d-6-氟-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮奎寧鹽。
20D-20.8°(c＝1，二甲基甲酰胺)在上述所得的鹽(4.0克)中，加入2%鹽酸，并予以過(guò)濾，沉淀物在甲醇和水的混合液中重結(jié)晶后，得到1.1克d-6-氟-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。
熔點(diǎn)267℃[α]20D+37.6°(c＝1，乙醇)(2)用10%鹽酸將上述(1)中所得的濾液(Ⅱ)之PH值調(diào)節(jié)至2，經(jīng)過(guò)濾后得到沉淀物。濾液先用碳酸氫鈉中和，再用乙酸乙酯萃取。萃取液在減壓下蒸餾，以除去溶劑，殘余物用2%鹽酸中和后過(guò)濾，所得沉淀物在甲醇和水的混合液中重結(jié)晶，最終獲得0.7克1-6-氟-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。
熔點(diǎn)267℃[α]20D-39.6°(c＝1，乙醇)例36將3.06克3′-乙?；?1′-芐氧甲基-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮溶于20毫升二甲基甲酰胺中，并加入1毫升甲基碘，再在冰冷卻下將0.3克60%氫化鈉分成幾次加入。上述混合物在室溫下攪拌30分鐘后，加水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)脫水和蒸餾后除去溶劑，殘余物用硅膠柱色譜提純(用氯仿作為溶劑)，最終得到3克油狀3′-乙酰-1′-芐氧甲基-1，3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮，收率為94.5%。紅外ν石蠟最大(厘米-1)1800，1720，1640，1600(2)將上述3.0克產(chǎn)物溶于20毫升乙醇中，并加入0.2克鈀黑，然后將此混合物在2至3個(gè)大氣壓的氫氣壓力下進(jìn)行5小時(shí)催化還原。反應(yīng)完畢后濾去催化劑，并蒸出溶劑。殘余物溶于10%碳酸鈉水溶液中，接著在60-80℃溫度下加熱30分鐘，爾后用10%鹽酸中和，過(guò)濾后所得的沉淀物在二甲基甲酰胺水溶液中重結(jié)晶，最終生成0.85克3′-乙?；?1，3，-二甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。
熔點(diǎn)261-263℃質(zhì)譜(荷質(zhì)比)302(M+)紅外ν石蠟最大(厘米-1)1800，1760，1715，1640核磁共振(二甲基亞砜-d6)δ2.40(3H，s)，2.80(3H，s)，3.36(3H，s)，3.00-4.00(1H，br)，6.90-7.60(4H，m)(3)將上述產(chǎn)物(1.0克)加到乙醇鈉溶液(由161毫克金屬鈉和20毫升乙醇配制)中，并在室溫下攪拌3小時(shí)。俟溶劑蒸出后，殘余物用10%鹽酸中和，并使其靜止放置。過(guò)濾后所得的沉淀物在二甲基甲酰胺水溶液中重結(jié)晶，最后生成500毫克無(wú)色棱晶狀的1，3-二甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。
熔點(diǎn)223-225℃紅外ν石蠟最大(厘米-1)3300，3200，1782，1730，1630核磁共振(二甲基亞砜-d6)δ2.86(3H，s)，3.33(3H，s)，7.00-7.63(4H，m)，9.10(1H，s)，11.40(1H，br)
例37按例36-(1)所述的同樣方法處理3′-乙?；?1′-芐氧甲基-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮和異丁基碘，最后得到3′-乙?；?1′-芐氧甲基-1-異丁基-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。
熔點(diǎn)70-72℃質(zhì)譜(荷質(zhì)比)464(M+)核磁共振(二甲基亞礬-d6)δ0.9-1.3(6H，m)，1.9-2.3(1H，m)，2.45(3H，s)，2.84(3H，s)，3.5-4.1(2H，m)，4.68(2H，s)，5.16(2H，s)，6.6-7.1(3H，m)，7.1-7.5(4H，m)上述產(chǎn)物按例36-(2)和(3)中所述的同樣方法進(jìn)行處理后，最終得到1-異丁基-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。
熔點(diǎn)270℃質(zhì)譜(荷質(zhì)比)302(M+)紅外ν石蠟最大(厘米-1)1790，1723，1645，1608核磁共振(二甲基亞砜-d6)δ0.90(6H，d，J＝7赫茲)，1.8-2.3(1H，m)，2.79(3H，s)，3.6-4.0(2H，m)，6.9-7.6(4H，m)，9.02(1H，s)，11.19(1H，s)
例38將例37中制得的0.76克1-異丁基-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮加到15毫升乙酸中，所形成的懸浮液內(nèi)再加0.3毫升硫酰氯和微量碘，并在室溫下攪拌19小時(shí)。然后將此反應(yīng)混合物傾入冰水中，經(jīng)過(guò)濾后所得的晶體狀沉淀物再溶于10%氫氧化鈉水溶液中，濾去不溶性物質(zhì)，并用10%鹽酸中和濾液，再予以過(guò)濾，以分離出沉淀物。重復(fù)上述溶解和沉淀操作步驟，過(guò)濾后的沉淀物再經(jīng)干燥，最終得到0.45克6-氯-1-異丁基-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。
熔點(diǎn)118℃質(zhì)譜(荷質(zhì)比)338(M++1)，336(M+-1)紅外ν石蠟最大(厘米-1)1790，1735，1645，1602核磁共振(二甲基亞砜-d6)δ0.90(6H，d，J＝7赫茲)，1.7-2.4(1H，m)，2.79(3H，s)，3.6-4.0(2H，m)，7.03(1H，d，J＝3赫茲)，7.10(1H，d，J＝10赫茲)，7.40(1H，d-d，J＝10赫茲，J＝3赫茲)，9.09(1H，s)，11.26(1H，s)例39由9.41克(5-氯-2-乙氧碳酰氨基苯基)草酰脲、5.11克40%甲胺一甲醇溶液、200毫升甲苯和20毫升乙醇組成的混合物在高壓容器中攪拌4小時(shí)，溫度為120℃。冷卻后予以過(guò)濾，以分離沉淀析出的晶體，再相繼用甲苯和甲醇洗滌，干燥后得到2.33克6-氯-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。
上述產(chǎn)物的物理性質(zhì)與例1中所得到的產(chǎn)物相同。
例40由8，37克(2-乙氧基氮基甲酰氨基苯基)草酰脲、21.5克10%甲胺一乙醇溶液和200毫升2，3-二氯苯組成的混合液在壓力容器中攪拌2小時(shí)，溫度為150℃。冷卻后用1N NaH溶液萃取，其后水層用10%鹽酸中和，析出的晶體經(jīng)過(guò)濾后分離，再相繼用水和乙醇洗滌，干燥后得到2.6克3-甲基一螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。
上述產(chǎn)物的物理性質(zhì)與例21中所得到的產(chǎn)物相同。
例41由2.65克(2-甲氧基氨基甲酰氨基苯基)-草酰脲、12克10%甲胺-乙醇溶液和60毫升甲苯組成的混合物在壓力容器中攪拌4小時(shí)，溫度為110℃。然后按例40中所述的同樣方法處理上述反應(yīng)混合物，最終得到0.51克3-甲基-螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。
所得產(chǎn)物的物理性質(zhì)與例2中制得的產(chǎn)物相同。
例42(1)將27.9克(2-乙氧碳酰氨基苯基)草酰脲溶于由17克40%甲胺-乙醇溶液、600毫升甲苯和600毫升甲醇所組成的混合液中，并在室溫下攪拌1小時(shí)。析出的晶體經(jīng)過(guò)濾后分離，再經(jīng)甲苯洗滌和干燥，最后得到29克結(jié)晶產(chǎn)物，熔點(diǎn)為130-133℃。
(2)將2.51克上述結(jié)晶產(chǎn)物、6.1克20%甲胺-乙醇溶液、60毫升甲苯和6毫升乙醇所組成的混合物在壓力容器中攪拌4小時(shí)，溫度110℃。冷卻后過(guò)濾，以分離沉淀析出的晶體，再經(jīng)干燥，最終得1.06克3-甲基-螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′5′-三酮甲胺鹽。
熔點(diǎn)大于280℃核磁共振(二甲基亞砜-d6)δ2.28(3H，S)，2.67(3H，S)，6.4-7.3(9H，m)質(zhì)譜(荷質(zhì)比)246(M+-31)例43按例42(1)中所述的同樣方法處理139.5克(2-乙氧基碳酰氨基苯)草酰脲。析出的晶體經(jīng)過(guò)濾后分離，再將其加到由85.25克40%甲胺-甲醇溶液、3.3升甲苯和330毫升乙醇組成的混合液中，并在75℃左右的溫度下回流加熱15分鐘。然后在反應(yīng)混合物中逐滴加入155克40%甲胺-甲醇溶液，一小時(shí)后添加完畢，繼續(xù)回流加熱2.5小時(shí)。析出晶體經(jīng)過(guò)濾分離后，再溶于水中。所得水溶液用10%鹽酸中和，再進(jìn)行過(guò)濾，以分離析出的晶體，爾后用乙醇洗滌和干燥，最終得到43克3-甲基-螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。
上述產(chǎn)物的物理性質(zhì)與例21中所得產(chǎn)物的性質(zhì)相同。
例44(1)將4.08克1-甲基氨基甲酰靛紅溶于50毫升四氫呋喃中，再加入2.22克三乙胺和1.7克硫脲，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。析出晶體經(jīng)過(guò)濾后分離，并用水洗滌和干燥，最后得到3.7克4-羥基-4-硫脲羰基-3-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氫喹唑啉，熔點(diǎn)在280℃以上(在二甲基甲酰胺-乙醇中重結(jié)晶)。
(2)將上述得到的1.0克產(chǎn)物溶于10毫升10%氫氧化鈉水溶液中，并加入2毫升30%過(guò)氧化氫，然后在室溫下攪拌一小時(shí)。反應(yīng)完畢后，上述反應(yīng)混合物用10%鹽酸酸化，析出晶體經(jīng)過(guò)濾分離后，再經(jīng)洗滌和干燥，最終得到0.75克3-甲基-螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮，收率為85.4%。
上述產(chǎn)物的物理性質(zhì)與例21中所得產(chǎn)物的性質(zhì)相同。
例45按上述例44(1)中所述的同樣方法處理9.6克5，6-二氯-1-甲基氨基甲酰靛紅，結(jié)果獲得4.1克6，7-二氯-4-羥基-4-硫脲羰基-3-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氫喹唑啉，熔點(diǎn)為225-228℃。所得產(chǎn)物再經(jīng)例44(2)中所述的同樣方法處理，最終得到6，7-二氯-3-甲基-螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。
上述產(chǎn)物的物理性質(zhì)與例24中所得產(chǎn)物的性質(zhì)相同。
例46將1.0克4-羥基-4-硫脲羰基-3-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氫喹唑啉溶于20毫升10%氫氧化鈉水溶液中，并在40-50℃溫度下攪拌1.5小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物用10%鹽酸酸化，析出晶體經(jīng)過(guò)濾后分離，再經(jīng)洗滌和干燥，最終得到1.3克3-甲基-螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮，收率為85.4%。
上述產(chǎn)物的物理性質(zhì)與例21中所得產(chǎn)物的性質(zhì)相同。
例47(1)將2.2克4-羥基-4-硫脲羰基-3-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氫喹唑啉溶于30毫升二氯苯中，并在200℃溫度下攪拌2小時(shí)。析出晶體經(jīng)過(guò)濾后分離，再在二甲基亞砜-水溶液中重結(jié)晶，最后生成1.3克2′-亞氨基-3-甲基-螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，5′-噻唑啉]-2，4，-二酮，熔點(diǎn)在280℃以上。
(2)將上述1.3克產(chǎn)物溶于20毫升10%鹽酸中，并在80℃溫度下攪拌3小時(shí)。析出晶體經(jīng)過(guò)濾后分離，然后在二甲基甲酰胺-水中重結(jié)晶，最后得到1.1克3-甲基-螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，5′-二酮-2′-硫酮，熔點(diǎn)大于280℃。
(3)將1.0克上述產(chǎn)物溶于10毫升10%氫氧化鈉水溶液中，并加入2毫升30%過(guò)氧化氫，然后在室溫下攪拌一小時(shí)。反應(yīng)完畢后，再用10%鹽酸酸化。反應(yīng)混合物中析出的晶體經(jīng)過(guò)濾后分離，再經(jīng)洗滌和干燥，最終得到0.85克3-甲基-螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮，收率為90.8%。
上述產(chǎn)物的物理性質(zhì)與例21中所得產(chǎn)物的性質(zhì)相同。
例48(1)將0.57克鹽酸胍加到5毫升四氫呋喃中，并加入0.6毫升10NNaOH，在室溫下攪拌5分鐘后，再加入15升四氫呋喃和1.02克1-甲基氨基甲酰靛紅，繼續(xù)在室溫下攪拌4小時(shí)，然后將溶劑蒸出。在殘余物中加入10毫升10%鹽酸，接著回流加熱一小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物中析出的晶體經(jīng)過(guò)濾后分離，再用水和乙醇洗滌，最終得到0.86克2′-亞氨基-3-甲基-螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，5′-二酮，熔點(diǎn)為257-259℃。
(2)將0.123克上述產(chǎn)物溶于乙酸(1毫升)和水(2毫升)的混合液中，然后在室溫下逐滴加入1毫升含有0.052克亞硝酸鈉的水溶液，在該溫度下攪拌1小時(shí)后，將溶劑蒸出。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純(采用氯仿與甲醇之比為7∶3的混合液作為溶劑)后，最終得到39毫克3-甲基-螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。
上述產(chǎn)物的物理性質(zhì)與例21中所得產(chǎn)物的性質(zhì)相同。
例49將1克3-甲基-4-羥基-4-(2-乙基異硫脲基)羰基-2-氧-1，2，3，4-四氫喹唑啉溶于10毫升10%氫氧化鈉水溶液中，再加入2毫升30%過(guò)氧化氫溶液，在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)混合物用10%鹽酸酸化，析出的晶體經(jīng)過(guò)濾分離后，再經(jīng)乙醇洗滌和干燥，最終得到0.6克3-甲基-螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮，收率為75%。
上述產(chǎn)物的物理性質(zhì)與例21中所得產(chǎn)物的性質(zhì)相同。
以下將舉例說(shuō)明起始物料的制備方法制備方法1將9.9克5-氟靛紅、1毫升三乙胺和30毫升二甲基甲酰胺組成的混合物在冰冷卻下邊攪拌，邊滴加3毫升異氰酸甲酯。添加完畢后，在室溫下攪拌30分鐘，經(jīng)過(guò)濾后得到8.7克5-氟-1-甲基氨基甲酰靛紅沉淀物，熔點(diǎn)為230-232℃。
制備方法2至20按制備方法1中所述的同樣方法處理相應(yīng)的起始物料，所得化合物列于表4。
表4
＊1)該化合物與Ann.Chem.，1974，page2003.
頁(yè)中所揭示的化合物相同。
(R1＝CH3，R2＝H)(續(xù)表4)
(R1＝CH3，R5＝H)(續(xù)表4)
(R2-R5＝H)
制備方法23將8.16克1-甲基氨基甲酰靛紅溶于100毫升四氫呋喃中，再加入7.4克2-乙基異硫脲氫溴化物，在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合液中沉淀物經(jīng)過(guò)濾分離后，再用水洗滌和干燥，最終獲得8.0克3-甲基-4-羥基-4-(2-乙基異硫脲基)羰基-2-氧-1，2，3，4-四氫喹唑啉，熔點(diǎn)大于280℃。
制備方法24至25按制備方法23中所述的同樣方式處理相應(yīng)的起始物料，結(jié)果得到下列化合物(24)3-(4-甲基-苯基)-4-羥基-4-(2-乙基異硫脲基)羰基-2-氧-1，2，3，4-四氫喹唑啉，熔點(diǎn)215-218℃(在二甲基甲酰胺-水中重結(jié)晶)。
(25)3-(4-氯苯基)-4-羥基-4-(2-乙基異硫脲基)羰基-2-氧-1，2，3，4-四氫喹唑啉，熔點(diǎn)223-224℃。
制備方法26將10.2克1-甲基氨基甲酰靛紅，0.3克1，8-二氮雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯溶于100毫升四氫呋喃中，再加入4.5克尿素，回流加熱10小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合液中沉淀物經(jīng)過(guò)濾后分離，再用水和甲醇洗滌，接著在二甲基亞砜和乙醇混合液中重結(jié)晶，最終得到3-甲基-4-羥基-4-脲基羰基-2-氧-1，2，3，4-四氫喹唑啉，熔點(diǎn)大于280℃，質(zhì)譜(荷質(zhì)比)246(M+-18)。
制備方法27(1)將7.38克3-甲基-螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-喹唑啉]-2，2′，5′-三酮于60毫升二甲基甲酰胺中，在15℃溫度下加入1.2克60%氫化鈉，然后在室溫下攪拌30分鐘。接著在室溫下加入4.71克芐氧甲基氯，在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘。此后，向反應(yīng)混合物加水，并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水洗滌和脫水后，再予以蒸餾，以除去溶劑。殘余物在二甲基甲酰胺-水中結(jié)晶，最終得到10.4克1′-芐氧甲基-3-甲基-螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮熔點(diǎn)226-227℃紅外ν石蠟最大(厘米-1)3200，3050，1800，1735，1660。
(2)以上所得產(chǎn)物和乙酰氯經(jīng)上述同樣方法處理(除使用異丙醇-異丙醚作為結(jié)晶溶劑外)后，得到3′-乙酰基-1′-芐氧甲基-3-甲基-螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮(產(chǎn)率為70%)。
熔點(diǎn)209-211℃。
制備方法28(1)將29.4克靛紅加到200毫升四氫呋喃中，再加入30.7毫升三乙胺，然后邊攪拌邊滴加20.9毫升乙氧甲酰氯。上述混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著將溶劑蒸出，再在殘余物中加水，析出晶體經(jīng)過(guò)濾后分離，并用水、異丙酮和二異丙醚洗滌，干燥后得到39.4克1-乙氧甲酰靛紅，熔點(diǎn)為113-116℃(分解)。
上述產(chǎn)物與Journal fur Praktische Chemie，Band 315，1973，339-344頁(yè)中所揭示的化合物相同。
(2)將2.79克上述產(chǎn)物加到30毫升四氫呋喃中，再加入1.15克尿素，回流加熱15小時(shí)后，將反應(yīng)混合物中溶劑蒸出，殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)蒸餾后，除去溶劑，剩下的殘余物在硅膠柱上進(jìn)行色譜提純(采用氯仿與甲醇之比為9∶1的混合液作為溶劑)。收集含有所需化合物的級(jí)分，再經(jīng)蒸餾，以除去溶劑。殘余物中加入氯仿，析出晶體經(jīng)過(guò)濾后分離，并經(jīng)干燥，最終得到2.42克(2-乙氧甲酰氨基苯基)草酰脲，熔點(diǎn)為169-170℃。
制備方法29(1)按制備方法28-(1)中所述的同樣方法處理18.16克5-氯靛紅，結(jié)果得到23.3克5-氯-1-乙氧甲酰靛紅，熔點(diǎn)為169-172℃(分解)。
(2)按制備方法28-(2)中所述的同樣方法處理上述產(chǎn)物(15.2克)，結(jié)果得到(5-氯-2-乙氧甲酰氨基苯基)草酰脲(16.74克)，熔點(diǎn)為189-190℃(分解)。
制備方法30(1)將14.7克靛紅加到150毫升四氫呋喃中，再逐滴加入13.9毫升三乙胺，接著再逐滴加入7.7毫升甲氧羰基氯。上述混合物在室溫下攪拌一小時(shí)后，加入2.78毫升三乙胺和1.54毫升甲氧羰基氯，繼續(xù)攪拌10分鐘。然后又加入乙酸乙酯和水，并持續(xù)攪拌。析出晶體經(jīng)過(guò)濾分離后，用水和乙酸乙酯洗滌，再經(jīng)干燥，最終得到16.2克1-甲氧羰基靛紅，熔點(diǎn)為178-181℃(分解)。
(2)以制備方法28-(2)中所述的同樣方法處理14.36克上述產(chǎn)物，結(jié)果得到7.79克(2-甲氧羰基氨基苯基)草酰脲，熔點(diǎn)為192℃(分解)。
權(quán)利要求
1.一種分子式為
的喹唑啉酮化合物或其鹽類，式中，R是氫原子或低烷基；R1是低烷基、取代或未取代的苯基，或者芳烷基；R2、R3、R4和R5可以是相同或不同的基團(tuán)，各自為氫原子、鹵素原子、低烷基、低烷氧基羰基或低烷氧基羰基-低鏈烯基，或者R2、R3、R4和R5中兩個(gè)相鄰基團(tuán)合起來(lái)形成亞甲二氧基，而另外二個(gè)基團(tuán)為氫原子。
2.據(jù)權(quán)利要求
1所述的化合物，其中R1是低烷基、苯基、低烷基-苯基、低鹵代苯基或芳烷基。
3.據(jù)權(quán)利要求
1所述的化合物，其中R是氫原子或C1-4烷基;R1是C1-4烷基、苯基、C1-4烷基-苯基、鹵代苯基或芳烷基;R2、R3、R4和R5可以是相同或不同的基團(tuán)，各自為氫、鹵素、C1-4烷基、C2-5烷氧基羰基或C2-5烷氧基羰基-C2-4鏈烯基、或者R2、R3、R4和R5中兩個(gè)相鄰基團(tuán)合起來(lái)形成亞甲二氧基，而另外兩個(gè)基團(tuán)是氫。
4.據(jù)權(quán)利要求
3所述的化合物，其中R是氫原子或C1-4烷基;R1是C1-4烷基、苯基、C1-4烷基-苯基、鹵代苯基或苯基-C1-2烷基;R2是氫、鹵素或C1-4烷基;R3和R可以是相同或不同的基團(tuán)、各自為氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-5烷氧基羰基或C2-5烷氫基羰基-C2-4鏈烯基，或者R3和R4合起來(lái)形成亞甲二氧基;R5是氫或鹵素。
5.據(jù)權(quán)利要求
4所述的化合物，其中R是氫、甲基或異丁基;R1是甲基、正丁基、苯基、甲基-苯基、氯代苯基或芐基;R2是氫、氯或甲基;R3和R4可以是相同或不同的基團(tuán)，各自為氫、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、乙氧基羰基或乙氧基羰基-乙烯基，或者R和R合起來(lái)形成亞甲二氧基;而R5是氫、氟或氯。
6.據(jù)權(quán)利要求
4所述的化合物，其中R是氫或異丁基;R1是甲基、正丁基、苯基、甲基-苯基、氯代苯基或苯基;R2是氫或甲基;R3是氫、氟、氯、溴、甲基或乙氧羰基;R4是氫、氟、氯、甲基或甲氧基，或R3和R4合起來(lái)形成亞甲二氧基;而R5是氫、氟或氯。
7.據(jù)權(quán)利要求
4所述的化合物，其中R是氫或C1-4烷基;R1是C1-4烷基;R2是氫;R3是鹵素;R4是氫、鹵素或C1-4烷基;而R5是氫或鹵素。
8.據(jù)權(quán)利要求
7所述的化合物，其中R是氫或異丁基;R1是甲基;R2是氫;R3是氟、氯或溴;R4是氫、氯或甲基;而R5是氫或氯。
9.如權(quán)利要求
8所述的化合物，它是6-氯-3-甲基-螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮或其鹽。
10.如權(quán)利要求
8所述的化合物，它是d-6-氯-3-甲基-螺[1，2，3，4-四氫喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮或其鹽。
11.如權(quán)利要求
1所述化合物的一種旋光異構(gòu)體。
12.如權(quán)利要求
11所述的化合物，它是一種右旋異構(gòu)體。
13.一種藥劑，它包括有效量的權(quán)利要求
1所述的化合物，并和摻和普通藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
14.一種制備分子式為
的喹唑啉酮化合物或其鹽類的方法，式中，R1是低烷基、取代或未取代苯基、或者芳烷基;R2、R3、R4和R5可以是相同或不同的基團(tuán)，各自為氫原子、鹵素原子、低烷基、低烷氧基、低烷氧基羰基或低烷氧基羰基-低鏈烯基，或者R2、R3、R4和R5中兩個(gè)相鄰基團(tuán)合起來(lái)形成亞甲二氧基，而其他兩個(gè)基團(tuán)為氫原子，所述方法包括下列一步或幾步操作(A)使具有下述任一分子式的化合物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，
式中，R6是低烷基;Z1是氧原子或硫原子;R1、R2、R3、R4、和R5的定義與上述相同;(B)使分子式為
的化合物與分子式為R1-NH2的胺化合物或其鹽類發(fā)生反應(yīng)，在所述第一個(gè)分子式中，R7是低烷基，R2、R3、R4和R5的定義與上述相同，所述第二個(gè)分子式中，R1的定義與前述相同;或者(C)使分子式為
的化合物水解，式中Z2是硫原子或亞氨基，R1、R2、R3、R4和R5的定義均如前述;或者也可將生成物轉(zhuǎn)化成其鹽的形式。
15.一種制備分子式為
的喹唑啉酮化合物或其鹽類的方法，式中R′為低烷基，R1為低烷基、取代或未取代的苯基，或芳烷基，R2、R3、R4和R5可以是酮相同或不同的基團(tuán)，各自為氫原子、鹵素原子、低烷基、低烷氧基、低烷氧基羰基或低烷氧羰基-低鏈烯基，或R2、R3、R4、和R5中兩個(gè)相鄰基團(tuán)合起來(lái)形成亞甲二氧基，而其他兩個(gè)基團(tuán)為氫原子，所述方法包括下列步驟使分子式為
的化合物或其鹽類進(jìn)行烷基化反應(yīng)，式中X1和X2是保護(hù)基，R1、R2、R3、R4和R5的定義均如前述;除去生成物中的保護(hù)基;或者可將生成物轉(zhuǎn)化成其鹽的形式。
16.一種制備分子式為
的喹唑啉酮化合物或其鹽類的方法，式中R是氫原子或低烷基，R1是低烷基、取代或未取代苯基、或者芳烷基，R31是鹵素原子，R41是氫原子或低烷氧基，R51是氫原子或鹵素原子，所述方法包括鹵化分子式為
的化合物或其鹽，或者可將生成物轉(zhuǎn)化成其鹽的形式，式中，R、R1和R41的定義均如前述。
專利摘要
本發(fā)明提供新穎的喹唑啉酮化合物及其鹽類，以及它們的制備方法和含有上述化合物作為活性組分的藥劑。其中所述化合物的分子式為式中，R是氫原子或低烷基，R
文檔編號(hào)C07D487/10GK86107862SQ86107862
公開(kāi)日1988年5月25日 申請(qǐng)日期1986年11月10日
發(fā)明者山田羲久, 松岡雄三, 松本守 申請(qǐng)人:田道制藥株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan