專利名稱:頭孢氨呋肟的酯類的制作方法
本發(fā)明涉及可口服的頭孢氨呋肟的酯類。
在努力控制日益提高的保健護(hù)理價(jià)格中，住院病人比往更早提前出院，這種過早出院的傾向使患者蒙受疾病感染之痛苦。當(dāng)他們住院治療時(shí)，對(duì)于疾病感染患者甚感滿意的治療方法是用廣譜抗菌素以不經(jīng)腸道的形式處理，并且不考慮連續(xù)用口服型的同樣的抗菌素，本發(fā)明的這個(gè)化合物為利于這樣的治療過程。該化合物是不經(jīng)腸道的廣譜頭孢菌素抗菌素一頭孢氨呋肟的酯類。這些特定的酯類是生物有效的口服型的頭孢氨呋肟。因此，本發(fā)明的化合物提供一種可能性，一旦專利被駁回，可以繼續(xù)用口服型頭孢氨呋肟化合物的醫(yī)院治療方法。
根據(jù)本發(fā)明提供的dixo-lenone酯類，其化學(xué)式如下
式中R1是C1至C6烷基或苯基。
上述化學(xué)式中肟基醚官能團(tuán)最好用“Z”構(gòu)型。此外，上述化學(xué)式包括相同的水合物和溶劑化物，化學(xué)式中術(shù)語“C至C烷基”表示一組如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、N-戊基、3-甲基丁基、異戊基、正己基、3-甲基戊基、3，3-二甲基丁基等等。當(dāng)化學(xué)式1中R1是C1至C6烷基，特別是R1為甲基時(shí)，產(chǎn)生最好的dioxolenone酯類。
化學(xué)式1的化合物可由酯化頭孢氨呋肟(化學(xué)式2)與化學(xué)式3的dioxolenone鹵化物而合成。
化學(xué)式2如下
(式學(xué)式2中R2是氫或陽離子如鈉、鉀或鋰離子)?；瘜W(xué)式如下
式中R如上所定義，X是氯基、溴基或碘代。在基本上無水非質(zhì)子有機(jī)傳遞溶劑如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、丙酮、乙酸乙酯或這些溶劑的混合物中進(jìn)行酯化反應(yīng)。二甲基乙酰胺是最好的溶劑。化學(xué)式2和3的化合物以近似等摩爾量化合，或者可以用過量的dioxolenone囟化物。如果頭孢氨呋肟的游離酸(化學(xué)式2，R2是氫)用作前體，最好把堿加到反應(yīng)混合物，使游離酸轉(zhuǎn)化成羧酸鹽(化學(xué)式2，R2是陽離子)。這些堿包括叔胺例如三乙胺和無機(jī)碳酸氫鹽例如碳酸氫鉀和碳酸氫鈉。最好在酯化反應(yīng)中頭孢氨呋肟的羧酸鹽是前體，尤其是羧酸鈉鹽為最佳。進(jìn)行酯化化應(yīng)的溫度大約從溶劑系的冰點(diǎn)到50℃，最佳溫度大約為0℃。
酯化反應(yīng)的進(jìn)一步說明，在下面實(shí)驗(yàn)部分以及美國專利號(hào)4，448，769和4，389，408中給出。
化學(xué)式3的dioxolenone鹵化物最好用溴化物。此外，試劑用于酯化反應(yīng)之前，先行離析和純化，或者使用前即在現(xiàn)場進(jìn)行。通過未取代的dioxolenone(即化學(xué)式3，X是氫)與烯丙基鹵化劑如分子氯、溴、叔丁基次碘化物、N-溴丁二酰亞胺和N-氯丁二酰亞胺，反應(yīng)而產(chǎn)生化學(xué)式3的化合物。在有基本的引發(fā)劑例如2-2′-偶氮雙(異丁腈)和/或紫外線情況下進(jìn)行囟化反應(yīng)。在有惰性的非質(zhì)子有機(jī)傳遞溶劑如四氯化碳、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、苯、四氯乙烯等中進(jìn)行囟化反應(yīng)。四氯化碳是最好的溶劑。進(jìn)行反應(yīng)的溫度從大約為室溫至溶劑系統(tǒng)的回流加熱溫度，用四氯化碳的回流加熱溫度是最佳溫度。
在下面實(shí)驗(yàn)部分以及美國專利號(hào)4，342，693中詳述了制備化學(xué)式3的dioxolenone囟化物。
在美國專利號(hào)3，974，153中敘述了化學(xué)式(頭孢氨呋肟)化合物的制備方法。
頭孢氨呋肟經(jīng)口服溶解、腸道吸收水解而進(jìn)入血液，本dioxolenone酯類的抗菌作用與頭孢氨呋肟具有同樣抗革蘭氏陽性和革蘭氏陽性病原菌的抗菌范圍。腸道對(duì)頭孢氨呋肟的吸收極差在頭孢氨呋肟分子上dioxolenone酯的存在增加了口服吸收，并且血內(nèi)頭孢氨呋肟含量。通過在頭孢氨呋肟上部分形成dioxolenone酯，顯示了口服吸收的增強(qiáng)，這可以在老鼠和狗的動(dòng)物試驗(yàn)中由5-甲基dioxolenone酯化合物的口服生物利用率來表示。
下面表1給出老鼠的口服吸收實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，所示數(shù)據(jù)是三個(gè)動(dòng)物在每個(gè)實(shí)驗(yàn)點(diǎn)的平均值，用20毫克/千克頭孢氨呋肟的5-甲基-dioxolenone酯(此量等于15毫克/千克頭孢氨呋肟游離酸)對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物用藥。
表1老鼠血漿中藥的含量(微克/毫升)時(shí)間(分)血漿中藥的含量 在尿中的含量%5 20 40 60 80 100 1202.2 5.4 3.7 1.8 ＜1.7 ＜1.7 ＜1.7 25.1%本發(fā)明頭孢氨呋肟dioxolenone酯化合物可用于治療和預(yù)防性治療溫血?jiǎng)游镏杏筛锾m氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌引起的感染。給感染的動(dòng)物口服抗菌素化合物。
本發(fā)明的另一方面是適宜于口服的藥物配方，包括適當(dāng)?shù)馁x形劑和抗菌有效量的化學(xué)式1化合物，這些組分可用于預(yù)防和控制革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌的感染。藥物配方可以成膠囊、片劑、錠劑、懸濁液等等形式。當(dāng)dioxolenone化合物連同配制好的藥物使用時(shí)，dioxolenone酯化合物可以是結(jié)晶形式，也可以是非結(jié)晶形式。
關(guān)于配方(如片劑和膠囊)中的“適當(dāng)賦形劑”，指的是常見的如粘結(jié)劑之類的賦形劑，例如糖漿、阿拉伯樹膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠。聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖素鈉、羥基丙基甲基纖維素、蔗糖和淀粉;填充物和載體，例如玉米淀粉、明膠、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、高嶺土、甘露醇、磷酸二鈣、氯化鈉和藻酸;崩解劑例如微晶纖維素，玉米淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、藻酸和可變濕潤劑，例如十二烷基硫酸鈉;以及潤滑劑例如硬脂酸鎂和其它金屬硬脂酸鹽、硬脂酸、氟化硅、滑石粉、蠟、油和膠體二氧化硅。香味劑例如薄荷、冬青油、櫻桃香味或同類的也可使用。需要添加一種色素作為輔料組成，但主要是從美學(xué)角度看起來令人愉快或者有助于識(shí)產(chǎn)品。片劑也可用眾所周知的技術(shù)方法進(jìn)行包復(fù)。
本發(fā)明的藥物配方還可制成口服液體制劑可以是a)水性的或油性的懸濁液、溶液、乳濁液或糖漿;也可以是b)干燥粉末在使用前與水或其它適當(dāng)?shù)馁x形劑再次組成。當(dāng)與如此口服液體制劑一起使用時(shí)，術(shù)語“適當(dāng)賦形劑”指的是常規(guī)的如懸濁劑之類的添加劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠，或氫化食用油，例如杏仁油、分餾椰子油、油酯類、丙二醇或乙醇;以及殺菌劑如甲基或丙基對(duì)-羥基苯甲酸酯或山梨酸。
當(dāng)上述化學(xué)式中R是甲基時(shí)，則是一種最佳的藥物配方，其它最佳的藥物配方是以單位計(jì)量形式的膠囊和片劑。單位劑量大約為100毫克至1克，可通過用所需要的配料填充膠囊得到。膠囊最好含有125毫克、250毫克和500毫克頭孢氨呋肟化合物的dioxolenone酯。片劑中的單位劑量，每片可含有125毫克、250毫克或500毫克dioxolenone酯化合物。當(dāng)上述化學(xué)式1中R是甲基時(shí)，配方以片劑和膠囊形式時(shí)，產(chǎn)生更多的最理想藥物配方。
化學(xué)式1化合物的“抗菌有效量”是以每公斤體重大約為2.5毫克至50毫克化合物。這個(gè)量對(duì)成年人每天總量一般為大約0.5至12克。
本發(fā)明的另一方面是治療或控制由革蘭氏陽性菌在溫血?jiǎng)游镏幸饌魅静〉囊环N方法，包括對(duì)動(dòng)物供給化學(xué)式1化合物的抗菌有效量。這個(gè)方法對(duì)成年人典型的一日量大約0.5克至12克。
在實(shí)施這個(gè)方法中，化學(xué)式1化合物可按一日量每天一次或多次給藥。治療制度要求在整個(gè)病變的蔓延時(shí)間服藥，例如幾天或二至三星期。每劑給藥量或給藥總量取決于感染的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、患者的年令和全身健康狀況、患者及感染的一種微生物和多種微生物對(duì)化學(xué)式1化合物的耐藥性這一類的因素。
提供下列實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明，但并不局限于下述實(shí)施例的范圍內(nèi)。
在下述實(shí)施例中，術(shù)語核磁共振波譜、場解吸質(zhì)譜、紅外光譜、紫外光譜和高性能液相色譜分析法分別縮寫成n.m.r、f.d.m.S、i.r、u.v和HPLC。此外，i.r光譜的最大吸收值只列出有價(jià)值的那些值，未給出所有觀察到的最大值。
縮寫“AIBN”、“DMAC”、“mmol”分別代表2，2′-偶氮雙〔2-異丁腈〕、二甲基乙酰胺和毫摩爾。
連同n.m.r波譜一起使用下列縮寫“S”是單一、“d”是成雙“q”是四個(gè)以及“m”是許多?！癑”是用赫茲表示的耦合常數(shù)，“DMSO-d6”是二甲亞砜，其中用氘置換所有的質(zhì)子。
在通用電器公司產(chǎn)品QE-300型儀器上得到的n.m.r波譜，以δ質(zhì)四甲基硅的ppm低磁場表示化學(xué)位移。在Nicolet產(chǎn)品10-MX型儀器上得到紅外光譜。在Cary產(chǎn)品118型儀器上得到紫外光譜。
實(shí)施例1(5-甲基-2-氧代-1，3-dioxolen-4-4′-甲基(7R)-7-〔(2-(呋喃-2-基)-2-Z-甲肟基)乙酰氨基〕-3-(氨基羰基氧甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸酯A.5-甲基-2-氧代-1，3-dioxolen-4-甲基-4′-溴化物的制備。
4，5-二甲基-2-氧代-1，3-dioxolen(3.4克，30毫摩爾)，N-溴丁二酰亞胺(5.34克)和偶氮雙異丁腈微量)加到四氫化碳，得到的溶液被回流加熱大約半小時(shí)后冷卻，然后在真空中濃縮到初始容積的一半，濃縮物再經(jīng)過濾，進(jìn)一步濃縮到產(chǎn)生5-甲基-2-氧代-1，3-dioxolen-4-甲基-4′-溴化物油。
B.(7R)-7-〔(2-呋喃-2-基)-2-Z-甲肟基)乙酰氨基〕-3-(氨基羰基氧甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸鈉的酯化。
(7R)-7-〔(2-呋喃-2-基)-2-Z-甲肟基)乙酰氨基〕-3-(氨基羰基氧甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸鈉(9.8克)溶解在二甲基乙酰胺(50毫升)中，分子篩加入溶液，把合成的混合物放在冰浴中冷卻。將由上述方法A得到的油溶解在二甲基乙酰胺(50毫升)中，并于70分鐘時(shí)間內(nèi)滴入已冷卻的混合物中，攪拌混合物約1小時(shí)，然后過濾，用二甲基乙酰胺洗滌濾渣，將母液滴入水(700毫升)中產(chǎn)生沉淀過濾收集沉淀物，在真空中干燥得到9.1克(5-甲基-2-氧代-1，3-dioxolen-4甲基-4′基)(7R)-7-〔(2-呋喃-2-基)-2-Z-甲肟基)乙酰胺基〕-3-(氨基羰基氧甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸酯n.m.r(300兆赫，DMSO-d6)δ2.2(S，5-dioxolenone基的5-甲基團(tuán))、2.5(m溶劑)、2.8(S)、2.95(S)、3.35(S，水)、3.6(q，C′亞甲基質(zhì)子)、3.9(S，甲肟基的甲基質(zhì)子)，4.7(g，C亞甲基質(zhì)子)，5.15(d，C質(zhì)子)、5.25(m，dioxolenone基的4-亞甲基質(zhì)子)、5.85(q，C質(zhì)子)、6.65(m，呋喃基團(tuán)質(zhì)子)、7.95(S，氨基甲酸酯氮質(zhì)子)、9.8(d，C酰氨基氮質(zhì)子);i.r.(石蠟糊)1821、1785、1734/厘米;u.v.(乙醇)入最大值＝276(最大值＝19.554)。
C21H20N4O11S元素分析計(jì)算值C，47.02;H，3.76;N，10.44實(shí)際值C，46.78;H，3.98;N，10.22實(shí)施例2250毫克(5-甲基-2-氧代-1，3-dioxolen-4-甲基-4′-基(7R)-7-〔(2-呋喃-2-基)-2-Z-甲肟基)乙酰氨基〕-3-(氨基-羰基氧甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸酯與淀粉和硬脂酸鎂一起組成片劑。
實(shí)施例3(5-甲基-2-氧代-1，3-dioxolen-4甲基-4′-基(7R)-7-〔(2-呋喃-2-基)-2-Z-甲肟基)乙酰氨基〕-3-(氨基-羰基羥基甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸酯的干燥結(jié)晶粉末，以125毫克為一份裝入明膠膠囊，得到125毫克單位劑量。
實(shí)施例4(5-甲基-2-氧代-1，3-dioxolen-4甲基-4′-基(7R)-7-〔(2-呋喃-2-基)-2-Z-甲肟基)乙酰氨基〕-3-(氨基-羰基氧甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸酯500毫克為一份裝入明膠膠囊，得到500毫克單位劑量。
實(shí)施例5(5-甲基-2-氧代-1，3-dioxolen-4甲基-4′-基(7R)-7-〔(2-呋喃-2-基)-2-Z-甲肟基)乙酰氨基〕-3-(氨基-羰基氧甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸酯的干燥結(jié)晶粉末，以250毫克為一份裝入明膠膠囊，得到250毫克單位劑量。
勘誤表
權(quán)利要求
1.一種制備化學(xué)式1化合物的方法，包括酯化化學(xué)式2和化學(xué)式3的dioxolenone鹵化物，化學(xué)式1如下
式中R2是氫或陽離子，化學(xué)式3如下
式中X是氯、溴或碘。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，其中R1是甲基。
專利摘要
頭孢氨呋肟的dioxolenone酯類可經(jīng)口服吸收，并且在治療上能得到有效的血藥含量。本發(fā)明還包括用于口服該含酯藥物的藥物配方。
文檔編號(hào)C07D501/26GK86107927SQ86107927
公開日1987年7月8日 申請(qǐng)日期1986年11月20日
發(fā)明者約翰·艾倫·韋伯 申請(qǐng)人:伊萊利利公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan