專利名稱：關于有機化合物的改進的制作方法
技術領域：
本發(fā)明提供對興奮性氨基酸受體為拮抗藥的各種化合物。
通過對興奮性氨基酸神經(jīng)傳遞作用的過度刺激已顯示出各種生理機能的影響，因此具有阻斷興奮性氨基酸受體能力的各種化合物就具有治療哺乳動物各種疾病的能力，這些疾病包括驚厥性神經(jīng)病如癲癇、發(fā)作、焦慮、大腦局部缺血、肌肉痙攣;神經(jīng)變性病如早老性癡呆和杭廷頓氐病。
本發(fā)明涉及如下式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的鹽，
其中X為-COOH，
，-SO2R3，-PO3(R4)2或
；
另一個Y和Z為氫;
各R3分別為C1-C6烷氧基、苯基取代的C1-C4烷氧基或能形成口服酯的基團;
各R4分別為氫、C1-C16烷基、苯基取代的C1-C4烷基、或苯基。
在上式中，“C1-C16烷基”一詞表示含有1至16個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，典型的C1-C16烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、2-甲基戊基、正辛基、癸基、十一烷基、十六烷基等、“C1-C16烷基”一詞還包括“C1-C6烷基”和“C1-C4烷基”兩詞?！癈1-C16烷氧基”一詞可用(C1-C16烷基)-O-來表示，其中包括“C1-C4烷氧基”一詞。
“苯基取代的C1-C4烷基”一詞表示帶有一個苯基的C1-C4烷基如芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、2-甲基-2-苯基丙基等。
如本文所用的“能形成口服酯的基團”一詞表示一個取代基，當該取代基與羧酸基團連接時能形成一種酯官能團，該酯適用于對需要治療的哺乳動物給藥。能形成這種口服酯基團的實例包括C1-C4烷氧基、芐氧基、在苯環(huán)上被鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代的芐氧基、C1-C5鏈烷?；跫谆?、或在氧代甲基上被C1-C4烷基或C4-C7環(huán)烷基所取代的C1-C5鏈烷?；跫谆?br> 雖然本發(fā)明的所有化合物均被認為是興奮性氨基酸受體的拮抗藥，但是本發(fā)明有某些化合物對于這種應用是更為優(yōu)選的。該環(huán)的連結最好是順式，Y是-COOH，Z為氫、X為-COOH、5-四唑基或膦?；词舰窕衔镏蠿為-COOH、5-四唑基、或膦酰基。
本發(fā)明的其它優(yōu)選方面將在下文述及。
本發(fā)明的化合物含有四個不對稱碳原子，它由靠近該環(huán)的NH基團的那個取代的碳原子、環(huán)上連接有X-CH2-的那個碳原子、和兩個橋頭碳原子來表示。這樣，這些化合物就可以非對映異構體形式存在，每個非對映異構體又可以這種異構體的外消旋混合物或單個旋光異構體存在。因此，本發(fā)明化合物不但包括外消旋物，而且還包括其各旋光活性異構體。
正如上面所指出的，本發(fā)明還包括由式Ⅰ所定義的化合物的藥物上可接受的鹽，這些鹽可連同該分子中的酸或堿部分一起存在，可以酸加成鹽、伯、仲、叔或季銨鹽或堿金屬或堿土金屬鹽存在。通常形成這類鹽所用的酸包括無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、和有機酸如對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸和乙酸，以及有關的無機和有機酸。因此這類藥物上可接受的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、銨鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、溴化鋰、碘化物、乙酸鹽、鎂鹽、丙酸鹽、四甲基銨、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、鉀鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、三甲基銨、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、鈉鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、甲基銨、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、鈣鹽、β-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等各種鹽。
本發(fā)明化合物可含有1個或2個四唑環(huán)，已知四唑環(huán)是以互變異構結構存在，在1-位氮原子上具有雙鍵并在N-2氮原子上具有R取代基的四唑被正確地命名為2H-四唑，用下面結構表示
該化合物具有一個對應的互變異構體，其中R取代基是在N-1位，而雙鍵是在4-位的氮原子上，這種化合物部分被命名為1H-四唑并具有下面部分結構
上述兩個互變異構體被稱為1(2)H-四唑。本發(fā)明已制成兩種單個的互變異構體及兩種互變異構體的混合物。
本發(fā)明還提供制備式Ⅰ化合物的方法。
本發(fā)明化合物可用本領域普通技術人員所熟知的方法來制備。最好用一種標準的阻斷劑在該環(huán)的氮原子處阻斷羥基取代的3-烷氧羰基-1，2，3，4-四氫異喹啉，并使其還原成對應的完全飽和的二環(huán)環(huán)系統(tǒng)，或?qū)⒘u基取代的1-烷氧羰基-1，2，3，4-四氫異喹啉還原成對應的完全飽和的二環(huán)環(huán)系統(tǒng)，然后用一種標準的阻斷劑使該環(huán)的氮原子被阻斷。將被阻斷的羥基化合物氧化為酮，然后使該酮與維梯希試劑反應以在該環(huán)上引入一個前體基團。這種官能團的還原和進一步轉(zhuǎn)變便產(chǎn)生式Ⅰ化合物。該反應可用下面反應式來表示，該反應式是說明式Ⅰ中Z為氫的化合物的反應。
反應式Ⅰ
按照標準的酯化條件將羥基取代的羧酸四氫喹啉Ⅱ(R5＝R6＝氫)轉(zhuǎn)化為對應的酯衍生物Ⅱ(R5＝C1-C4烷基，R6＝H)。然后用阻斷基團，最好是用C1-C6烷氧羰基將該中間體保護起來，以制得其中R5為C1-C4烷基和R6為COO(C1-C6烷基)的雙重被保護的中間體Ⅱ。在一種催化劑如氧化鉑或銠載于氧化鋁和一種適合的溶劑存在下氫化該物質(zhì)，適合的溶劑包括醇類如乙醇，特別是甲醇。當于約20-100℃進行反應時，約1-24小時后，該反應基本上完全。所需要的產(chǎn)物Ⅲ(R7為C1-C4烷基)可通過硅藻土過濾該反應混合物并于真空下濃縮該濾液而方便地分離。如需要，所得到的剩余物可進一步純化，但最好直接用于下面反應中。
然后緊接著氧化所制得的羥基中間體Ⅲ以制得對應的酮Ⅳ，該轉(zhuǎn)化可通過采用任一種弱氧化劑如氯鉻酸吡啶嗡、重鉻酸吡啶嗡，或草酰氯和二甲亞砜來完成。正如所知道的那樣，所用的氧化劑和條件應足以把仲醇轉(zhuǎn)化為酮而不會將二環(huán)環(huán)系統(tǒng)的其它官能團氧化。
然后將中間體Ⅳ與其中X1為COOR7、CN、或PO(OR4)2的通式為(CH3CH2O)2POCH2X1的維悌希試劑反應，該反應通常是通過將適合的膦酸二乙酯與一種強堿如氫化鈉一起處理以制得膦酸鈉鹽，然后將該膦酸鈉鹽置于一種不反應的溶劑如無水四氫呋喃中與式Ⅳ化合物反應，以制得式Ⅴ的亞甲基衍生物，該反應通常是在0℃和反應混合物的回流溫度之間進行的。當采用略微摩爾過量的膦酸根陰離子時，在反應混合物的回流溫度下，該反應通常在加熱約六小時后反應完全，接著還原中間體Ⅴ以制得對應的飽和類似產(chǎn)物。完成該反應的一種優(yōu)選方法是通過催化氫化，最好是在有一種催化劑如披鈀炭和一種惰性溶劑如乙醇的存在下進行催化氫化。
然后可通過解封該酸和氮官能團，再通過把官能團X1轉(zhuǎn)變?yōu)楣倌軋FX，使所得的中間體Ⅵ轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的一種化合物。一種多用途中間體是其氰基衍生物(X1＝CN)，該氰基衍生物可用于制備本發(fā)明的多種其他化合物。
例如可按照下面的方法將氰基衍生物Ⅵ(X1＝-CN)轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N四唑中間體，然后再將其轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明的化合物。將該氰基起始物質(zhì)與三丁基疊氮化錫(又稱為疊氮基三丁基錫烷)一起反應，該反應于約50℃-120℃，最好于約80℃下進行約12-120小時?？梢苑蛛x該產(chǎn)物。但最好用標準酸或堿水解過程使其直接水解為本發(fā)明的一種化合物，該反應于約50-150℃下反應進行約2-24小時并分離產(chǎn)物，然后可用各種標準方法諸如采用常用溶劑如水、丙酮或乙醇的結晶法、或在固體載體如硅膠、離子交換樹脂或標準吸附劑上的色譜法使該產(chǎn)物純化。采用該反應并用酸完成處理，不但能有效地將該腈中間體轉(zhuǎn)化為所需的四唑，而且還能有效地除去阻斷基R6和R7。
此外，本發(fā)明的對應酸(Ⅶ，X＝-COOH)可自相同的腈中間體，通過簡單地對腈和酸加熱，最好是于該溶液回流溫度下加熱來制備。同樣按上法處理，不但能有效地將腈水解成酸，而且還能解封R6和R7基團，以制得本發(fā)明的最終產(chǎn)物。
其中X、Y或Z不為游離羧酸取代基的本發(fā)明化合物可通過本領域普通技術人員所熟知的方法來制備。其中X、Y或Z為-C(＝O)R3和R3為C1-C16烷氧基或苯基取代基的C1-C4烷氧基的化合物，可通過使該游離羧酸在有氯化氫氣體存在下與一種適合的醇(R3H)一起酯化來制備。其中X、Y或Z為-C(＝O)R3和R3為能形成口服酯基團的化合物可通過標準的烷基化或?；夹g來制備。其中X、Y或Z為-C(＝O)-O-(苯基)、-C(＝O)N(R4)2、-C(＝O)NHSO2R4或-C(＝O)NHC(＝O)R3的化合物可通過用如上所定義的R6所阻斷的中間體的游離羧酸衍生物(如作為式Ⅵ轉(zhuǎn)化為式Ⅶ的部分水解產(chǎn)物或用上述相同方法將式Ⅶ轉(zhuǎn)化為N-R6阻斷的中間體所分離的)在一種偶合試劑和有機互溶劑的存在下與一種適合的取代胺NH(R4)2、氨磺酰NH2SO2R4或酰胺NH2C(＝O)R3反應來制備。適合的偶合試劑包括碳化二亞胺如N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺、N，N'-二異丙基碳化二亞胺或N，N'-二乙基碳化二亞胺;咪唑如羰基二咪唑;以及如N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)。然后，按上述為所得到的化合物的R6基團解封。其中X、Y或Z為四唑或取代的四唑的化合物還可以通過使上述制備的氰基中間體水解為對應的羧酸衍生物，然后在一種上述偶合劑存在下用氨氣處理該對應的羧酸衍生物，以制得對應的伯羰酰胺。該羰酰胺在叔胺如三乙基胺或吡啶的存在下，用苯磷酰二氯或三苯膦二溴處理，脫水成對應的腈。按照上述條件，用三丁基疊氮化錫使所得到的化合物轉(zhuǎn)化為四唑中間體，然后按上述方法制得所需化合物。
其中在四唑環(huán)上的R4取代基不為氫的本發(fā)明化合物還可以用已知方法或用類似于這些已知步驟的方法來制備。未取代的起始物質(zhì)一般可用一種適合的囟化物試劑如R4-Cl、R4-Br或R4-I使其烷基化以制得本發(fā)明的所需化合物或一種中間體，該中間體可按本文所述進一步制成一種本發(fā)明的化合物。如果在烷基化反應中使用一種堿，如果其它自由的氮原子尚未被取代的活，就會首先在四唑環(huán)上發(fā)生加合，如在無堿存在下進行該反應則會導致優(yōu)先在哌啶氮原子上加合。采用標準阻斷劑，按照標準條件，還可在該反應前阻斷一切自由氮原子并隨后解封。當然，用相同取代基進行二或三取代只需采用計算出的最終化合物所需各取代基的適當摩爾過量的試劑。如在有機合成技術中所知道的，在X和Y或Z均為四唑基的情況下取代的特定模式可在引入其它四唑基之前，通過采用阻斷劑或引入并構成一個官能的四唑基來加以控制。
上述合成本發(fā)明化合物的方法可制得優(yōu)選的順式環(huán)連接的異構體，用標準的色譜法如用硅膠或氧化鋁吸附劑或用分級結晶法，可將非對映體自混合物中方便地分離出來。所分離的非對映體可通過用一種堿如叔胺堿或在對應醇中的堿金屬醇鹽處理，使其轉(zhuǎn)化為其它的非對映體。雖然分離或轉(zhuǎn)化可用上述合成反應式中的任一個衍生物進行，但這種分離或轉(zhuǎn)化最好用上述定義的被阻斷的酮中間體進行。
反式環(huán)連接的異構體可用下面方法來制備。如將化合物Ⅱ通過用一種堿如碳酸鈉或碳酸鉀和甲基碘在一種溶劑如丙酮或二甲基甲酰胺中一起處理使其在酚的羥基處將化合物Ⅱ阻斷為甲基醚，然后在水中和/或乙醇中用一種堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀使該酯水解以制得酸Ⅷ。將該酸與液態(tài)氨中的鋰、鈉或鉀，在加或不加溶劑如乙醇、叔丁醇、乙醚或四氫呋喃的條件下一起處理，接著用酸性水溶液處理后制得酸Ⅸ。如Ⅷ一樣還原Ⅸ可制得具有反式環(huán)連接的酮Ⅺ。直立和平伏酯異構體的分離和互變可如Ⅳ一樣進行。把酮Ⅺ轉(zhuǎn)化為具有反式環(huán)連接的對應產(chǎn)物Ⅶ也可如式Ⅳ轉(zhuǎn)化為式Ⅶ所述那樣進行。
本發(fā)明的藥物上可接受的鹽通?？赏ㄟ^使本發(fā)明的化合物同等摩爾量或過量的鹽形成試劑反應來制得，這些反應物通常在一種互溶劑如乙醚、苯、乙醇或水中混合，該鹽通常在約一小時至十天內(nèi)從溶液中沉淀出來，可經(jīng)過濾分離。
在合成本發(fā)明化合物中用作起始物質(zhì)的對應于式Ⅱ的羥基取代的中間體為已知或可用本領域內(nèi)普通技術人員所熟知的方法來制備。
下列實施例將進一步說明本發(fā)明的化合物及其合成方法，這些實施例不被規(guī)定亦不應被認為在任何方面是對本發(fā)明范圍的限制。
實施例1十氫-6-[1(2)H-四唑-5-基甲基]-3-異喹啉羧酸。
A.制備6-羥基-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉羧酸鹽酸鹽。
將78ml甲醛(37%水溶液)加入在820ml，5%鹽酸中的100.0g3-羥基苯丙氨酸的混合物中，該混合物于90-95℃(外浴溫度)加熱45分鐘，冷卻混合物并真空濃縮，加入500ml乙醇，混合物再經(jīng)真空濃縮，制得115g灰白色固體標題中間體，此中間體無需純化即可在下一步中使用。
B.制備6-羥基-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉羧酸乙酯鹽酸鹽。
向115g取自上述實施例1A的酸在2.01乙醇中的混合物鼓入氯化氫氣10分鐘，停止通入氣體，將混合物加熱回流過夜，使混合物冷卻并真空濃縮制得130g所需的該小標題中間體，不必進一步純化即可使用。
C.制備6-羥基-1，2，3，4-四氫-2-甲氧羰基-3-異喹啉羧酸乙酯。
將130g取自上述實施例1B的酯懸浮于850ml二氯甲烷中，向該混合物中加入192ml二異丙基乙胺，用外部冰浴使該溶液冷卻至0℃，滴入42.6ml氯甲酸甲酯，于0℃攪拌30分鐘后，加入60ml二異丙基乙胺，再攪拌混合物30分鐘，加入1升30%硫酸氫鈉水溶液，分離各層并用二氯甲烷萃取水層兩次，再用乙醚萃取一次，合并所有有機層，用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，硫酸鎂干燥有機溶劑，過濾并真空濃縮，殘余物用高壓液相制備色譜法純化，制得86.2g所需的該小標題中間體。將一部分該物質(zhì)用乙酸乙酯/己烷2∶1重結晶，制得熔點為124-127℃的純物質(zhì)。
D.制備十氫-6-羥基-2-甲氧基羰基-3-異喹啉羧酸乙酯。
將85.8g取自上述實施例1C的四氫異喹啉在900ml無水乙醇中的混合物于2000p.s.i下，在22g含5%銠的氧化鋁存在下，于100℃氫化過夜。反應混合物經(jīng)硅藻土過濾并真空濃縮，加入乙醚，混合物再經(jīng)硅藻土過濾，然后真空濃縮，制得87.9g所需的該小標題中間體，不必純化即可使用。
E.制備十氫-6-氧代-2-甲氧基羰基-3-異喹啉羧酸乙酯。
將146.1g氯鉻酸吡啶鎓、146.1g粉狀4A分子篩和1000ml二氯甲烷的混合物于室溫攪拌一小時，將87.9g的十氫-6-羥基-2-甲氧基羰基-3-異喹啉羧酸乙酯于30ml二氯甲烷溶液中滴加入200ml二氯甲烷中，于室溫攪拌反應混合物3小時。將1400ml乙醚加入混合物中，然后使該混合物經(jīng)硅藻土床和硅膠床過濾，真空濃縮濾液，將該濾液重新溶解于乙醚，再細硅藻土和硅膠過濾，濃縮濾液，制得78.4g所需的標題產(chǎn)物，該產(chǎn)物中平伏與直立酯異構體之比為28∶72的混合物。將殘余物溶于600ml乙醇中，并加入1.11g溶于60ml乙醇中的氫化鈉，混合物于80℃加熱2.25小時，冷卻混合物并真空濃縮，向殘余物中加入700ml二氯甲烷/乙醚(1∶1)，用300ml，10%硫酸氫鈉水溶液洗滌該溶液，分離有機層，用乙醚萃取水層三次，硫酸鎂干燥合并的有機層、過濾并真空濃縮，殘余物經(jīng)硅膠過濾，用含%乙酸乙酯的己烷洗脫，真空濃縮濾液，得到一種油，該油從乙醚/己烷中結晶制得32.3g所需的小標題中間體，熔點79-80℃，該中間體經(jīng)氣相色譜法測定表示為一種化合物。經(jīng)1H NMR和X射線結晶分析表明，已確定出該酮為1a-R＊-3-R＊-4a-R＊-+氫-6-氧代-2-甲氧基羰基-3-異喹啉羧酸乙酯，假定該立體化學一直進行到各最終產(chǎn)物1。
F.制備十氫-6-(氰基亞甲基)-2-甲氧基羰基-3-異喹啉羧酸乙酯。
氫化鈉(2.25g的60%油中分散液)用己烷洗滌三次并將其懸浮在45ml無水四氫呋喃中，在攪拌的同時，滴加入10.0g氰基甲基膦酸二乙酯，使混合物于氮氣氛下攪拌30分鐘，向該膦酸根陰離子中加入11.5g十氫-6-氧代-2-甲氧羰基-3-異喹啉羧酸乙酯的60ml無水四氫呋喃混合液?；旌衔锛訜?.5小時，然后冷卻至室溫，加入50ml水和50ml乙醚。分離各層，用乙醚萃取水層兩次，硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并真空濃縮，殘余物經(jīng)高壓液相制備色譜法純化制得12.1g該小標題中間體。
G.制備十氫-6-氰基甲基-2-甲氧羰基異喹啉羧酸乙酯。
將12.1g取自上述實施例1F的中間體和85ml無水乙醇的混合物，在2.5g，5%披鈀炭的存在下于室溫氫化過夜。過濾該反應混合物并真空濃縮、殘余物溶解于乙醚并經(jīng)硅藻土過濾，用二氯甲烷洗滌該硅藻土兩次，然后真空濃縮，殘余物經(jīng)高壓液相制備色譜法制得9.8g所需產(chǎn)物。
H.制備十氫-6-[1(2)H-四唑-5-基甲基]-3-異喹啉羧酸。
將9.6g取自上述實施例1G的腈中間體的混合物溶于20.7g三丁基疊氮化錫中，混合物在氮氣氛下于80℃加熱，加熱3天后，另加入2g三丁基疊氮化錫，繼續(xù)加熱一天，使混合物冷卻，并溶于200ml乙醚中，然后將氯化氫氣體鼓入溶液十分鐘，真空濃縮混合物并溶于250ml乙腈中，用每份200ml己烷萃取5次。真空濃縮乙腈層，然后加入500ml6N鹽酸，混合物加熱回流過夜，使混合物冷卻，用每份100ml乙醚萃取三次，接著真空濃縮水層。將該化合物溶于少量水中并裝入Dowex50X8-100樹脂柱，用水、水/四氫呋喃(1∶1)，水和10%吡啶/水洗脫。合并適合的部分并真空濃縮，將殘余物懸浮于丙酮中，回流一小時，過濾，用丙酮和乙醚洗滌該固體物，在真空下于60℃干燥過夜后，制得7.0所需標題產(chǎn)物，熔點200-202℃。其元素分析結果相應于含0.7mol水和0.2mol丙酮的產(chǎn)物。
元素分析C12H19N5O2.0.25H2O.0.2丙酮(C3H6O)計算值C，52.28;H，7.52;N，24.19;
實測值C，52.09;H，7.55;N，24.20.
實施例23-羧基十氫-6-異喹啉乙酸鹽酸鹽。
將3.02g取自上述實施例1G的腈中間體和100ml6N鹽酸的混合物在氮氣氛下加熱回流過液，使該反應冷卻至室溫并真空濃縮混合物，加入丙酮并真空濃縮該溶液，將所得到的固體物懸浮于乙醚中，過濾，并用丙酮和乙醚洗滌該固體物，制得2.51g所需標題產(chǎn)物，熔點263-267℃，其元素分析結果相應于含1.2mol氯化銨的產(chǎn)物。
元素分析C12H19NO4.HCl.1.2NH4Cl計算值C，42.15;H，7.31;N，9.01;Cl，22.81;
實測值C，42.20;H，7.46;N，9.14;Cl，22.67.
實施例3十氫-6-(膦酰基甲基)-3-異喹啉羧酸。
A.制備十氫-6-(二乙基膦?；鶃喖谆?-2-甲氧羰基-3-異喹啉羧酸乙酯。
向預先用己烷洗滌的2.4g含60%氫化鈉的油在50ml四氫呋喃的懸浮液中加入17.3g亞甲基二膦酸四乙酯在50ml四氫呋喃中的混合物，攪拌15分鐘后，加入12.0g取自上述實施例1E的酮在35ml四氫呋喃中的溶液。該反應混合物回流加熱6小時，冷卻后，將200ml乙醚加入該反應混合物中，用水洗滌該有機物溶液兩次，用乙醚洗滌合并的水層，合并所有有機層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥并過濾。真空濃縮后，殘余物用硅膠經(jīng)高壓液相色譜法純化，合并和濃縮適合的部分制得14.4g所需的小標題中間體。
B.制備十氫-6-(二乙基膦?；谆?-2-甲氧羰基-3-異喹啉羧酸乙酯。
按實施例1G的步驟，將14.4g取自上述實施例3A的中間體氫化，制得11.3g透明無色油狀的標題中間體。
C.制備十氫-6-(膦?；谆?-3-異喹啉羧酸。
將在100ml6N鹽酸中的取自上述實施例3B的11.3g中間體回流加熱過夜，冷卻混合物并真空濃縮。將兩倍丙酮加入殘余物中并減壓除去，將殘余物溶于約5ml水中并用約3.8ml環(huán)氧丙烷于50℃處理30分鐘，真空濃縮后，加入乙醇，混合物回流加熱，冷卻后，經(jīng)過濾回收所生成的白色固體，殘余物用乙醇、丙酮和乙醚洗滌，用丙酮研磨該固體，過濾;用丙酮和乙醚洗滌并干燥，制得7.2克標題產(chǎn)物，熔點208-211℃，其元素分析結果相當于含1/2mole水和1/4mole丙酮的產(chǎn)物。
元素分析C11H20NO5P.0.5H2O.0.25C3H6O計算值C，46.92;H，7.54;N，4.66;
實測值C，46.84;H，7.36;N，4.39.
實施例4十氫-6-(膦?；谆?-1-異喹啉羧酸鹽酸鹽半水合物A.制備6-羥基-1，2，3，4-四氫-2-叔丁氧羰基-1-異喹啉羧酸乙酯。
將36.5g3-(2-氨基乙基)酚氫溴酸鹽和23.1g二羥乙酸水合物在500ml5%鹽酸中的混合物于80℃攪拌6.5小時，真空濃縮溶液，殘余物溶于1.2升乙醇中，然后用氯化氫氣使其飽和10分鐘，混合物于回流時加熱過夜，接著冷卻并真空濃縮，所得到的固體物溶解于400ml二氯甲烷中并加入29mlHunig堿，隨后在一個小時內(nèi)加入四份，每份7.5ml二碳酸二叔丁基酯，約45分鐘后，另加入6mlHunig堿，混合物用500ml，10%硫酸氫鈉溶液洗滌，分離各層，用二氯甲烷萃取水層一次，用乙醚萃取一次，合并有機層，干燥、過濾，真空濃縮，得到一種紅色油，殘余物經(jīng)高壓液相色譜法純化制得33.6g小標題中間體，無需進一步純化即可使用。
B.制備6-羥基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉羧酸乙酯鹽酸鹽。
將33.5g取自上述實施例4A的中間體溶于200ml二氯甲烷和200ml三氟乙酸混合物中，該溶液于室溫攪拌兩小時，然后真空濃縮，殘余物溶于約300ml乙醇中(該乙醇已預先用氯化氫氣體飽和)，真空濃縮后，殘余物懸浮在乙醚中并過濾，經(jīng)過濾回收所得到的固體物、干燥、制得25.8g所需小標題中間體，熔點216-218℃。
C.制備十氫-6-羥基-1-異喹啉羧酸乙酯鹽酸鹽。
將21.7g取自上述實施例4B中的中間體，在370ml乙醇/乙酸(6∶1)中用10.8g，5%披銠炭，于60℃進行氫化，約18小時后，另加入10.8g催化劑，再繼續(xù)氫化21小時，過濾反應物，真空濃縮濾液。殘余物在相同條件下，在有21.6g催化劑存在下再進行氫化，四天后，過濾反應混合物并真空濃縮，制得13.0g所需小標題中間體，無需純化即可用于下一步驟。
D.制備十氫-6-羥基-2-丁氧羰基-1-異喹啉羧酸乙酯。
將13.0g取自上述實施例4c的胺鹽酸鹽懸浮在150ml二氯甲烷，加入Hunig堿(12.68g)，接著再加入12.7g二碳酸二叔丁基酯，攪拌60分鐘后，混合物用10%硫酸氫鈉溶液洗滌，分離各層，用二氯甲烷萃取水層2次，用乙醚萃取一次，合并有機層，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，制得16.4g所需小標題中間體。
E.制備十氫-6-氧代-2-叔丁氧羰基-1-異喹啉羧酸乙酯。
按照上述實施例1E的步驟，將取自實施例4D的醇同23.7g的氯鉻酸吡啶嗡一起處理，在高壓液相制備色譜純化后，制得5.4g所需小標題中間體。將該物質(zhì)溶于130ml乙醇中，將含60%氫化鈉的試劑600mg與15ml乙醇配成溶液，取其1.65ml與該乙醇溶液一起處理(以使直立和平伏酯異構體達到平衡)，回流一小時后，真空濃縮混合物，將其溶于200ml二氯甲烷中，用100ml10%硫酸氫鈉水溶液洗滌，用100ml乙醚萃取水層，用100ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌合并的有機萃取液，硫酸鎂干燥、過濾并真空濃縮，用硅膠進行色譜分析，制得2.5g標題產(chǎn)物，為平伏異構體。
F.制備十氫-6-(二乙基膦?；鶃喖谆?-2-叔丁氧羰基-1-異喹啉羧酸乙酯。
按照上述實施例3A的制備方法，將2.0g十氫-6-氧代-2-叔丁氧羰基-1-異喹啉羧酸乙酯同2.6g亞甲基二膦酸四乙酯一起處理，制得2.57g所需小標題中間體。
G.制備十氫-6-(二乙基膦酰甲基)-2-叔丁氧羰基-1-異喹啉羧酸乙酯。
按照實施例1G的步驟，將上述實施例4F的亞甲基衍生物(2.36g)氫化，制得2.13g標題中間體。
H.制備十氫-6-(膦?；谆?-1-異喹啉羧酸鹽酸鹽半水合物。
按照實施例3C的步驟，用1.8g取自實施例4G的酯中間體，制備標題產(chǎn)物，產(chǎn)率為76%，熔點231-232℃。
元素分析C11H20NO5P.0.85HCl.H2O
計算值C，40.50;H，7.06;N，4.29;Cl，9.24;
實測值C，40.61;H，7.02;N，4.45;Cl，9.23.
實施例5十氫-6-(四唑-5-基甲基)-1-異喹啉羧酸。
按照實施例1F、1G和1H的各步驟，用2.47g十氫-6-氧代-2-叔丁氧羰基-1-異喹啉羧酸乙酯為起始物質(zhì)，制得標題化合物，總產(chǎn)率為55%。
元素分析C12H19N5O2.0.75H2O.0.10C3H6O(丙酮)計算值C，51.90;H，7.47;N，24.60;
實測值C，51.99;H，7.35;N，24.64.
實施例6十氫-6-(膦?；谆?-3-異喹啉羧酸乙酯將2.62g取自上述實施例3C，含有作為溶劑化物的1/2mole水和1/4mole丙酮的氨基酸的溶液懸浮于250ml乙醇中，該溶液用氯化氫飽和，約十分鐘后，將該溶液回流加熱過夜，冷卻后真空濃縮，殘余物溶于15ml水中并加入2ml環(huán)氧丙烷，于50℃一小時后，真空濃縮該物料，將其溶于水中并按實施例1H中所述用Dowex50X8-100樹脂柱純化，得到一種泡沫狀物，將該泡沫懸浮于丙酮中并加熱至回流30分鐘后，冷卻并過濾，該殘余物用丙酮和乙醚洗滌后，于60℃真空干燥制得1.95g所需標題產(chǎn)物，熔點184-185℃。
元素分析C13H24NO5P.0.4H2O計算值C，49.96;H，8.00;N，4.48;
實測值C，49.98;H，7.84;N，4.64.
實施例7十氫-6-(膦?；谆?-3-異喹啉羧酸丁酯。
按照實施例6的步驟，用1.06g相同的起始氨基酸和丁醇，制得標題產(chǎn)物，產(chǎn)率為95%，熔點為161-169℃。
元素分析C15H28NO5P.0.7C3H7ClO(氯丙醇)計算值C，49.83;H，8.39;N，3.40;
實測值C，49.47;H，7.99;N，3.79.
實施例8按照實施例6的步驟，用由實施例3所得到的，在250ml經(jīng)鹽酸飽和的己醇中的1.25g氨基酸制得標題產(chǎn)物，通過將其溶解于約50ml的乙醇中，并加入乙酸乙酯使產(chǎn)物沉淀來分離產(chǎn)物，過濾所得到的固體，將其懸浮在丙酮中并回流一小時后，冷卻并過濾，用丙酮和乙醚洗滌，制得0.28g標題產(chǎn)物，熔點149-155℃。
元素分析C17H32NO5P.1.0C3H7ClO(氯丙醇)計算值C，52.68;H，8.62;N，3.07;
實測值C，52.39;H，8.37;N，3.40.
如上所述，本發(fā)明化合物是興奮性氨基酸拮抗藥，本發(fā)明的另一方面是提供一種在哺乳動物體內(nèi)阻斷一種或多種興奮性氨基酸受體的方法，該方法包括對哺乳動物給予一藥物上有效量的本發(fā)明化合物以期降低興奮性氨基酸的神經(jīng)傳遞。
本文所用的“藥物上有效量”一詞表示本發(fā)明化合物的一個量，這個藥量能阻斷一種或多種興奮性氨基酸受體。按照本發(fā)明，特定化合物給藥劑量可視患病的具體情況來確定，這些具體情況包括給藥的化合物，給藥的途徑，治療的具體癥狀以及類似條件等。本發(fā)明化合物可以各種途徑給藥，它包括口服、直腸、經(jīng)皮膚、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或鼻內(nèi)給藥途徑。典型的本發(fā)明活性化合物每日劑量為約0.01mg/kg-20mg/kg，優(yōu)選的每日劑量約為0.05-10mg/kg，最理想的日劑量約為0.1-5mg/kg。
通過對興奮性氨基酸神經(jīng)傳遞作用的過度刺激已顯示出各種生理機能的影響，因此本發(fā)明化合物就具有治療哺乳動物中與此癥狀有關的各種疾病的能力，這些疾病包括驚厥性神經(jīng)病如癲癇、發(fā)作，焦慮，大腦局部缺血，肌肉痙攣;神經(jīng)變性病如早老性癡呆和杭廷頓氐病。因此本發(fā)明還提供以前述的使用量治療哺乳動物因興奮性氨基酸受體而引起的上述各種疾病的方法。
實驗表明本發(fā)明化合物對大鼠體內(nèi)的興奮性氨基酸受體的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)亞型具有抑制活性。
將若干只新生Sprague-Dawley雄鼠或雌鼠(7-8天齡)與母鼠分開關將其放入溫度維持在30-32℃的塑料觀察箱內(nèi)，把所有試驗藥物均溶解于生理鹽水中，在這些大鼠體內(nèi)NMDA受體的激活會使大鼠引起一個迅速可觀察到的全面性運動發(fā)作，其特征在于其動作增快，接著前肢和后肢發(fā)生陣攣性緊張運動，繼而喪失翻正能力，這種發(fā)作如給予非NMDA選擇性拮抗藥，則不能阻止其發(fā)作，但如給予NMDA選擇性化合物，則能迅速阻止。
向試驗鼠腹膜內(nèi)注射試驗藥物(潛在顯效藥，1ml/100g體重)并在30分鐘內(nèi)觀察到發(fā)作性運動，然后以20mg/kg體重的劑量給試驗鼠注射NMDA，以試驗其拮抗活性。在對照組大鼠(給予生理鹽水)中，該劑量的NMDA可引起95%以上的大鼠發(fā)作，在NMDA給藥后，可觀察到大鼠又發(fā)作30分鐘。為清楚地表明喪失翻正能力的陣攣性緊張發(fā)作運動，可將試驗鼠分為陽性和陰性。分別記錄觀察僅由試驗化合物誘發(fā)的發(fā)作(顯效藥活性)或由該試驗化合物阻斷的NMDA誘發(fā)的發(fā)作(拮抗藥活性)，一般一種劑量的化合物采用五只大鼠，所用各劑量的全范圍和間隔為200、100、50、20、10、5、2以及1mg/kg。在該劑量范圍中，各劑量逐漸減少直至在5只大鼠中至少有3只顯示出發(fā)作，其最低有效劑量(MED)為最低試驗劑量，該劑量在5只老鼠中至少能阻止3只大鼠的NMDA誘發(fā)的發(fā)作，如表Ⅱ所示。
表Ⅱ式Ⅰ化合物對新生大鼠驚厥的最低有效劑量實施例編號最低有效劑量的化合物(mg/kg)12025035410052006507508100本發(fā)明化合物最好于給藥前配制，因此，本發(fā)明的另一個方面是提供一種藥物組合物，該藥物組合物包括一種本發(fā)明的化合物和其藥物上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發(fā)明的藥物組合物是用人們熟知的方法和容易得到的成分制備的，制備本發(fā)明組合物時，其活性成分通常要與一種載體混合，或用一種載體稀釋或封入一種載體內(nèi)，可以是膠囊、香囊、紙或其它容器的形式。當載體作為稀釋劑時，它可以是固體、半固體或液體，其液體可作為活性成分的載體、賦形劑或介質(zhì)。因此組合物可以是片劑、丸劑、粉劑、錠劑、香囊劑、扁囊劑、劑、懸浮劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(如一種固體氣霧劑或在液體介質(zhì)中的氣霧劑)、軟膏(如含活性化合物重量達10%)、硬和軟膠囊、栓劑、無菌注射液和無菌包裝粉劑等。
幾種適用的載體、賦形劑和稀釋劑的例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、糖漿水、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油。該配方還可包括潤滑劑、濕潤劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、增甜劑或增香劑。使用本領域所熟知的方法制備的本發(fā)明組合物，在給予病人后能提供活性化合物的快速，持續(xù)或延遲釋放。
該組合物最好以單位劑量型配制，各劑量含活性成分約5-500mg，更常用約25-300mg?！皢挝粍┝啃汀币辉~系指對人體和其它哺乳動物適用作單位劑量的實體離散單位，每個單位含有計算的預定量的活性化合物及其一種適合的藥物載體，以產(chǎn)生所期望的治療效果。
以下各配方實例僅用于說明本發(fā)明而不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
配方例1用下列成分制備硬膠囊。
十氫-6-[(2)H-四唑-5-基甲基]用量(mg/膠囊)-3-異喹啉羧酸250干燥的淀粉200硬脂酸鎂10總量460mg混合上述各成分并以每膠囊460mg含量填入各個硬膠囊。
配方例2用以下成分制備片劑。
用量(mg/片)3-羧基十氫-6-異喹啉乙酸250微晶纖維素400煙霧法二氧化硅10硬脂酸5
總量665mg混合上述各成分并以每片重665mg壓制成片。
配方例3用下列各成分制備氣霧劑溶液。
重量%十氫-6-(膦?；谆?-3-異喹啉羧酸0.25乙醇29.75推進劑22(氯二氟甲烷)70.00總量100.00將活性化合物與乙醇混合并將混合物加入一部分推進劑22中，使其冷卻至-30℃并將其轉(zhuǎn)移到裝填機中。然后將所需量裝入一個不銹鋼容器并用剩余的推進劑稀釋，然后把活門元件裝配到該容器上。
配方例4按如下制備含有60mg活性成分的片劑。
3-羧基十氫-6-異喹啉乙酸苯磺酰胺60mg淀粉45mg微晶纖維素35mg聚乙烯吡咯烷酮4mg(10%水中溶液)羧基甲基淀粉鈉4.5mg硬脂酸鎂0.5mg滑石粉1mg總量150mg
將活性成分、淀粉和纖維素通過為45目美制篩并徹底混合，然后將聚乙烯吡咯烷酮溶液與通過14目美制篩的粉末混合，于50℃干燥如此制得的顆粒并使其通過18目美制篩，預先將羧基甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉通過60目美制篩，混合后將其加到顆粒中，將該顆粒放在壓片機上壓制，制得每片重150mg的片劑。
配方例5按如下制備各含80mg藥物的膠囊。
5-(十氫-6-膦?；谆愢?3-基)-1(2)H-四唑80mg淀粉59mg微晶纖維素59mg硬脂酸鎂2mg總量200mg將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合后，通過45目美制篩并以200mg含量裝填入各個硬膠囊。
配方例6可按如下制備各含225mg活性成分的栓劑。
5-(十氫-6-[1(2)H-四唑-5-基)甲基]-3-異喹啉-3-基)-1(2)H-四唑225mg飽和脂肪酸甘油酯2000mg總量2，225mg將活性成分通過60目美制篩并將其懸浮于預先用低限度加熱熔化的飽和脂肪酸甘油酯中，然后將該混合物倒入標稱容量為2g的栓劑模型中并使其冷卻。
配方例7按如下制備每5ml劑量各含50mg藥物的懸浮劑。
十氫-6-膦?；谆?3-異喹啉50mg
羧酸2，2-二甲基丙?；醮柞ヴ然谆w維素鈉50mg糖漿1.25mg苯甲酸溶液0.10mg增香劑適量著色劑適量用純凈水加至總量為5ml將藥物通過45目美制篩并使其與羧基甲基纖維素鈉和糖漿混合成滑糊，將苯甲酸溶液，用少量水稀釋的增香劑和著色劑摻和在一起攪拌，然后用足量水加至所需體積。
配方例8可按如下制備靜脈內(nèi)配制劑。
十氫-6-膦?；谆?3-100mg異喹啉羧酸甲基磺酰胺等滲鹽水1000ml將上述各成分的溶液以每分鐘1ml的速率靜脈注射到需要治療的患者。
權利要求
1.一種制備如下式I化合物及其藥物上可接受的鹽的方法，
其中，X為
Y和Z其中之一為
另一個Y和Z為氫；各R3分別為C1-C16烷氧基、苯基取代的C1-C4烷氧基或能形成口服酯的基團；各R4分別為氫，C1-C16烷基、苯基取代的C1-C4烷基、或苯基；包括a)將其中X、Y或Z為腈基或COR3的式I化合物水解，以分別制得其中X、Y或Z為-COOH的式I化合物；b)將其中X、Y或Z為腈基的式I化合物與堿金屬疊氮化物或三丁基疊氮化錫反應，分別制得其中X、Y或Z為5-四唑基的式I化合物；c)將其中X、Y或Z為-COOH或其活性形式的式I化合物與HR3H反應，以分別制得其中X、Y或Z為COR3的式I化合物；d)將其中X、Y或Z為-COOH的式I化合物在一種偶合試劑存在下與HN(R4)2、H2NSO2R4或H2NCOR3反應，分別制得其中X、Y或Z基團分別為-CON(R4)2、-CONHSO2R4或-CONHCOR3的式I化合物；e)使其中R為COO(C1-C6)烷基)的式Ⅵ化合物水解，以制得式I化合物；
f)使其中X、Y或Z為R4取代的5-四唑基，而R4為氫的式I化合物與式R4′-T的試劑一起烷基化，式R4′-T中，R4′為C1-C6烷基、苯基取代的C1-C4烷基或苯基，分別制得其中X、Y或Z為R4′取代的5-四唑基的式I化合物；g)可任選將所得到的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其藥物上可接受的鹽。
2.一種制備其中環(huán)連接是順式的式Ⅰ化合物的方法。
3.一種制備其中Z為氫的式Ⅰ化合物的方法。
4.一種制備具有下式的式Ⅰ化合物的方法。
上式中X為-COOH、四唑基或膦?；?。
5.一種制備十氫-6-[1(2)H-四唑-5-基甲基]-3-異喹啉羧酸或其約物上可接受的鹽的方法。
6.一種制備藥物組合物的方法，該方法包括將權利要求1-5的任一項所定義的式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽與一種或多種藥物上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合。
全文摘要
本發(fā)明提供可用作為興奮性氨基酸受體拮抗藥和治療各種有關神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新的二環(huán)衍生物。
文檔編號A61P25/00GK1044816SQ9010067
公開日1990年8月22日 申請日期1990年2月9日 優(yōu)先權日1989年2月13日
發(fā)明者保羅·萊斯利·奧恩斯坦 申請人:伊萊利利公司