專利名稱：3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)-吡咯并吡啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是某些吡咯并吡啶，制備這些化合物的方法，包含這些化合物的藥物組合物和這些化合物用于治療肥胖癥，抑郁癥和以侵犯行為為癥狀的錯亂的用途(例如精神分裂癥)。
美國專利4，232，031和4，278，677談到四氫吡啶基吲哚，這些化合物具有抗抑郁，抗嘔吐，抗震顫性麻痺和致類神經(jīng)病癥狀的作用。
美國專利3，993，764和4，196，209談到具有抗抑制，抗嘔吐和抗震顫性麻痺作用的派啶基吲哚。
J.Guillaume等〔歐洲藥物化學(xué)(Eur.J.Med.Chem.)，22，33-43(1987)〕提到具有5-羥色胺和抗多巴胺性能的四氫吡啶基吲哚。
K.Freter[有機化學(xué)(J.Org.Chem.)，40，2525-2529(1975)]提到環(huán)酮與吲哚反應(yīng)來制備3-環(huán)烯基吲哚。
G.H.Kennet等[歐洲藥物學(xué)(EuropeanJournalofPharmacology)，141，429-435(1987)]，C.Bendotti等[生命科學(xué)(LifeSciences)，41，635-642(1987)]，M.Carli等[精神病藥物學(xué)(Psychopharmacology)，94，359-364(1988)]和P.H.Hutson等[精神病藥物學(xué)(Psychopharmacology)，95，550-552(1988)]提到Ru24969(5-甲氧基-3(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚)作為5-羥基色胺的興奮劑的效應(yīng)，它的潛在的抗焦慮效應(yīng)和抗抑制效應(yīng)，和它對哺乳的效應(yīng)。
本發(fā)明涉及的是由下式所表示的化合物
其中A，B，D和E之一是N，余下的三個原子是C;
R1和R2各自獨立地選自氫和C1至C6烷基;而R3，R4，R5和R6各自獨立地選自氫，鹵素，羥基，C1-C6烷基，C1-C8烷氧基，苯基-C1-C6烷氧基，苯氧基，-NR7R8，其中R7和R8各自獨立地選自氫，C1-C6烷基，C1-C6烷酰基，和COOR9，其中R9是氫或C1-C6烷基，氰基，COOR10，其中R10是氫或C1-C6烷基和CONR11R12其中R10和R11各自獨立地選自氫和C1-C6烷基和藥物上可接受的它們的鹽。
式Ⅰ表示化合物中吡咯并[3，2-b]吡啶是優(yōu)選的，其中R1，R2，R5和R6是氫，R3空缺，R4的限定范圍同上，A是N，B，D和E是C。特別優(yōu)選的化合物，是在前述的化合物中，其中的R4是氫，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)或羥基。
除非特別指明，這里提到的烷基，以及這里提到的其它基團中的烷基部分(例如，烷氧基和烷?；?，可為直鏈或帶有支鏈。它們還可以成環(huán)或者是直鏈或有支鏈的并含有成環(huán)部分。
式Ⅰ化合物的制備是在堿存在的條件下，使派啶酮一水合鹵化氫(優(yōu)選的是氯化氫)與式Ⅱ表示的化合物反應(yīng)
其中A，B，D，E，R2，R3，R4，R5和R6的限定范圍同上。適宜的堿包括烷醇鈉或鉀和烷基鎂鹵化物。一種優(yōu)選的堿是甲醇鈉。溶劑應(yīng)為惰性溶劑。適宜的溶劑包括醇，二甲基甲酰胺和四氫呋喃。優(yōu)選的溶劑是甲醇。反應(yīng)在溫度為約60°至約120℃時進行，優(yōu)選的約為65°至約70℃，最優(yōu)選的是溶劑的回流溫度。壓力要求不嚴格，總的來說，在約0.5至約2個大氣壓的壓力下進行反應(yīng)，優(yōu)選的是環(huán)境壓力(約1個大氣壓)。
式Ⅰ的化合物可以轉(zhuǎn)換成無機或有機酸的鹽，優(yōu)選的是藥物中可接受的鹽，這種轉(zhuǎn)換是通過大體上為化學(xué)計量的堿和酸相互反應(yīng)來實現(xiàn)的。這些鹽的實例是鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，延胡索酸鹽，酒石酸鹽，乳酸鹽，丙二酸鹽，檸檬酸鹽，水楊酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽和萘磺酸鹽。
該新化合物的這些或其它鹽，例如苦味酸鹽，還可以用來純化所得到的游離堿，通過將游離的堿轉(zhuǎn)換成鹽，將鹽分離并且如果合適的話，將其再結(jié)晶或通過另一手段將其純化，然后重新從該鹽中將堿釋放出來。
當(dāng)R2、R5和R6是氫，R3空缺、R4的限定范圍同上，A是N，B，D和E是C時，式Ⅱ的化合物是新的。具體的新的化合物如下5-羥基吡咯并[3，2-b]吡啶;
5-二甲胺基吡咯并[3，2-b]吡啶;
5-乙氧基吡咯并[3，2-b]吡啶;
5-丙氧基吡咯并[3，2-b]吡啶;
5-丁氧基吡咯并[3，2-b]吡啶;
5-異丙氧基吡咯并[3，2-b]吡啶;
5-叔丁氧基吡咯并[3，2-b]吡啶;
5-芐氧基吡咯并[3，2-b]吡啶;
5-環(huán)戊氧基吡咯并[3，2-b]吡啶;
5-甲基吡咯并[3，2-b]吡啶。
式Ⅱ的新化合物的制備是在強堿存在的條件下，在適宜的極性溶劑中，通過2-(4-氯苯氧基)乙腈與下式的化合物相互反應(yīng)來實現(xiàn)的，
其中R4的限定范圍同上。(見Makosza等[李比?；瘜W(xué)年鑒(Liebigs Ann.Chem.)，1988，203])。適宜的堿包括鈉或鉀的叔醇鹽，優(yōu)選的堿是鉀的叔丁醇鹽。適宜的溶劑包括四氫呋喃，二乙醚，和二甲基甲酰胺，優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。進行反應(yīng)的溫度為約-78℃至約25℃，優(yōu)選的是-10℃。壓力的要求不嚴格，一般地進行反應(yīng)的壓力為約0.5至約2個大氣壓，優(yōu)選的是環(huán)境壓力(約1個大氣壓)。將這一反應(yīng)得到的產(chǎn)物進行純化，用礦物酸優(yōu)選的是稀鹽酸中和反應(yīng)混合物，然后用標準的萃取法將其分離，使用乙酸乙酯，二乙醚，或二氯甲烷，優(yōu)選的是二乙醚。萃取后的有機濾物在氫氣氛和適宜的溶劑中與金屬催化劑反應(yīng)，反應(yīng)的溫度在約0℃至約70℃之間，最優(yōu)選的是室溫(約20℃)。適宜的溶劑包括甲醇，乙醇，丙醇，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺和乙酸，乙酸是優(yōu)選的溶劑。適宜的金屬催化劑包括鈀在碳中的混合物，氧化鈀，和阮內(nèi)鎳，優(yōu)選的催化劑是10%的鈀在碳中的混合物。反應(yīng)的氫的壓力應(yīng)維持在約1個大氣壓至約5個大氣壓之間，優(yōu)選的是約3個大氣壓。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ的化合物和它們的藥物中可接受的鹽在治療和預(yù)防下述疾病方面的用途，這些疾病是肥胖癥，抑郁癥和以侵犯行為為癥狀的精神錯亂。這些化合物的效果可以按給老鼠服用該化合物并測量其體重的減小的方法來測定。式Ⅰ的化合物或它的藥物中可接受的鹽可以單獨服用，也可以與適宜的賦形劑混合服用。這些混合物可以含有一種或多種式Ⅰ的化合物或它們的藥物中可接受的鹽，含量可為約0.1至約99.9%。成人的標準劑量范圍是從約1mg至約500mg。式Ⅰ化合物或它的藥物中可接受的鹽的準確劑量要依病人的年齡、體重、和條件以及病情嚴重程度這些因素而定。但總的來說，式Ⅰ化合物或它的藥物中可接受的鹽的治療有效劑量范圍為每天從約0.1至約20mg/kg治療主體體重，優(yōu)選的是約2至約10mg/kg每天，分每達4次服用。
可行的劑型包括所有專家所熟悉的那些劑型，如舉例來說，栓劑，粉劑，顆粒，片劑，膠囊，糖衣藥丸，用于口服的懸浮液和溶液，注射用溶液和皮下系統(tǒng)。固體、半固體或液體賦形劑或稀釋劑可以用來制備藥物劑型。這些試劑包括粘合劑、潤滑劑，乳化劑及類似物。這些試劑的實例有淀粉，例如土豆淀粉和谷類淀粉，糖，例如乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和山梨糖醇，纖維素，例如結(jié)晶纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈣，羧甲基纖維素鈉，和羥基丙基纖維素，無機物，例如磷酸鉀，硫酸鈣，碳酸鈣，滑石，明膠，阿拉伯樹膠，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸鎂，可可脂，表面活性物質(zhì)，例如脂肪酸甘油脂，脂肪酸脫水山梨糖酯，脂肪酸的蔗糖酯和聚甘油，以及其它。
本發(fā)明的化合物的制備由以下的實施例來說明。熔點未進行較正，核磁共振(NMR)數(shù)據(jù)是報導(dǎo)的()中的百萬分之一，并且參比的是標樣溶劑的氘鎖峰信號。起始物質(zhì)吡咯并〔3，2-b〕吡啶(V.A.Azimov等，Khim.GeterotsiklSoedin.，10，1425(1977))，吡咯并〔3，2-C〕吡啶(J.R.Dormoy等，F(xiàn)r.DemandeFR2，564，836(1985年11月29日))，吡咯并〔2，3-C〕吡啶(A.A.Prokopov等，Khim.Getero-tsiklSoedin.，8，1135(1977))，吡咯并〔2，3-b〕吡啶(Aldrich化學(xué)公司。)，5-甲氧基吡咯并〔3，2-b〕吡啶(M.Makoska等，李比?；瘜W(xué)年鑒(LiebigsAnn.Chem.)，203(1988))，和4-甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮(H.E.Baumgarten等，JACS，74，3828(1952))在商業(yè)上可得到或按照已公開的方法可以制備。
實施例1A.合成3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯并吡啶的總的步驟;化合物1a-1m，2，3a，3b，3c和4在室溫的條件下，向Na(2，53g，110mmol，11當(dāng)量(eq))在純甲醇(50ml)的溶液中，在攪拌的同時加入適宜的吡咯并吡啶(10.00mmol)和派啶酮一水合氯化氫(4.60g，30.0mmol 3.0當(dāng)量(eq))。將得到的混合物在氮氣氛中在回流的溫度下按照作用物加熱2-24小時。然后冷卻得到的反應(yīng)混合物，并在劇烈攪拌的條件下滴加濃鹽酸(37%，9.0ml，110mmol)。接著在降低的壓力下蒸發(fā)得到的反應(yīng)混合物，將殘余的漿狀物置入水中(50ml)。用乙酸乙酯(5×50ml)萃取這一水溶液混合物，將萃取物混合在一起，干燥(Na2SO4)，在減壓條件下蒸發(fā)。或者直接將殘余物搗碎，或者使用硅膠(約100g)采用柱色譜法分析，并用適宜的溶劑體系洗提，得到的是所需的3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯并吡啶，是化合物1a-1m或化合物2，3a，3b，3c，或4之一。
B.3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯并[3，2-b]吡啶(化合物1a).
反應(yīng)時間是4小時，對萃取殘余物進行閃蒸色譜法分離，使用硅膠(約200g)并用5%在甲醇中的三乙胺洗提，得到的是呈淡黃色固體的化合物1a(44%)熔點(mp)，198-200℃;IR(KBr)3220，3100-2740，1650，1615，1550，1500，1460，1430，1260，1040cm-1;1HNMR(DMSO-d6)8.33(dd，J＝4.7和1.2Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.3和0.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.11(br m，1H)，7.09(dd，J＝8.3和4.7Hz，1H)，3.39(d，J＝2.6 Hz，2H)，2.92(t，J＝5.8Hz，2H)，2.36(br m，2H);13C NMR(DMSO-d6)143.6，142.0，129.5，128.2，125.0，121.6，118.4，116.3，116.0，44.8，42.8，27.2;LRMS(m/z，相對強度)200(30)，199(M+，100)，198(92)，170(75)，169(39)，155(15)，131(35);HRMS對C12H13N3的計算值199.1110，測定值199.1096。
C.5-甲氧基-3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯并〔3，2，-b〕吡啶(化合物1b)反應(yīng)時間是6小時。對萃取殘余物用閃蒸色譜法分離，使用硅膠(約100g)并用10%在甲醇中的三乙胺洗提，然后在1∶1二氯甲烷/乙醚中將再生的油(比移值(Rf)＝0.15在10%的在甲醇中的三乙胺溶液中)結(jié)晶，得到呈淺黃色固體的化合物1b(39%)熔點(mp)，208-210℃;IR(KBr)3300，3120-2730，1650，1620，1580，1490，1435，1410，1250cm-1;1H NMR(CDCl3)8.66(brs，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，7.25(br m，1H)，7.20(s，1H)，6.58(d，J＝9.0Hz，1H)，3.98(s，3H)3.63-3.60(m，2H)，3.14(t，J＝5.7Hz，2H)，2.47-2.43(m，2H)，1.78(brs，1H);13C NMR(成對質(zhì)子，CDCl3)160.0(s)，140.1(s)，128.5(s)，125.4(s)，122.7(d)，122.0(d)，121.8(d)，117.0(s)，105.5(d)，53.2(q)，45.5(t)，43.4(t)，27.4(t);LRMS(m/z相對強度)230(27)，229(M+，100)，228(38)，214(49)，212(22)，199(22)，197(42)，187(26)，186(33)，185(32)，171(41);C13H15N3O的HRMS計算值229.1215，測定值229.1185D.5-乙氧基-3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯并〔3，2，-b〕吡啶(1C)反應(yīng)時間是5小時。閃蒸色譜法分離使用硅膠和10%在甲醇中的三乙胺洗提，得到呈黃色粉末的化合物1C(48%)溶點(mp)186-189℃;IR(KBr)3430-2810，1645，1610，1575，1480，1475，1435，1410，1275，1230cm-1;1H NMR(DMSO-d6)11.2(br s，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.06(br m，1H)，6.54(d，J＝8.7Hz，1H)，4.4(br s，1H)，4.33(q，J＝7.0Hz，1H)，3.47(br m，2H)，2.99(br m，2H)，2.41(br m，2H)，1.35(t，J＝7.0Hz，6H);13C NMR(DMSO-d6)158.3，139.4，128.6，125.4，124.2，122.5，119.5，115.1，104.6，60.5，44.4，42.4，26.8，14.7;LRMS(m/z，相對強度)244(M+，100)，214(81)，197(94)，185(33)，171(49);C14H17N3O的HRMS計算值243.1372，測定值243.1367。
E.5-丙氧基-3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯并〔3，2，-b〕吡啶(1d)反應(yīng)時間6小時，閃蒸色譜法分離使用的是硅膠和10%在甲醇中的三乙胺洗提，得到的是呈黃色泡沫的化合物1d(78%溶點(mp)，170-173℃;IR(KBr)1640，1620，1575，1470，1455，1410，1270，1235cm-1;1H NMR(DMSO-d6)11.1(br s 1H)，7.67(d，J＝8.8Hz 1H，)，7.42(s，1H)，7.06(br s 1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，1H)，4.24(q，J＝6.6Hz，1H)，3.41(br m，2H)，2.93(t，J＝5.6Hz，2H)，2.36(br m，2H)，1.82-1.71(m，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，6H);13C NMR(DMSO-d6)158.5，139.5，128.5，125.4，123.9，122.4，120.8，115.4，104.6，66.4，45.0，42.9，27.3，22.0，10.7;LRMS(m/z，相對強度)，258(20)，257(M+，95)，215(20)，214(91)，198(26)，197(100)，185(38)，172(20)，171(53)，169(28);HRMS對C15H19N3O的計算值為257.1528，測定值257.1536。
F.5-異丙氧基-3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯并〔3，2，-b〕吡啶(化合物1e)反應(yīng)時間為6小時。對萃取殘余物的閃蒸色譜法分離，使用硅膠(約100g)并用5%的在甲醇中的三乙胺洗提，得到呈淺黃色泡沫的化合物1e(60%)IR(KBr)3400-2800(br)，1650，1615，1580，1470，1415，1385，1370cm-1;1H NMR(DMSO-d6)7.64(d，J＝8.5Hz，1H)(br m，1H)，7.03(br m，1H)，6.47(d，J＝8.6Hz，1H)，5.25(Sept，J＝6.3Hz，1H)，3.40(br m，2H)，3.04(br s，1H)，2.93(t，J＝5.2Hz，2H)，2.36(br m，2H)，1.31(d，J＝6.3Hz，6H);13C NMR(DMSO-d6)157.8，139.5，128.6，125.2，124.0，122.4，120.4，115.3，105.1，66.7，44.9，42.8，27.2，22.0;LRMS(m/z，相對強度)258(10)，257(M+，69)，214(79)，197(100)，185(22)，172(22);C15H19N3O的HRMS計算值為257.1528，測定值257.1535。
G.5-丁氧基-3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯并〔3，2，-b〕吡啶(1f)反應(yīng)時間為19小時。閃蒸色譜法分離使用硅膠并用5%在甲醇中的三乙胺洗提，得到黃色固體。向這一固體中加入冷的甲醇以形成漿。將未溶解的固體過濾出，得到呈黃色粉未的化合物1f(29%)熔點(mp)，158-160℃;IR(kBr)2950-2620，1640，1620，1575，1500，1470，1450，1440，1410，1380cm-1;1H NMR(DMSO-d6)11.1(br s，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.07(br m，1H)，6.53(d，J＝8.7Hz，1H)，4.29(t，J＝6.6Hz，1H)，3.41(br m，2H)，2.93(br t，2H)，2.36(br m，2H)，1.78-1.68(m，2H)，1.50-1.38(m，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，6H);13C NMR(DMSO-d6)158.4，139.5，128.5，125.4，123.9，122.4，120.8，115.4，104.6，64.5，45.0，42.9，30.7，27.2，19.0，13.8;LRMS(m/z，相對強度)272(54)，271(98，M+)，270(23)，243(13)，228(11)，215(28)，214(100)，212(30)，198(35)，197(97)，187(21)，185(43)，172(28)，171(62)，169(34);C16H21N3O分析的計算值C70.82;H，7.80;N，15.48;測定值C，70.17;H，7.86;N，15.26.
H.5-叔丁氧基-3-(1，2，5，6-四氫吡咯基)吡咯并[3，2-b]吡啶(1g)反應(yīng)時間為18小時。閃蒸色譜法分離使用的是硅膠，并用5%在甲醇中的三乙胺洗提，得到的是黃色泡沫狀的化合物1g(48%)IR(kBr)1650，1610，1575，1480，1450，1410，1180cm-1;1H NMR(DMSO)d611.5(br s，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(s，1H)，6.99(br s，1H)，6.48(d，J＝8.7Hz，1H)，3.73(br m，2H)，3.28(br t，2H)，2.74(br m，2H) 1.58(s，9H);LRMS(m/z，相對強度)271(M+，16)，215(71)，214(86)，198(43)，197(75)，186(25)，185(38)，173(32)，172(100)，171(25)，169(20);C16H21N3O的HRMS計算值271.1685，測定值271.1681。
I.5-苯氧基-3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯并〔3，2，-b〕吡啶(1h)反應(yīng)時間為6小時。閃蒸色譜法分離使用的是硅膠，并用5%在甲醇中的三乙胺洗提，得到的是呈黃色固體的化合物1h(40%)，它然后被轉(zhuǎn)換成它的馬來酸鹽;熔點(mp)，185-187℃;IR(kBr)1645，1610，1580，1480，1465，1415，1365，1275cm-1;1H NMR(DMSO-d6)11.4(br s，1H)，8.9(br s，2H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(d，J＝2.9Hz，1H)，7.49-7.47(m，2H)，7.40-7.28(m，3H)，7.05(br s，1H)，6.68(d，J＝8.7Hz，1H)，6.05(s，2H)，5.39(s，2H)，3.81(br m，2H)，3.36(t，J＝6.0Hz，2H)，2.71(br m，2H)，13C NMR(DMSO-d6)167.3，158.3，139.1，138.2，136.1，128.5，128.3，127.8，127.5，125.6，125.4，123.0，113.2，112.9，105.2，66.7，41.7，40.4，23.1;LRMS(m/z，相對強度)305(M+，4)，264(3)，228(8)，214(96)，197(100)，91(75)，72(28);C19H19N3O的HRMS計算值305.1528，測定值305.1542。
J.5-環(huán)戊氧基-3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯并〔3，2，-b〕吡啶(1i)反應(yīng)時間為24小時。閃蒸色譜法分離使用的是硅膠，并用5%在甲醇中的三乙胺洗提，得到是呈黃色固體的化合物1i(78%)，它然后被轉(zhuǎn)化成它的馬來酸鹽熔點(mp)，210-211℃;1H NMR(DMSO-d6)11.3(br s，1H)，8.8(br s，2H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(d，J＝2.9Hz，1H)，7.10(br m，1H)，6.54(d，J＝8.8Hz，1H)，6.05(s，2H)，5.40-5.35(m，1H)，3.82(br m，2H)，3.37(t，J＝6.0Hz，2H)，2.73(br m，2H)，2.02-1.93(m，2H)，1.80-1.57(m，6H);13C NMR(DMSO-d6)167.3，158.4，139.4，136.1，128.8，125.3，125.2，122.8，113.2，112.6，105.6，76.8，41.7，32.6，23.8，23.1)LRMS(m/z，相對強度)283(26)，215(24)，214(100)，198(38)，197(83)，185(28)，173(23)，172(71)，171(26)，169(23)，121(30)，72(50);C17H21N3O的HRMS計算值283.1684，測定值283.1684。
K.5-羥基-3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯并〔3，2，-b〕吡啶(化合物1j)反應(yīng)時間為6小時。萃取殘余物的閃蒸色譜法分離使用的是硅膠(約100g)，并用10%在甲醇中的三乙胺洗提，得到的是白色泡沫。將這泡沫在5%甲醇/乙酸乙酯中粉碎，得到了呈灰白色固體的化合物1j(65%)熔點(mp)，248.0℃分解;IR(kBr)3280，1620，1450，1415，1385，1340cm-1;1H NMR(DMSO-d6)11.1(br s，1H)，7.56(d，J＝9.3Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.39(br m，1H)，6.15(d，J＝8.9Hz，1H)，3.33(br m，2H)，2.88(t，J＝5.6Hz，2H)，2.26(br m，2H);13C NMR(DMSO-d6)161.0，132.3，127.7，126.2，122.6，121.8，121.2，112.9，109.4，44.7，42.8，27.8;LRMS(m/z，相對強度)216(27)，215(M+，100)，214(25)，198(30)，197(52)，186(36)，185(49)，173(29)，172(75)，171(34)，147(21);C12H13N3O的HRMS計算值215.1058，測定值215.1032。L.5-氯-3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯并〔3，2，-b〕吡啶(化合物1k)反應(yīng)時間為6小時，萃取殘余物的閃蒸色譜法分離使用的是硅膠(約100g)，并用10%在甲醇中的三乙胺洗提，然后用乙酸乙酯對再生的油狀物進行結(jié)晶，得到了呈淺黃色固體的化合物1K(38%);熔點(mp)，178°-180℃;IR(kBr)3400，3120-2600，1650，1620，1555，1490，1410，1425cm-1;1H NMR(DMSO-d6)11.54(br s，1H)，7.81(d，J＝8.6Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(br m，1H)，3.39(br m，2H)，3.25(br s，1H)，2.92(t，J＝5.6Hz，2H)，2.36(br m，2H);LRMS(m/z，相對強度)235(21)，234(17)，233(M+，74)，232(33)，218(25)，217(20)，215(27)，205(32)，204(36)，203(41)，192(43)，191(47)，190(100)，167(21)，165(36)，98(28);C12H12N3Cl的HRMS計算值233.0720，測定值233.0681。
M.5-二甲胺基-3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯并-[3，2，-b〕吡啶(化合物1l)反應(yīng)時間為6小時。用乙酸乙酯將萃取殘余物研磨，得到了呈淺黃色粉末的化合物1l(17%)熔點(mp)，在120℃分解;IR(kBr)1610，1580，1490，1405，1365cm-1;1H NMR(DMSO-d6)7.53(d，J＝8.9Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.13(br m，1H)，6.54(d，J＝8.9Hz，1H)，4.02(br m，2H)，3.44(br m，2H)，3.01(s，6H)，2.38(br m，2H);LRMS(m/z，相對強度)243(20)，242(M+，100)，227(32)，214(20)，210(24)，209(23)，196(22)，184(24);C14H18N4的HRMS計算值242.1532，測定值242.1536。
N.5-甲基-3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯并〔3，2，-b〕吡啶(化合物1m)反應(yīng)時間為23小時。閃蒸色譜法分離使用的是硅膠，并用5%在甲醇中的三乙胺洗提，得到了呈黃色玻璃狀的化合物1m(49%)，它然后被轉(zhuǎn)化成它的馬來酸鹽;熔點(mp)，158-159℃開始分解;IR(kBr)1640，1610，1570，1510，1415，1385，1370cm-1;1H NMR(DMSO-d6)11.3(br s，1H)，8.8(br s，2H)，7.69-7.67(m，2H)，7.23(br m，1H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，6.04(s，2H)，3.82(br m，2H)，3.36(br m，2H)，2.73(br m，2H)，2.56(s，3H);LRMS(m/z，相對強度)214(12)，213(M+，100)，212(39)，198(26)，185(28)，184(32)，183(36)，171(32)，170(56)，72(34);C13H15N3O的HRMS計算值213.1258，測定值213.1268。
O.3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯并〔3，2，-c〕吡啶(化合物2)反應(yīng)時間為2小時。萃取殘余物的閃蒸色譜法分離使用的是硅膠(約200g)，并用5%在甲醇中的三乙胺洗提，得到了呈淺黃色固體的化合物2(8%)熔點(mp)，200-202℃;IR(kBr)3400，3240-2740，1640，1575，1535，1470，1445，1350cm-1;1H NMR(DMSO-d6)11.7(br s，1H)，9.17(s，1H)，8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，6.29(br s，1H)，3.42(br m，2H)，2.95(br m，2H)，2.40(br m，2H);13C NMR(DMSO-d6)142.8，140.3，140.1，129.2，123.1，121.9，121.3，116.7，106.9，44.7，42.6，27.9;LRMS(m/z，相對強度)200(34)，199(M+，100)，198(84)，171(29)，170(74)，189(36)，155(20)，143(13)，131(42)，119(19);C12H13N3的HRMS計算值199.1110，測定值199.1071。
P.3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物3a)反應(yīng)時間為4小時。萃取殘余物的閃蒸色譜法分離使用的是硅膠(約200g)，并用5%在甲醇中的三乙胺洗提，得到了呈淺黃色固體的化合物3a(28%)熔點(mp)，208-210℃;IR(kBr)3220，3120-2740，1640，1500，1460，1430，1260，1140cm-1;1H NMR(DMSO-d6)8.71(d，J＝1.7Hz，1H)，8.09(d，J＝5.6Hz，1H)，7.74(dd，J＝1.6和5.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，6.19(br m，1H)，3.39(d，J＝3.0Hz，2H)，3.28(br s，1H)，2.92(t，J＝5.8Hz，2H)，2.38(br m，2H);13C NMR(DMSO-d6)138.1，134.8，134.0，129.3，128.6，126.0，120.6，116.2，114.6，44.7，42.7，27.9;LRMS(m/z，相對強度)200(14)，199(M+，100)，198(76)，170(49)，169(25)，156(10)，142(10)，131(23);C12H13N3的HRMS計算值199.1110，測定值199.1100。
Q.5-甲氧基-3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯并-〔2，3，-c〕吡啶(化合物3b)反應(yīng)時間為4小時。用二氯甲烷對萃取殘余物進行研磨得到了淺黃色固體。將該固體用甲醇/二氯甲烷溶解，并向該溶液中加入馬來酸(1.05當(dāng)量(eq))。加入乙醚研磨呈淺黃色粉末的化合物3b的馬來酸鹽(40%)熔點(mp)，170℃分解;IR(kBr)3100-2600，1720，1630，1480，1370，1230cm-1;1H NMR(DMSO-d6)11.57(br s，1H)，8.87(br s，2H)，8.40(s，1H)，7.75(s，1H)，7.14(s，1H)，6.14(br m，1H)，6.09(s，2H)，3.85(s，3H)，3.78(br m，2H)，3.36(br t，2H)，2.71(br m，2H);13C NMR(DMSO-d6)167.3，157.9，135.4，132.9，131.5，130.6，129.8，129.3，113.3，112.4，97.3，53.6，41.6，23.9;LRMS(m/z，相對強度)230(19)，229(M+，100)，228(77)，212(24)，201(63)，200(65)，199(27)，185(46)，150(20)，114(33)，99(54)，87(21)，57(78);C13H15N3O的HRMS計算值229.1215，測定值229.1232。
R.5-氯-3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯并〔2，3，-c〕吡啶(化合物3c)反應(yīng)時間為9小時。對萃取殘余物用乙酸乙酯進行研磨，得到呈淺黃色粉末的化合物3c(54%)熔點(mp)，230-233℃;IR(kBr)3420，3240，1610，1545，1450cm-1;1H NMR(DMSO-d6)8.52(s，1H)，7.77(s，1H)，7.71(s，1H)，6.16(br m，1H)，3.38(br m，2H)，3.20(br s，1H)，2.91(t，J＝5.3Hz，2H)，2.35(br m，2H);13C NMR(DMSO-d6)139.4，134.0，133.4，131.8，128.7，128.6，121.8，116.3，113.7，44.8，42.7，28.1;LMRS(m/z，相對強度)235(48)，234(53)，233(M+，100)，232(94)，206(21)，204(53)，169(27)，165(24);C12H12N3Cl的HRMS的計算值233.0720，測定值233.0671。
S.3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯并〔2，3，-b〕吡啶(化合物4)反應(yīng)時間為4小時。用乙酸乙酯對萃取殘余物進行研磨，得到是呈淺黃色固體的化合物4(63%)熔點(mp)，199.0-202。0℃;IR(kBr)3280，3100-2740，1650，1595，1570，1520，1495，1450，1415，1330，1240cm-1;1H NMR(DMSO-d6)11.65(br s，1H)，8.20(d，J＝6.7Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.08-7.03(m，2H)，6.18(br m，1H)，3.39-3.34(br m，2H)，2.92(br m，2H)，2.37(br m，2H);LRMS(M/z，相對強度)200(21)，199(M+，100)，198(77)，171(22)，170(87)，169(36)，155(22)，143(22)，142(23)，131(67)，80(23);C12H13N3的HRMS計算值199.1110，測定值199.1059。
實施例2(6-氯-3-硝基-2-吡啶基)乙腈(化合物5a和(6-氯-3-硝基-4-吡啶基)乙腈(化合物6)向施以攪拌的叔丁醇鉀(24.69g，220mmol，2.2當(dāng)量(eq))在無水四氫呋喃(150ml)的溶液中，在氮氣氛和-50℃條件下，滴加下述溶液，該溶液是2-氯-5-硝基吡啶(15.85g，100mmol)和(4-氯代苯氧基)乙腈(E.Gro-chowski等，Bull.Acad.Pol.Sci.Ser.Sci.Chim.11，443(1963))(18.44g，110mmol，1.1當(dāng)量(eq))在無水四氫呋喃(150ml)中形成的，控制滴加速度，以使反應(yīng)溫度在以干冰/乙酮浴冷卻的條件下保持在-40°至-50℃。在-78℃氮氣氛中攪拌得到的紫色反應(yīng)混合物1小時，在這段時間內(nèi)向該反應(yīng)中加入冰醋酸(20ml，0.35mol，3.5當(dāng)量(eq))，并允許該混合物升熱至室溫。向反應(yīng)混合物中加入5%HCl(100ml)溶液，用乙醚(100ml)萃取該水溶液混合物，然后用二氯甲烷(2×100ml)萃取。將萃取物混合，干燥(MgSO4)，并穿過硅膠過濾器(約150g)，然后使二氯甲烷(1200ml)穿過硅膠。將過濾物在減壓下蒸發(fā)，余下的油用硅膠(約300g)經(jīng)色譜法分離，并用25%在二氯甲烷中的己烷洗提，得到了一種油狀物(Rf＝0.52在二氯甲烷中)，將該油狀物在冷的無水醚中研磨，得到了呈白色結(jié)晶態(tài)固體的化合物5a(1.37g，7%)熔點(mp)，121.5-123.5℃;IR(kBr)3070，2240，1600，1560，1525，1430，1390，1370，1345，1185cm-1;1H NMR(CDCl3)8.45(d，J＝8.6Hz，1H)，7.56(d，J＝8.6Hz，1H)，4.38(s，2H);13C NMR(CDCl3)155.5，146.8，143.2，136.2，125.5，114.4，26.7;LRMS(m/z，相對強度)199(10)，198(12)，197(M+，30)，170(23)，151(39)，126(75)，125(20)，124(100)，116(29)，115(54)，112(23)，99(49)，88(24)，79(75);C7H4ClN3O2分析的計算值為C，42.55;H，2.04;N，21.27;測定值C，42.52;H，1.89;N，20.95。
進一步的洗提得到了另外一種油狀物(Rf＝0.48在二氯甲烷中)，在冷的無水乙醚中將其研磨，得到了呈白色結(jié)晶態(tài)固體的化合物6(1.87g，9%)熔點(mp)，87-89℃;IR(kBr)3080，2240，1600，1545，1520，1450，1390，1340，1135cm-1;1H NMR(CDCl3)9.17(s，1H)，7.76(s，1H)，4.27(s，2H);13C NMR(CDCl3)157.4，147.3，137.7，125.5，114.4，22.5;LRMS(m/z，相對強度)199(39)，197(N+，100)，182(28)，180(70)，153(29)，152(31)，151(67)，127(29)，126(61)，125(35)，124(64)，116(32)，115(47)，114(35)，99(33)，98(21)，97(46);C7H4ClN3O2分析的計算值C，42.55;H，2.04;N，21.27，測定值C，42.35 H，1.95;N，20.94。
實施例3(6-氯-3-硝基-2-吡啶基)乙腈(化合物5a)向施加攪拌的NaH(60%，1.84g，46mmol，2.3當(dāng)量(eq))和氰基乙酸乙酯(4.90ml，46mmol，2.3當(dāng)量(eq))在無水四氫呋喃(30ml)中的溶液中，在0℃，滴加下述溶液，該溶液是由2，6-二氯-3-硝基吡啶(3.86g，20.0mmol)在無水四氫呋喃(20ml)中形成的。在0℃氮氣氛的條件下將得到的反應(yīng)混合物攪拌90分鐘，在這段時間內(nèi)反應(yīng)物的顏色慢慢地由黃變至深紅。然后向反應(yīng)混合物中加入5%HCl溶液(40ml)，并用醚(40ml)然后用二氯甲烷(40ml)萃取該水溶液混合物。將萃取物混合，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。將殘余的油狀物穿過硅膠過濾器(約200g)，然后使10%乙酸乙酯/己烷(1.5L)，2∶1己烷/乙酸乙酯(2L)和1∶1乙酸乙酯/己烷(1L)穿過該過濾器。將最后3L的濾液在減壓下蒸發(fā)，得到一種純凈的淺黃色油狀物(7.2g)。將該油狀物置入2M HI水溶液(30ml)中，并在回流溫度下加熱該混合物5小時。用二氯甲烷(3×30ml)萃取得到的反應(yīng)混合物，并將這些萃取物混合、干燥(MgSO4)，并穿過硅膠過濾器(約150g)，然后使二氯甲烷(1L)穿過該過濾器，在減壓下蒸發(fā)這一濾液，把殘余的固體放在冷的無水乙醚中攪拌。將未溶解的固體濾出，得到呈灰白色結(jié)晶態(tài)固體的化合物5a(1.16g，5.87mmol，29%總共)熔點(mp)，119-121℃。該固體的物理和光譜特性與實施例2中敘述的化合物5a的相應(yīng)特性相同。
實施例46-芐氧基-3-硝基-2-吡啶基)乙腈(化合物5b)向叔丁醇鉀(12.34g，110mmol，2.2當(dāng)量(eq))在無水二甲基甲酰胺(100ml)中所形成的溶液中，在施加攪拌的條件下，在-10℃滴加下述溶液，該溶液是(4-氯代苯氧基)乙腈(9.22g，55mmol，1.1當(dāng)量(eq))和2-芐氧基-5-硝基吡啶[H.L.Friedman等，美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.)，69，1204(1947)](11.51g，50.0mmol)在無水二甲基甲酰胺(50ml)中混合而成的。得到的深紫色溶液在-10℃氮氣氛中攪拌1小時。然后在0℃向反應(yīng)溶液中滴加5%HCl水溶液(85ml)，將沉淀的固體濾出并干燥，得到的是褐色固體(13.4g)。該固體被溶于二氯甲烷(50ml)中，并將該溶液穿過硅膠過濾器(約500g)，然后用二氯甲烷(4L)洗提。將濾液減壓蒸發(fā)，余下的油狀物在乙醚/己烷(1∶1)中結(jié)晶，得到了呈灰白色固體的化合物5b(11.15g，41.4mmol，83%)熔點(mp)，63.0-67.0℃;IR(kBr)2260，1590，1515，1470，1455，1450，1420，1350，1295cm-1;1H NMR(CDCl3)8.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56-7.31(m，5H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，5.60(s，2H)，4.43(s，2H);LRMS(m/z，相對強度)270(12)，269(M+，55)，107(29)，92(39)，91(100)，65(55)。C14H11N3O3分析的計算值C，62.45;H，4.12;N，15.61;測定值C，62.19;H，4.05;N，15.55。
實施例5(6-二甲胺基-3-硝基-2-吡啶基)乙腈(化合物5c)在-10℃攪拌條件下，向叔丁醇鉀(12.34g，110mmol，2.2當(dāng)量(eq))在無水二甲基甲酰胺(100ml)中形成的溶液中滴加下述溶液，該溶液是(4-氯代苯氧基)乙腈(9.22g，55mmol，1.1當(dāng)量(eq))和2-二甲基胺基-5-硝基吡啶(Pfaltz和Bauer公司，8.36g，50.0mmol)在無水二甲基甲酰胺(50ml)中形成的。將得到的深紫色溶液在-10℃氮氣氛中攪拌1小時。然后在0℃向反應(yīng)溶液中滴加5%HCl水溶液(85ml)，將沉淀的固體濾出、干燥得到呈黃色固體的化合物5c(8.60g，41.7mmol，83%)溶點(mp)，156.0-158.0℃;IR(kBr)2240，1600，1580，1530，1485，1420，1385，1335cm-1;1H NMR(CDCl3)8.25(d，J＝9.0Hz，1H，6.45(d，J＝9.6Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.25(br s，6H);LRMS(m/z，相對強度)207(13)，206(M+，100)，191(54)，189(26)，177(88)，160(35)，159(22)，145(94)，134(30)，131(24)，119(29)，118(59)，93(27)。對C9H10N4O2分析的計算值C，52.42;H，4.89;N，27.17;測定值C，52.19;H，4.93;N，26.93。
實施例65-氯代吡咯并[3，2-b]吡啶(化合物7a)將500mg阮內(nèi)鎳(用純乙醇徹底清洗、化合物5(1.70g，8.60mmol)和1∶1純乙醇/乙酸(30ml)的混合物在氫氣氛中(3大氣壓(atm))搖動2小時。將反應(yīng)混合物過濾，在減壓下蒸發(fā)濾液。把殘余的油狀物置于碳酸氫鈉飽和溶液(10ml)中，用二氯甲烷(3×25ml)萃取這一水溶液混合物。將萃取物混合、干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。把殘余的固體置入冷的無水乙醚中攪拌，將未溶解的固體濾出，得到是呈白色固體的化合物7a(0.65g，4.26mmol，50%)熔點(mp)，200-203℃;IR(kBr)3140-2700，1620，1555，1500，1460，1450，1415，1335cm-1;1H NMR(CDCl3)8.92(br，s 1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)7.48(t，J＝2.9Hz，1H)，7.11(d，J＝7.9Hz，1H)，6.67-6.65(m，1H);LRMS(m/z，相對強度)154(46)，153(17)，152(M+，100)，117(81)，90(17)，63(15);C7H5ClN2的HRMS計算值152.0141，測定值152.0131(偏差1.0ppm)。
實施例7A.5-烷氧基吡咯并〔3，2，-b〕吡啶(化合物7x)在冷卻至-10℃氮氣氛中，向施以攪拌的叔丁醇鉀(12.34g，110mmol，2.2當(dāng)量(eq))在無水二甲基甲酰胺或四氫呋喃(在下面做為反應(yīng)介質(zhì)時提到)中所形成的溶液中滴加下述溶液，該溶液是由(4-氯代苯氧基)乙腈(9.22g，55mmol，1.1當(dāng)量(eq))和2-烷氧基-5-硝基吡啶(50mmol)在無水二甲基甲酰胺或四氫呋喃(所有2-烷氧基-5-硝基吡啶使用H.L.Friedman等[美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.)，69，1204(1947)]的方法制備，對反應(yīng)時間、溫度和純化方法做微小改動)中所形成的。得到的深紫色反應(yīng)溶液在-10℃氮氣氛中保持1小時。加入鹽酸水溶液(80ml，5%HCl)，使得到的混合物升溫至室溫。用二氯甲烷(3×50ml)萃取反應(yīng)混合物，把萃取物混合、干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。殘余的油狀物穿過硅膠過濾器(約200g)，然后使二氯甲烷/己烷(1∶1，2L)穿過該過濾器。減壓蒸發(fā)這一濾液，把殘余的油狀物(含有要得到的(6-烷氧基-3-硝基-2-吡啶基)-乙腈)溶于乙酸中，并加入10%鈀/碳(油狀物重量的10%)。該混合物在3大氣壓氫氣氛中加氫6小時。得到的反應(yīng)混合物通過硅藻土((商標)Celite)過濾，并減壓蒸發(fā)濾液。把殘余的油狀物置于水(50ml)中，加入碳酸鈉調(diào)整pH至10。用二氯甲烷(2×100ml)萃取該混合物，將萃取物混合、干燥(MgSO4)、并減壓蒸發(fā)。用硅膠(約200g)按照色譜法分離，并用適宜的溶劑體系洗提，得到要制備的5-烷氧基吡咯并[3，2-b]吡啶(化合物7x)。在下面對制備的化合物進行具體的敘述。
B.5-乙氧基吡咯并〔3，2，-b〕吡啶(化合物7b)反應(yīng)溶劑是四氫呋喃，先用二氯甲烷然后用二氯甲烷/乙醚(9∶1)洗提，得到了呈黃色固體的化合物7b(19%)熔點(mp)，156-157.5℃;IR(kBr)1620，1570，1485，1470，1445，1410，1390，1365，1340，1305cm-1;1H NMR(CDCl3)8.35(br s，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(t，J＝3.2Hz，1H)，6.58(d，J＝9.0Hz，1H)，6.57-6.55(m，1H)，4.41(q，J＝7.0Hz，2H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H);LRMS(m/z，相對強度)163(32)，162(M+，89)，147(100)，134(85)，119(22)，118(75)，117(31)，106(83)，105(48)，79(49);對C9C10N2O分析的計算值C，66.65;H，6.21;N，17.27;測定值C，66.31;H，6.18;N，17.15。
C.5-丙氧基吡咯并〔3，2-b〕吡啶(化合物7c)反應(yīng)溶劑是四氫呋喃，先用二氯甲烷然后用1%在二氯甲烷中的甲醇洗提，得到呈黃色固體的化合物7C(23%)熔點(mp)，114-116℃;IR(kBr)1615，1610，1585，1475，1410，1380，1305 cm-1;1H NMR(CDCl3)8.1(br s，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31-7.29(m，1H)，6.60(d，J＝8.9Hz，1H)，6.59-6.57(m，1H)，4.31(t，J＝6.8Hz，2H)，1.88-1.76(m，2H)，1.04(t，J＝7.4Hz，3H);13C NMR(CDCl3)158.8，142.4，127.6，124.2，122.3，104.6，100.9，66.4，22.1，10.6;對C10H12N2O分析的計算值C，68.16;H，6.86;N，15.90;測定值C，67.56;H，6.43;N，15.71。
D.5-異丙氧基吡咯并〔3，2-b〕吡啶(化合物7d)反應(yīng)溶劑是四氫呋喃，先用醚/己烷(1∶2，4000ml)然后用醚/己烷(1∶1)洗提，得到了化合物7d(16%從離析的(6-異丙氧基-3-硝基-2-吡啶基)乙腈中)，呈灰白色固體熔點(mp)，104.5-107.5℃;IR(kBr)1620，1575，1480，1455，1410，1390，1335，1310cm-1;1H NMR(CDCl3)8.77(br m，1H)，7.54(d，J＝9.0Hz，1H)，7.28(t，J＝2.9Hz，1H)，6.54(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52(br m，1H)，5.38(sept，J＝6.3Hz，1H)，1.35(d，J＝6.3Hz，6H);13C NMR(CDCl3)159.4，142.8，126.6，124.3，122.0，106.5，102.4，67.7，22.2;LRMS(m/z，相對強度)177(7)，176(M+，51)，161(30)，134(100)，106(57)，79(20)。C10H12N2O分析的計算值C，68.16;H，6.86;N，15.90;測定值C，67.95;H，6.77;N，15.81。
E.5-丁氧基吡咯并〔3，2-b〕吡啶(7e)反應(yīng)溶劑是四氫呋喃，用1-3%在二氯甲烷中的甲醇試劑洗提，得到了呈灰白色固體的化合物7e(36%)熔點(mp)，92-93℃;IR(kBr)2960-2750，1620，1570，1490，1460，1415，1395，1340，1320cm-1;1H NMR(CDCl3)8.5(br s，1H)，7.56(d，J＝8.9Hz，1H)，7.30(t，J＝3.0Hz，1H)，6.60(d，J＝8.8Hz，1H)，6.57(m，1H)，4.35(t，J＝6.7Hz，2H)，1.82-1.72(m，2H)，1.55-1.42(m，2H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H);13C NMR(CDCl3)160.1，142.5，126.4，124.1，121.8，106.0，102.7，65.7，31.4，19.4，14.0;LRMS(相對強度)191(26)，190(67，M+)，160(35)，147(52)，135(25)，134(100)，118(21)，117(32)，106(60)，105(28)，78(19);C11H14N2O分析的計算值C，69.45;H，7.42;N，14.72;測定值C，69.20;H，7.33;N，14.58。
F.5-叔-丁氧基吡咯并〔3，2-b〕吡啶(化合物7f)反應(yīng)溶劑是四氫呋喃，先用二氯甲烷再用1%在二氯甲烷中的甲醇洗提，得到一種混合物，使用硅膠(約100g)對該混合物進行再次色譜法分離，并用乙醚/己烷(1∶1)洗提，得到了呈灰白色固體的化合物7f(15%)熔點(mp)，109-110℃;IR(kBr)1615，1570，1470，1450，1410，1390，1365，1300cm-1;1H NMR(CDCl3)8.1(br s，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29-7.27(m，1H)，6.56(d，J＝8.5Hz，1H)，6.55-6.53(m，1H)，1.57(s，9H);13C NMR(CDCl3)159.1，143.1，126.6，124.6，121.1，109.4，103.0，79.2，29.0;LRMS(m/z，相對強度)190(M+，17)，135(31)，134(100)，106(57)，105(22)，79(22);C11H14N2O分析的計算值C，69.45;H，7.42;N，14.72;測定值C，69.37;H，7.48;N，14.49。
G.5-芐氧基吡咯并〔3，2-b〕吡啶(化合物7g)反應(yīng)溶劑是二甲基甲酰胺。用阮內(nèi)鎳(用乙醇洗滌)代替在碳上的鈀。用二氯甲烷洗提得到了呈灰白色固體的化合物7g(27%從離析的(6-芐氧基-3-硝基-2-吡啶基)乙腈)熔點(mp)，146.0-148.0℃;IR(kBr)1605，1580，1500，1470，1450，1410，1300cm-1;1H NMR(CDCl3)8.47(br m，1H)，7.57(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50-7.48(m，2H)，7.39-7.27(m，4H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60-6.58(m，1H)，5.45(s，2H);13C NMR(CDCl3)159.7，142.6，137.8，128.4，128.0，127.7，126.7，124.5，122.1，106.0，102.6，67.7;LRMS(m/z，相對強度)225(38)，224(M+，89)，223(40)，207(20)，147(61)，119(31)，118(75)，105(30)，92(22)，91(100)，65(36)。C14H12N2O分析的計算值C，74.98;H，5.39;N，12.49;測定值C，74.80;H，5.22;N，12.42。
H.5-環(huán)戊氧基吡咯并〔3，2-b〕吡啶(化合物7h)反應(yīng)溶劑是四氫呋喃，用在二氯甲烷中2.5%的甲醇洗提，得到了一種混合物，在乙醚中研磨該混合物，把未溶解的固體濾出，得到了呈白色固體的化合物7h(29%)熔點(mp)，99-101℃;IR(kBr)1610，1580，1480，1445，1510，1360，1320，1300cm-1;1H NMR(CDCL3)8.1(br s，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(t，J＝2.9H2，1H)，6.58-6.56(m，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，1H)，5.52-5.47(m，1H)，2.05-1.92(m，2H)，1.88-1.75(m，4H)，1.70-1.55(m，2H);LRMS(m/z，相對強度)203(30)，202(M+，62)，174(11)，159(15)，135(40)，134(100)，133(20)，117(28)，106(64)，105(35)，79(38);C14H12N2O
吡啶(化合物7f，1.38g，6.15mmol)、5%pd/c(0.30g)和純乙醇(25ml)的混合物30分鐘。將得到的混合物通過硅藻土(Celite(商標)過濾，并減壓蒸發(fā)濾液。在乙醚中研磨余下的固體，得到呈灰白色結(jié)晶態(tài)固體的化合物7i(0.80g，5.96mmol，97%)熔點(mp)，280.0-282.0℃;IR(kBr)1640，1615，1605，1455，1430，1400，1380，1365cm-1;1H NMR(DMSO-d6)11.4(br m，2H)，7.56(d，J＝9.7Hz，1H)，7.16(d，J＝3.1Hz，1H)，6.01-5.93(m，2H);13C NMR(DMSO-d6)162.0，131.9，127.9，125.0，118.2，112.2，94.5;LRMS(m/z，相對強度)135(41)，134(M+，100)，106(66)，105(42)，79(59)，53(31)，52(52)。C7H6N2O分析的計算值C，62.68;H，4.51;N，20.88;測定值C，62.40;H，4.40;N，20.76。
實施例95-二甲基胺基吡咯并〔3，2-b〕吡啶(化合物7j)在氫氣氛中(3大氣壓)搖動(6-二甲基氨基-3-硝基-2-吡啶基)-乙腈(化合物5c，2.06g，10.0mmol)、阮內(nèi)鎳(0.70g，用純乙醇徹底洗滌)和純乙醇/乙酸(4∶1.50ml)的混合物3小時。將得到的混合物通過硅藻土(Celite(商標))過濾，并減壓蒸發(fā)濾液。把殘余的油狀物溶于水中(25ml)，用碳酸鈉調(diào)整pH至10，并用二氯甲烷(3×25ml)萃取該混合物。將萃取物混和、干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)，得到一種油狀物。把這一油狀物溶于乙酸乙酯(10ml)中，將該溶液穿過氧化鋁(堿性)過濾器(約100g)，然后使乙酸乙酯(1500ml)穿過該過濾器。減壓蒸發(fā)得到的濾液，制得呈白色固體的化合物7j(0.44g，2.73mmol，27%)熔點(mp)，149.0-151.0℃;IR(kBr)1620，1590，1505，1475，1455，1410cm-1;1H NMR(CDCl3)8.68(br m，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(t，J＝3.0Hz，1H)，6.50(d，J＝8.8Hz，1H)，6.49-6.47(m，1H)，3.10(s，6H);13C NMR(CDCl3)156.6，144.3，126.4，120.8，102.7，102.0，39.3;LRMS(m/z，相對強度)162(21)，161(M+，99)，160(23)，146(80)，132(100)，119(36)，118(82)，117(81)，90(19)。對C9H11N3分析的計算值C，67.06;H，6.88;N，26.08;測定值C，66.69;H，6.81;N，25.94。
實施例105-甲基吡咯并〔3，2-b〕吡啶(化合物7k)在0℃氮氣氛中，向施加攪拌的氫化鈉(60%在油中，18.2g，455mmol，2.0當(dāng)量(eq))在無水四氫呋喃(250ml)中形成的漿狀物中滴加下述溶液，該溶液是由丙二酸二丁酯(97.9g，453mmol，2.0當(dāng)量(eq))在無水四氫呋喃(150ml)中形成的。使混合物升溫至室溫，然后在45℃加熱30分鐘。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并把呈固體的2-氯代-t-硝基吡啶(35.9g，226mmol)一次全部加入到反應(yīng)混合物中。在回流溫度(66℃)氮氣氛中加熱得到的混合物2小時。然后使反應(yīng)物冷卻，置入分液漏斗中，加入水(200ml)，用10%HCl調(diào)整pH至6，加入乙醚(200ml)，并將有機層移出。用乙醚(200ml)萃取余下的水溶液層一次，然后將有機萃取物混合、干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。將得到的固體/油混合物在乙醚/己烷(1∶1，300ml)中攪拌，把未溶解的固體濾出，得到的是呈白色結(jié)晶態(tài)固體的(2-叔丁氧基羰基)-(5-硝基-2-吡啶基)乙酸叔丁酯(46.0g，135mmol，60%)熔點(mp)，105-106℃;IR(kBr)1740，1730，1600，1575，1520，1460，1390，1370，1365，1330，1310cm-1;1H NMR(CDCl3)9.36(d，J＝2.6Hz，1H)，8.48(dd，J＝2.6和8.7Hz，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，4.89(s，1H)，1.47(s，18H);LRMS(m/z，相對強度)227(11)，209(49)，182(52)，164(33)，57(100);對C16H22N2O6分析的計算值C，56.80;H，6.55;N，8.28;測定值C，56.72;H，6.57;N，8.14。
在-10℃氮氣氛中，向施以攪拌的叔丁醇鉀(11.0g，97.6mmol，3.3當(dāng)量(eq))在無水四氫呋喃(100ml)中形成的溶液中滴加下述溶液，該溶液是(4-氯代苯氧基)乙腈(5.45g，32.5mmol，1.1當(dāng)量(eq))和(2-叔丁氧基羰基)-(5-硝基-2-吡啶基)乙酸叔丁酯(10.0g，29.6mmol)在無水四氫呋喃(75ml)中所形成的。在氮氣氛中室溫的條件下攪拌得到的深紫色反應(yīng)混合物64小時。向反應(yīng)溶液中加入5%HCl(72ml)，并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取得到的水溶液混合物。把這些萃取物合并、干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)得到一種油狀物。用硅膠(約300g)對該油狀物進行柱色譜法分離，并用乙醚/己烷試劑(在己烷中有10-40%乙醚)洗提，得到呈透明的、淺黃色油狀物的(3-硝基-6-(二羰-叔丁氧基甲基)-2-吡啶基)乙腈(5.14g，13.6mmol，46%)IR(CHCl3)3670，2970，2925，2255，1725，1600，1580，1520，1450，1395，1370，1350，1320cm-1;1H NMR(CDCl3)8.49(d，J＝8.6Hz，1H)，7.81(d，J＝8.6Hz，1H)，4.92(s，1H)，4.40(s，2H)，1.48(s，18H);13C NMR(CDCl3)165.4，158.8，145.0，143.4，133.9，125.0，115.1，83.5，62.3，27.9，26.8;LRMS(m/z，相對強度)322(3)，265(19)，248(24)，221(75)，204(23)，203(47)，57(100);C18H24N3O6([M+]+H)的HRMS計算值378.1665，測定值378.1637;對C18H23N3O6分析的計算值C，57.29;H，6.14;N，11.13;測定值C，56.96;H，6.10;N，10.97。
將(3-硝基-6-(二羰-叔丁氧甲基)-2-吡啶基)乙腈(6.85g，18.2mmol)、二惡烷(150ml)和2M硫酸(25ml)的混合物在回流溫度下加熱12小時。將得到的溶液冷卻、用碳酸鈉中和并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。把這些萃取物合并，干燥(MgSO4)，并減壓蒸發(fā)，得到一種油狀物。將該油狀物和二氯甲烷先后通過硅膠過濾器(約100g)。將該濾液減壓蒸發(fā)，得到了呈灰白色固體的(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)乙腈(1.91g，10.8mmol，59%)熔點(mp)，70-72℃;IR(kBr)2245，1595，1580，1515，1450，1370，1340cm-1;1H NMR(CDCl3)8.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，4.39(s，2H)，2.70(s，3H);13C NMR(CDCl3)164.7，145.3，142.1，133.8，123.9，115.1，27.1，24.7;LRMS(m/z，相對強度)178(29)，177(M+，93)，160(16)，132(26)，131(92)，105(37)，104(100)，92(32)，79(50)，78(51)，77(81)，63(54);HRMS3.98;N，23.72;測定值C，53.90;H，3.95;N，23.47。
在氫氣氛中搖動(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-乙腈(1.83g，10.3mmol)、阮內(nèi)鎳(0.20g)和乙酸/乙醇(3∶7)的混合物4小時。將得到的混合物過濾并減壓蒸發(fā)濾液。將殘余油狀物在飽和碳酸氫鈉(25ml)和乙酸乙酯(25ml)中分配。移出有機物層，并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取水溶液層。把有機萃取物合并、干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)，得到黃色固體。用硅膠(約50g)對這一固體進行柱色譜法分離，并用在二氯甲烷中5%的甲醇洗提，得到呈棕黃色固體的化合物7K(0.32g，2.4mmol，24%)熔點(mp)，200-202℃;IR(kBr)1610，1570，1465，1445，1405，1290cm-1;1H NMR(DMSO-d6)11.15(br s，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54(m，1H)，6.95(d，J＝8.5Hz，1H)，6.45(br m，1H)，2.51(s，3H);13C NMR(DMSO-d6)150.0，145.7，128.5，126.6，118.7，116.0，101.1，24.2;對C8H8N2分析的計算值C，72.70;H，6.10;N，21.20;測定值C，72.22;H，6.19;N，21.25。
實施例115-氯代吡咯并〔2，3-c〕吡啶(化合物8)在氫氣氛中(3大氣壓)搖動200mg阮內(nèi)鎳(用純乙醇徹底清洗)，化合物6(2.35g，11.89mmol)和1∶1純乙醇/乙酸(50ml)組成的混合物2小時。過濾反應(yīng)混合物，減壓蒸發(fā)濾液。把殘余的油狀物置入飽和碳酸氫鈉溶液(25ml)中，并用二氯甲烷(3×25ml)萃取這一水溶液混合物。把這些萃取物合并，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。將殘余的固體在冷的無水醚中攪拌，并濾出未溶解的固體，得到呈白色結(jié)晶態(tài)固體的化合物8(0.80g，5.24mmol，44%)熔點(mp)，192-194℃;IR(kBr)3400，3080-2750，1610，1565，1495，1455，1290cm-1;1H NMR(CDCl3)9.55(br s，1H)，8.59(s，1H)，7.56(s，1H)，7.48(t，J＝2.8Hz，1H)，6.53-6.51(m，1H);13C NMR(DMSO-d6)138.8，135.4，133.6，132.6，132.0，113.8，100.5;LRMS(m/z，相對強度)154(34)，153(13)，152(M+，100)，117(68)，90(19)，63(14);C7H5ClN2的HRMS計算值152.0141，測定值152.0136。
實施例125-甲氧基吡咯并〔2，3-c〕吡啶(化合物9)將4-甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮(5.00g，32.44mmol)、亞硫酰氯(20ml)和兩滴二甲基甲酰胺所組成的混合物在氮氣氛中回流溫度下加熱52小時。減壓蒸發(fā)上述得到的桔色溶液，并加入少量的無水甲苯，然后通過減壓蒸發(fā)將其除去以達到除去殘留的亞硫酰氯的目的。將余下的油狀物和二氯甲烷(11)先后通過硅膠過濾器(在150℃真空中干燥一夜，約100g)。減壓蒸發(fā)該濾液得到呈桔色油狀物的2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(5.30g，30.71mmol，95%)，該油狀物在0℃以下結(jié)晶;IR(CHCl3)1605，1550，1520，1450，1360，1345cm-1;1H NMR(CDCl3)9.03(s，1H)，7.83(s，1H)，2.60(s，3H);LRMS(m/z，相對強度)174(25)，173(19)，172(M+，68)，157(74)，155(100)，128(27)，101(47)，100(55)，99(74)，90(43)，75(36)。
在0℃、攪拌的條件下，向鈉(2.30g，100mmol，3.8當(dāng)量(eq))在純甲醇(75ml)中形成的溶液中快速滴加下述溶液，該溶液是2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(4.50g，26.07mmol)在純甲醇(15ml)中所形成的。將得到的黑色溶液在室溫攪拌30分鐘，然后通過減壓蒸發(fā)將其濃縮為固體。將該固體置于水中(25ml)，用濃HCl將pH調(diào)整至6，并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取該水溶液混合物。把萃取物合并、干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)，得到呈桔色固體的2-甲氧基-4-甲基-5-硝基吡啶(4.30g，25.57mmol，98%)熔點(mp)，70-72℃;1H NMR(DMSO-d6)8.94(s，1H)，6.97(s，1H)，3.99(s，3H)，2.58(s，3H);LRMS(m/z，相對強度)168(M+，98)，167(100)，151(34)，138(24)，80(17)。
由2-甲氧基-4-甲基-5-硝基吡啶(4.30g，25.57mmol)和二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(35ml)所組成的溶液在氮氣氛中回流溫度下加熱40小時。向該溶液中加入乙酸乙酯(150ml)，并用水(150ml)洗滌該混合物。用乙酸乙酯(100ml)反萃取該水溶液萃取物，把有機萃取物合并、干燥(Na2O4)并減壓蒸發(fā)，得到紫色固體。把該固體溶于純乙醇中(200ml)，并加入在碳上5%的鈀(3.0g)在氫氣氛(3大氣壓)搖動該溶液3小時。把得到的反應(yīng)混合物過濾，并減壓蒸發(fā)該濾液。殘余物進行閃蒸色譜法分離，得到呈白色結(jié)晶態(tài)固體的化合物9(2.05g，13.84mmol，54%最后一步，50%總體)熔點(mp)，123-124℃;IR(kBr)1625，1580，1490，1460，1320，1150cm-1;1H NMR(DMSO-d6)11.28(br s，1H)，8.37(s，1H)，7.57(t，J＝2.8Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.33(br m，1H)，3.82(s，3H);13C NMR(DMSO-d6)157.2，136.4，131.5，130.7，130.0，99.6，96.8，53.4;LRMS(m/z，相對強度)149(20)，148(M+，98)，147(100)，119(46)，118(79)，117(26)，105(31)，91(15)，70(16);C8H8N2O的HRMS計算值148.0657;測定值148.0613。
實施例13已適應(yīng)動物器具約6天的雄性CD-1老鼠(初到時17-19g)，8只裝入一個盒子。將老鼠稱重并在上午和下午間隔至少六小時服用對比物或本發(fā)明的化合物(藥)兩天。在第三天的上午，給動物稱重?；衔?a-1m，2和3a-3c的任一種證明，相對于服用對比物的動物，服用藥物的動物體重至少減少5%(與第1天上午的體重相比)，劑量是32mg/kg。
權(quán)利要求
1.一種制備下式化合物的方法，
其中A，B，D和E之一是N，其余三個原子是C；R1和R2獨立選自氫和C1至C6烷基；R3、R4、R5和R6獨立選自氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、苯基-C1-C6烷氧基、苯氧基、-NR7R8其中R7和R8獨立選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷基酰、和COOR9其中R9是氫或C1-C6烷基、氰基、COOR10其中R10是氫或C1-C6烷基和CONR11R12而R10和R11獨立地選自氫和C1-C6烷基、或它們的藥物中可接受的鹽；所述方法包括使哌啶酮一水合氫鹵化物與下式的化合物反應(yīng)，
其中A、B、D、E、R2、R3、R4、R5和R6的限定范圍同上；并且，通過能生成藥物中可接受的鹽的無機或有機酸與式Ⅰ的化合物反應(yīng)，把該化合物任意地轉(zhuǎn)化成它的藥物中可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式Ⅰ的化合物中，其中R1、R2、R5和R6是氫，R3是空缺，A是N而B、D和E是碳，該化合物是通過哌啶酮一水合氫鹵化物與所述式Ⅱ的化合物反應(yīng)來制備的，在式Ⅱ中，R1、R2、R5和R6是氫，R3是空缺，A是氮而B、D和E是碳。
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的方法，在所述式Ⅰ的化合物中，其中R4是氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或羥基，該化合物是通過哌啶酮一水合氫鹵化物與所述式Ⅱ的化合物反應(yīng)來制備的，在式Ⅱ中，R4是氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或羥基。
4.如前述權(quán)利要求任一項所述的方法，其中所述的哌啶酮一水合氫鹵化物與式Ⅱ的化合物的反應(yīng)在有堿存在的條件下進行。
5.如前述權(quán)利要求任一項所述的方法，其中所述的哌啶酮一水合氫鹵化物與式Ⅱ化合物的反應(yīng)在惰性溶劑中進行。
6.一種制備下式化合物的方法，
其中R4是氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、苯基-C1-C6烷氧基、苯氧基、-NR7R8其中R7和R8獨立選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷基酰、和COOR9其中R9是氫或C1-C6烷基、氰基、COOR10其中R10是氫或C1-C6烷基和CONR11R12其中R10和R11獨立選自氫和C1-C6烷基，所述方法包括使2-(4-氯代苯氧基)乙腈與下式的化合物反應(yīng)，
其中R4的限定范圍同上。
7.如權(quán)利要求6所述的方法。其中所述2-(4-氯代苯氧基)乙腈與式Ⅲ化合物的反應(yīng)在有堿存在的條件下進行。
8.如權(quán)利要求6或權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的2-(4-氯代苯氧基)乙腈與式Ⅲ化合物的反應(yīng)在極性溶劑中進行。
全文摘要
由下式所代表的化合物和藥物上可接受的它們的鹽，其中，A，B，D，E，R
文檔編號A61K31/445GK1044465SQ90100888
公開日1990年8月8日 申請日期1990年1月19日 優(yōu)先權(quán)日1989年1月20日
發(fā)明者約瑟·尤金·梅卡 申請人:美國輝瑞有限公司