專利名稱：新的甾二醇，含它們的藥物組合物和制備它們的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的新△14-16α，17-二羥基孕甾烷衍生物，含生理有效劑量的這些化合物的藥用組合物和制備這些化合物及其組合物的方法，
其中A代表氫，羥基或三氟乙酰氧基;
X代表氫或鹵素，條件是如A為氫，則X也為氫;
R代表氫，苯甲?；駽1-8烷酰基;和
代表兩個相鄰碳原子間的單或雙鍵。
另外，本發(fā)明還涉及使用這些化合物或組合物的治療方法。
本發(fā)明的通式Ⅰ新的△14-16α，17-二羥孕甾烷衍生物具有價值的抗炎作用，
因此它們可用作藥物組合物中的活性成份，另一方面，它們也可用于制備其它具有治療作用的相似甾類衍生物。
本說明書中，鹵素是指氟，氯，溴和碘，優(yōu)選氟或氯;C1-8烷?；侵讣柞；?，乙?；；蛉魏我环N丁?；?，戊?；乎；?，庚酰基或辛?；?除上述基團之外，?；€包括苯甲酰基。C2-4鏈烷酸包括乙酸，丙酸，正和異丁酸。
在本發(fā)明說明書和權利要求書中，堿金屬指鋰，鈉和鉀或它們的陽離子及具有相似功能的銨離子。優(yōu)選的堿金屬是鈉和鉀。堿土金屬為鎂，鈣，鍶和鋇。
早于1949年就已知可用可的松成功地治療類風濕性關節(jié)炎患者(L.Fieser和M.FieserSteroids，ReinholdPobl.Co.，poge650，1967)。但用可的松或氫化可的松進行廣泛治療不久后發(fā)現(xiàn)，天然皮質(zhì)甾類化合物除了具有抗炎作用外，還產(chǎn)生了許多不希望的付作用(這些有害付作用包括鹽和水失調(diào)疾病，水潴留，骨質(zhì)疏松，治愈的胃潰瘍的復發(fā)等)。
通過對可的松和氫化可的松的結(jié)構進行多種修飾消除了這些付作用并增強了所需要的抗炎作用。
這些研究工作導致發(fā)現(xiàn)了強的松龍、氟烴氫化潑尼松，地塞米松，膚輕松及3-氯孕甾烷衍生物(見匈牙利專利說明書No.182，775)。這些藥物的在現(xiàn)代醫(yī)學中作用直到現(xiàn)在也沒有減小。
在我們工作中所合成的衍生物與那些已知化合物相比，具有更優(yōu)良的效果，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)通式(Ⅰ)新的△14-16α，17-二羥孕甾烷衍生物顯示出優(yōu)良
的抗炎作用，而且它們可用做制備其它具有高效抗炎作用類皮質(zhì)激素的起始物。
本發(fā)明另一方面是提供了制備通式(Ⅰ)新化合物的方法，該方法特征在于在水和選擇性丙酮存在下，在C2-4鏈烷酸介質(zhì)中，將通式(Ⅱ)的孕甾烷衍生物用堿金屬或堿土金屬的高錳酸鹽
進行氧化，其中在式(Ⅱ)中，A，X和符號(鍵線)……如上定義，R如上定義(除為氫外);然后，如需要，水解得到的通式(Ⅰ)△14-16α，17-二羥孕甾烷衍生物(其中A，X和符號(鍵線)……如上定義，R為?；?，從而得到通式(Ⅰ)化合物(其中
R為氫)。
在本發(fā)明的方法中，將羥基引入到16α-和17-位及形成△14雙鍵是在含△16雙鍵的通式(Ⅱ)化合物所進行的一步反應中完成的。由于用高錳酸鹽氧化不飽和鍵的這種轉(zhuǎn)化在文獻中從沒有談到過，因此，本發(fā)明的這種轉(zhuǎn)化是出人意料的。相似的轉(zhuǎn)化僅在文獻(J.Chem.Soc.1955，4383)中報道過，它談的是氧化3β-乙酰氧孕甾-5，16-二烯-20-酮;在氧化中，除生成3β-乙酰氧-16α，17α-二羥孕甾-5-烯-20-酮外，由于付反應，還生成了14，15-脫氫衍生物。付產(chǎn)物產(chǎn)率是低的并且在上文中沒有進行詳細討論。
根據(jù)本發(fā)明方法的優(yōu)選實施例，將用作起始物的通式(Ⅱ)孕甾烷衍生物溶于乙酸和丙酮的混合物或冰乙酸中;在使用乙酸和丙酮混合物的條件下，于0℃以下(宜在-20℃～25℃下)或在使用冰乙酸條件下，于約10℃，將高錳酸鉀水溶液分批加到上面的溶液中。高錳酸鉀水溶液對甾族化合物的用量應超過計算的0.8至1.0摩爾。根據(jù)所使用的起始物，該反應進行5至30分鐘。在這期間，混合物的溫度保持恒定。反應終止后，將該混合物倒入水中，從而沉淀出R為C1-8烷?；虮郊柞；耐ㄊ?Ⅰ)△14-16α，17-二羥孕甾烷衍生物。
由此得到的R為C1-8烷?；虮郊柞；耐ㄊ?Ⅰ)化合物可通過先將其溶于保護性溶劑如
甲醇，然后用堿金屬碳酸鹽水溶液或最好用高氯酸水溶液處理來水解。
本發(fā)明式(Ⅰ)△14-16α，17-二羥孕甾烷衍生物具有有價值的糖皮質(zhì)激素作用。
對局部使用的甾類抗炎藥物有兩個基本要求a)它們應在用于研究抗炎作用的各種動物實驗中盡可能地有活性;b)它們應具有最低的有害全身性付作用。后者的作用是以胸腺重量降低作用(退化)為特征的。
用于研究本發(fā)明化合物抗炎作用的實驗在后面敘述。在這些實驗中的對照藥物是強的松龍(11β，17α，21-三羥孕甾1，4-二烯-3，20-二酮)。
1)噁唑酮誘發(fā)的接觸性皮炎模型(Br.J.pharmae.43.403(1971)本實驗使用的是體重20-24g的雄性CFLP小鼠。將鼠腹部皮膚毛刮凈，然后往其上涂0.1ml2%唑酮的橄欖油溶液。處理七天后，通過將10μl2%噁唑酮的丙酮溶液加到鼠的左耳中引發(fā)炎癥反應，鼠的右耳用作對照。24小時后，割下鼠的耳朵并稱重。將試驗化合物以各種濃度加到含噁唑酮的丙酮溶液中。為了評價效果，與不用活性劑處理的對照組相比較，耳朵增重的減小用“抑制百分比”表示。每組用10只鼠。
2)局部肉芽囊腫模型〔Recentprogr.HormoneRes.8，117(1953);Arzneim.-Forsch.27，11(1977)〕該方法是用來研究局部用糖皮質(zhì)激素的抗?jié)B出作用。在同樣的實驗動物上可觀察到全身性付作用(胸腺退化)。
每組含10只雌性RGHannWister大鼠(每只重130至150g)。剃去背上的毛后，把25ml空氣注射到背部皮下，將誘發(fā)炎癥的1ml2%已至油注入空氣囊。5天后吸出囊中內(nèi)溶物，受試的糖皮質(zhì)激素或強的松龍分別懸浮在0.5ml吐溫80中，它們通過注射給藥一次給藥量為3劑量。在實驗開始后第10天，處死動物，測定囊滲出液體積(以ml表示)。根據(jù)與對照相比，通過滲出物體積的減少來計算抗炎作用的百分比。
然后，切下動物的胸腺，通過將試驗化合物處理過的動物胸腺重量與未處理的對照組動物胸腺重量之比，以百分率計算受試化合物的有害全身作用。
上面的研究得出下面的結(jié)果。
對噁唑酮誘發(fā)的接觸性皮炎模型的抗炎作用化合物劑量耳增重抑制(μg/耳)(%)(%)對照0108.86強的松龍0.386.120.8強的松龍1.076.929.3強的松龍3.068.636.9實施例30.386.220.8實施例31.075.530.6實施例33.058.146.6實施例40.377.229.1實施例41.068.836.8實施例43.060.444.52)對局部肉芽囊腫模型的抗炎作用化合物劑量滲出液抑制胸腺退化(mg/囊)(ml)(%)(%)對照015.300強的松龍111.723.627.2強的松龍39.239.944.1強的松龍95.862.255.5實施例3110.332.728.7實施例339.239.933.1實施例393.874.937.7實施例4110.432.121.1實施例437.550.823.8實施例495.862.333.9從上面研究結(jié)果可明顯看出與對照物相比，本發(fā)明新的通式(Ⅰ)△14-16α，17-二羥孕甾烷衍生物對兩種炎癥模型都具有明顯高的局部抗炎活性，并且它們的有害全身性付作用(胸腺退化)低于強的松龍。
本發(fā)明通過下面的實施例進行詳細描述，但本發(fā)明并不限于這些實施例。
實施例111β，16α，17，21-四羥孕甾-4，14-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的制備將含1g(2.588mmol)11β，21-二羥孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的40ml冰乙酸溶液冷卻到13至15℃，然后在同一溫度下將溶于40ml水的0.45g(2.847mmol)的高錳酸鉀分批加到上面溶液中，用時5-10分鐘。加畢后，通過加0.6g焦亞硫酸鈉的4.0ml水溶液到反應混合物中來分解過量的氧化劑。攪拌15分鐘后，將該反應混合物倒入500ml去離子水中，再攪拌1小時，然后過濾，用水洗滌沉淀直到中性。干燥該產(chǎn)物后，用乙酸乙酯重結(jié)晶該產(chǎn)物，得0.48g(44.3%)標題化合物，熔點220-225℃。
實施例211β，16α，17，21-四羥孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的制備于15℃將10g(26.0mmol)11β，21-二羥孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯溶于400ml冰乙酸中，然后于同一溫度下，將溶于400ml水的4.52g(28.6mmol)高錳酸鉀分批加入，費時5-10分鐘。然后通過加入5.94g焦亞硫酸鈉的40ml水溶液分解過量的高錳酸鹽。攪拌20分鐘后，將該反應混合物倒入10升水中。再攪拌1小時后，過濾該懸浮液，并洗至中性，然后干燥。用乙酸乙酯重結(jié)晶所得到的粗產(chǎn)物，得到5.11g(47.2%)標題化合物，熔點238-243℃。
實施例311β，16α，17，21-四羥孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的制備將55g(143.1mmol)11β，21-二羥孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯溶于1100ml冰乙酸后，加入1650ml丙酮，然后將該溶液冷卻到-20℃至-25℃。
將20.35g(128.8mmol)高錳酸鉀溶于440ml水并冷卻到0℃，然后于-25℃將高錳酸鉀溶液分批加到甾類溶液中，用時10-15分鐘。5分鐘后，用薄層層析(DC Alufol-ien Kieselgel 60 F254(Merck)，用含氯仿/乙醚/甲醇(70∶30∶2，V/V)的展開系統(tǒng)，用磷酸檢測)來檢測該反應混合物。約15分鐘后，在反應混合物中未檢測到起始物。于攪拌下，將該混合物倒入含27g焦亞硫酸鈉的27.5升冰水中。于0℃攪拌所得到的懸浮液1小時，然后過濾。洗滌沉淀至中性，然后干燥，用乙酸乙酯重結(jié)晶得36.14g(60.7%)標題化合物，熔點240-243℃。
實施例411β，16α，17，21-四羥孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮的制備于氮氣氛下，將0.40g(2.87mmol)碳酸鉀的6ml水溶液加到2g(4.78mmol)11β，16α，17，21-四羥孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-乙酸鹽的400ml甲醇溶液中。15分鐘后，通過加入乙酸將該溶液的pH調(diào)至6.5，然后減壓蒸發(fā)該混合物到15至20ml體積，將殘余物倒入500ml冰-水中。攪拌30分鐘后，過濾該懸浮液，干燥沉淀。用1∶3(體積比)氯仿/甲醇混合物重結(jié)晶所得粗產(chǎn)物，得到1.2g(66.7%)標題化合物。熔點240-242℃。
實施例516α，17，21-三羥孕甾-4，14-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的制備將于20℃溶于5ml水的0.5g(3.373mmol)高錳酸鉀分批加到于室溫溶于10ml冰乙酸的1g(2.699mmol)21-羥孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的溶液中，用時5分鐘。加畢后，通過加6.72g焦亞硫酸鈉5ml水溶液到反應混合物中來分解過量的高錳酸鹽，然后將該混合物倒入含16.7g碳酸氫鉀的500ml水中。攪拌1小時后，過濾懸浮液，用水洗滌沉淀，然后干燥，得到0.50g(46.0%)標題化合物，熔點215-220℃。
實施例616α，17，21-三羥孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的制備將11ml丙酮加到含0.35g(0.95mmol)21-羥孕甾-1，4，16-三烯-3，20-三酮-21-乙酸酯的7ml冰乙酸溶液中并將該溶液冷卻到-20℃至-25℃。然后在同一溫度下，將溶于2ml水的0.23g(1.45mmol)高錳酸鉀分批加入。15分鐘后，將該反應混合物倒入含0.3g焦亞硫酸鈉的200ml冰水中。攪拌45分鐘后，過濾該懸浮液，洗滌沉淀并干燥，得到0.20g(52.6%)標題化合物，熔點220-223℃。
實施例79α-氟-11β，16α，17，21-四羥孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的制備將1.0g(2.48mmol)9α-氟-11β，21-二羥孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二醇-21-乙酸酯溶于20ml冰乙酸中，往其中加入30ml丙酮，然后將該溶液冷卻到-20℃至-25℃。在同一溫度下，往其中分批加入含0.36g(2.28mmol)高錳酸鉀的10ml水溶液。20分鐘后，將該反應混合物倒入含0.5g焦亞硫酸鈉的500ml冰水中。攪拌1小時后，過濾該懸浮液，用冷水洗滌該沉淀，然后干燥，得到0.79g(73.2%)標題化合物，熔點242-247℃。
實施例811β，16α，17，21-四羥孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-11-三氟乙酸酯-21-乙酸酯的制備將5g(10.41mmol)11β-三氟乙酰氧-21-乙酰氧孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二酮溶于100ml冰乙酸和150ml丙酮的混合物后，將該溶液冷卻到-20℃至-25℃，然后在同一溫度下，往其中加入1.48g(9.37mmol)高錳酸鉀的25ml水溶液。通過加入2.0g亞硫酸氫鈉的10ml水溶液來分解過量的氧化劑，然后將該混合物倒入2500ml冰水中。攪拌1小時后，過濾懸浮液，用少量冷水洗滌該沉淀，然后干燥，得到3.20g(60.0%)標題化合物，熔點119-124℃。
實施例911β，16α，17，21-四羥孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-苯甲酸酯的制備將150ml丙酮加到5g11β，21-二羥孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二酮-21-苯甲酸酯的100ml冰乙酸溶液中，然后將所得溶液冷卻到-20℃至-25℃，于同一溫度下，往其中加入1.59g高錳酸鉀的25ml水溶液。通過加入溶于10ml水的2.5g亞硫酸氫鈉來分解過量的氧化劑，然后將該混合物倒入2500ml冰水中。攪拌1小時后，過濾懸浮液，用少量冷的丙酮-水混合物洗滌該沉淀，然后干燥，得到3.83g(71.5%)標題化合物，熔點155-158℃。
下面的通式(Ⅰ)△14-16α，17-二羥孕甾烷衍生物也按實施例1至9所述制備11β，16α，17，21-四羥孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-丁酸酯;和11β，16α，17，21-四羥孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-己酸酯。
權利要求
1.新的通式(Ⅰ)△14-16α，17-二羥孕甾烷衍生物
其中A為氫，羥基或三氟乙酰氧基；X為氫或鹵素，其條件是A為氫，X也為氫；R為氫，苯甲?；駽1-8烷?；?；
代表兩個相鄰碳原子間的單或雙鍵。
2.選自下列化合物的一化合物11β，16α，17，21-四羥孕甾4，14-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯，11β，16α，17，21-四羥孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯，16α，17，21-三羥孕甾-4，14-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯，16α，17，21-三羥孕甾-4，14-二烯-3，20-二酮，16α，17，21-三羥孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯，9α，-氟-11β，16α，17，21-四羥孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯，11β，16α，17，21-四羥孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-11-三氟乙酸酯-21-乙酸酯，和11β，16α，17，21-四羥孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-苯甲酸酯。
3.抗炎藥物組合物，該組合物包括將治療有效量的-或多個通式(Ⅰ)△14-16α，17-二羥孕甾烷衍生物(其中A，X，R和符號(鍵線)
如上定義)作為有效成份，并將其與制藥中常用的載體和/或稀釋劑，穩(wěn)定劑，pH和滲透壓調(diào)節(jié)劑及添加劑相混合。
4.制備新的通式(Ⅰ)△14-16α，17-二羥孕甾烷衍生物的方法，
其中A為氫，羥基或三氟乙酰氧基;X為氫或鹵素，其條件是A為氫，X也為氫;R為氫，苯甲?；駽18烷?；?
為兩相鄰碳原子間的單或雙鍵，該方法特征在于在水和選擇性丙酮存在下，于C1-4鏈烷酸介質(zhì)中，用堿金屬或堿土金屬的高錳酸鉀對通式(Ⅱ)孕甾烷衍生物(其中A，X和符號(鍵線)
如上定義，R除氫
，R如上定義)進行氧化;然后，如需要，水解由此得到的通式(Ⅰ)△14-16α，17-二羥孕甾烷衍生物(其中A，X和符號(鍵線)
如上定義，R為?；?，從而得到R為氫的通式(Ⅰ)化合物
5.權利要求4所要求的方法，其包括在冰乙酸介質(zhì)中，用堿或堿土金屬高錳酸鹽水溶液進行氧化。
6.權利要求4所要求的方法，其包括在丙酮存在下，于冰乙酸介質(zhì)中，用堿金屬或堿土金屬高錳酸鹽進行氧化。
7.權利要求4-6任一權利要求所要求的方法，其包括用高錳酸鉀作堿金屬高錳酸鹽。
8.權利要求5要求的方法，其包括在溫度為0℃至20℃進行氧化反應。
9.權利要求6所要求的方法，其包括于-10℃至-30℃進行氧化反應。
10.制備抗炎藥物組合物的方法，其包括將作為活性成份的一或多個新的通式(Ⅰ)△14-16α，17-二羥孕甾烷衍生物(其中A，X，R和符號(鍵線)
如權利要求1所定義)與制藥中常用的載體，稀釋劑，穩(wěn)定劑，pH和滲透壓調(diào)節(jié)劑及添加劑混合，然后將它們轉(zhuǎn)化為藥物組合物。
11.治療患炎癥的包括人類的哺乳動物的方法，該方法特征為將治療有效量的新的通式(Ⅰ)△14-16α，17-二羥孕甾烷衍生物(其中A，X，R和符號(鍵線)
如權利要求1所定義)單獨或以藥物組合物形式給藥于患者。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式(I)△
文檔編號A61K31/57GK1045396SQ90101248
公開日1990年9月19日 申請日期1990年3月9日 優(yōu)先權日1989年3月9日
發(fā)明者克薩伯·莫爾納, 吉奧吉·哈杰斯, 拉茲盧·西波奈, 喬茲塞?！ね刑? 阿帕德·柯拉萊, 安娜·布爾·尼·梅蔡, 雅諾什·克佐爾格, 克里茲蒂娜·斯齊克萊, 利拉·福格斯, 吉奧吉·費克特, 布利克蘇·海倫伊, 桑多·霍利, 喬茲塞?！に?jié)杉s格 申請人:格德昂·理查德化學工廠股份公司