專利名稱：用于長(zhǎng)效制劑的控制藥物釋放的包衣材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用來控制藥物釋放的包衣材料，它對(duì)于長(zhǎng)效制劑，例如一天一次使用的長(zhǎng)效制劑是有用的，本發(fā)明也涉及一種長(zhǎng)效顆粒劑組合物，它包括一種藥物(尤其是按常規(guī)難以制備長(zhǎng)效型的藥物)并且用包衣材料包衣。顆粒劑組合物可與諸如顆粒狀半長(zhǎng)效藥物制劑和/或顆粒狀溶于胃液藥物制劑的其它顆粒藥物制劑相混合。
由于減少了服藥次數(shù)并能更好地遵循規(guī)定的給藥安排，所以長(zhǎng)效制劑對(duì)于醫(yī)藥治療有許多優(yōu)點(diǎn)。為了開發(fā)一種長(zhǎng)效制劑人們研究了各種類型的配方。但是，對(duì)于許多藥物來說要開發(fā)出一種充分長(zhǎng)效的制劑是不容易的，特別是開發(fā)出一種用藥后馬上給出有效的血藥濃度并在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持恒定的血藥濃度的充分長(zhǎng)效配方是極不容易的。
口服藥物在小腸內(nèi)的殘留時(shí)間是約2-6小時(shí)，經(jīng)胃腸道的吸收速率有很大的不同?？偟膩碚f，藥物在胃里吸收不良，它主要在小腸內(nèi)被吸收。藥物的吸收速率在十二脂腸、空腸和回腸中依次減少，在大腸(特定地指結(jié)腸)中藥物幾乎一點(diǎn)不吸收或其吸收速率極低。因此，在設(shè)計(jì)長(zhǎng)效制劑時(shí)必須考慮到藥物的種類以及胃腸道的吸收特征。這里研究了各種方法試圖解決這樣一些問題。
這類方法的典型實(shí)例是Alza公司的雙元熱力學(xué)滲透裝置(JP-A-60-41609，這里使用的術(shù)語(yǔ)“JA-A”表示待查公開的日本專利申請(qǐng))。該裝置提供了一個(gè)具有隔壁并包含至少部分地半滲透物質(zhì)的滲透室。所形成的分開的室依次包含第一和第二滲透組合物。一個(gè)通道從外部穿過小室通向第一滲透組合物以把藥物送到外部。該裝置使藥物連續(xù)定量釋放在體內(nèi)的所需部位并且不依賴于體內(nèi)的pH值(0級(jí)釋放)。但是，藥物在很大程度上依賴于吸收部位的性質(zhì)或易于產(chǎn)生代謝變化，故通過0級(jí)釋放型長(zhǎng)效藥物制劑不能使它們被充分吸收。
硝吡胺甲酯(nicardipin屬名)氫氯化物被認(rèn)為難以制成長(zhǎng)效制劑，但是通過用硝吡胺甲酯氫氯化物、腸溶的和/或胃溶的基底物質(zhì)以及表面活性劑包衣諸如彩色糖粒(Nonnpareil，商品名由FreundSangyoK.K.制造)的小顆粒核，并進(jìn)一步用諸如EudragitRL[商品名，由Rohm和HaasCo，制造，為丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/氯化三甲銨甲基丙烯乙酯(1∶2∶0.2)的共聚物]的控制藥物釋放物質(zhì)來包衣產(chǎn)物得到了一種有關(guān)長(zhǎng)效性質(zhì)的長(zhǎng)效制劑(JP-A-58-1164140。該顆粒配方用于一天使用兩次的長(zhǎng)效制劑是良好的，但用于一天使用一次就不能令人滿意。本發(fā)明者作了種種研究希望得到一種一天口服一次型的藥物制劑(該制劑難以制成令人滿意的長(zhǎng)效型)，并通過以特定的比率將特定的水不溶性和水滲透性低的聚合物(a)和至少兩種其溶解質(zhì)視pH不同而不同(例如它們相繼只溶在pH值約6和7中)，即依賴pH的物質(zhì)(通常是聚合物)(b)和(c)混合，已得到控制藥物釋放的包衣材料。本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)這樣得到的控制藥物釋放的包衣材料出乎意料地可給出優(yōu)秀的藥物溶出結(jié)果。
除非另作說明，這里使用的比率、百分?jǐn)?shù)和所有份數(shù)都是按重量計(jì)算的。本發(fā)明提供一種控制藥物釋放的包衣組合物，它主要包括(a)丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/氯化三甲銨甲基丙烯酸乙酯(1∶2∶0.1摩爾比)共聚物，其用量約為60-85份(重量)(b)甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸(1∶1，摩爾比)共聚物，以及(c)甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸(2∶1，摩爾比)共聚物，共聚物(b)和(c)的總量約15-40份(重量)，任選地還有(d)丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/氯化三甲銨甲基丙烯酸乙酯(1∶2∶0.2，摩爾比)共聚物，其用量占上述共聚物(a)、(b)和(c)總量100份中的0-約30份(重量)，

圖1和圖2表示試驗(yàn)實(shí)施例1，溶出試驗(yàn)的結(jié)果。
圖3表示試驗(yàn)實(shí)施例2的結(jié)果。
圖4表示試驗(yàn)實(shí)施例3的結(jié)果。
圖5表示試驗(yàn)實(shí)施例4的結(jié)果。
圖6表示試驗(yàn)實(shí)施例5的結(jié)果。
圖7表示試驗(yàn)實(shí)施例6的結(jié)果。
本發(fā)明的包衣材料在pH7.2時(shí)的釋藥速率在3小時(shí)內(nèi)是20-70%(較好地是30-50%)，3小時(shí)后包衣材料迅速釋藥;在pH7.5時(shí)2小時(shí)內(nèi)的釋藥速率是超過50%(較好地是超過70%)。本發(fā)明的包衣材料從而具有理想的釋藥性質(zhì)。
合適的上述共聚物(a)是水不溶性高分子材料(例如分子量約為150，000)，它對(duì)水的滲透性小。合適的共聚物(a)是市售的，其商品名是EudragitRS(Rohm和Hass公司制造，例如EudragitRS100)。合適的共聚物(b)和(c)是高分子材料(例如，分子量約135，000);它們較好地是根據(jù)其溶液的pH值不同而溶解度不同，例如，共聚物(b)僅在pH大于6.0時(shí)溶解;而共聚物(c)僅在pH大于7.0時(shí)溶解，低于這些pH時(shí)共聚物不溶或溶解不良。合適的共聚物(b)和(c)也是市售的，其商品名依次是EudragitL(Rohm和Hass公司制造，例如，EudragitL100)和EudragitS(Rohm和Hass公司制造，例如，EudragitS100)，它們?cè)趯?shí)際使用中可作為腸溶的基底物質(zhì)。合適的共聚物(d)是水不溶性的高分子材料(例如，分子量約為150，000)，它顯示比共聚物(a)更大的水溶脹性和水滲透性。合適的共聚物(d)是市售的，其商品名為EudragitRL(Rohm和Hass公司制造，例如，EudragitRS100L-從前的名稱EudragitRL100)。
共聚物(c)的用量較好地是共聚物(b)的0.4-2.3倍。如果需要，可將增塑劑、潤(rùn)滑劑、調(diào)味劑、增香劑等(即，常規(guī)配方的通常添加物)加入到本發(fā)明的包衣材料中。這類添加物的用量通常不超過20%，較好地不超過10%。
從下面的溶出試驗(yàn)(試驗(yàn)實(shí)施1)中可明顯看出，本發(fā)明控制藥物釋放的包衣材料的典型溶出性質(zhì)是在pH1.2時(shí)其溶出速率低(3小時(shí)內(nèi)約5-20%);但在pH7.2時(shí)該包衣材料在3小時(shí)內(nèi)控制溶出速率為30-50%，并在3小時(shí)后迅速溶出;在pH7.5時(shí)2小時(shí)內(nèi)的溶出速率是大于70%。這樣，本發(fā)明的包衣材料具有獨(dú)特的溶出性質(zhì)，結(jié)果，在胃內(nèi)釋藥被抑制，在中性pH范圍里溫和地釋藥，在堿性范圍內(nèi)(pH7.2-7.8)快速釋藥，即在這樣的堿性pH下大量藥物在短時(shí)間里進(jìn)行釋放。
上面依據(jù)試驗(yàn)實(shí)施例1闡明了典型的溶出性質(zhì);但是，本發(fā)明的包衣材料不只局限于只顯示這類典型溶出性質(zhì)的材料。
因此，通過本發(fā)明，已可能在胃腸道不同部位控制藥物的釋放。
這里將難以制成長(zhǎng)效型的藥物命名為“難以延效”。
本發(fā)明的控制藥物釋放的包衣材料較好地可用于制備難以延效的藥物的長(zhǎng)效制劑，由于這些藥物具有下列的任何性質(zhì)(1)短的生物半衰期(在血中);
(2)沿著胃腸道的吸收率不同，結(jié)果可削弱它長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)作用;
(3)在高的pH范圍里少量地溶解。
具有這類性質(zhì)的藥物例子是安蘇龍(amosulalol)。硝吡胺甲酯、心得安、硫氮
酮、硝苯吡啶、異山梨醇硝酸鹽、頭孢氨芐等等。
除了具有上述特征(1)、(2)或(3)，一種藥物還有特征(4)，即它在肝臟中對(duì)首過作用敏感，該藥物尤其難以制成長(zhǎng)效制劑，這里將這類藥物命名為“極難延效”，這類藥物的一個(gè)例子是硝吡胺甲酯。
下面將更詳細(xì)地解釋長(zhǎng)效顆粒制劑，通過用本發(fā)明的控制釋藥的包衣材料對(duì)含有難以延效藥物的顆粒劑(或丸劑)進(jìn)行包衣，并且也可使包括這類顆粒制劑的顆粒劑或丸劑與其它任何顆粒狀藥物制劑相混合，而制得長(zhǎng)效顆粒制劑，后者通常包括較少的長(zhǎng)效材料和/或較多的速釋材料，這樣的復(fù)合制劑全面地提供所需的初始藥物釋放和持續(xù)的藥物釋放。
對(duì)于含有難以延效藥物的顆粒劑(或丸劑)無(wú)特定的限制。
本發(fā)明的顆粒劑或丸劑根據(jù)所用藥物的性質(zhì)也可含有任何胃溶性基底物質(zhì)、腸溶性基底物質(zhì)、有機(jī)酸、表面活性劑、賦形劑、捏合劑等等。
例如，當(dāng)藥物在堿性范圍內(nèi)微溶，且在胃腸道的較低部分其吸收速率是低的時(shí)(例如，硝吡胺甲酯氫氯化物)，通過用前面的藥物、腸溶性的基底物質(zhì)和/或胃溶性的基底物質(zhì)以及表面活性劑對(duì)細(xì)微粒核進(jìn)行包被而較好地形成顆粒劑或丸劑;對(duì)于諸如安蘇龍氫氯化物的另一種藥物來說，顆粒劑或丸劑較好地含有藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸。
作為上面使用的腸溶性基底物質(zhì)，例如它們是在腸的pH值下溶解的高分子材料，例如前述的EudragitL和EudragitS以及羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、紫膠等。
作為上面使用的胃溶性基底物質(zhì)，例如它們是HPC(商品名，由Shin-etsu化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社制造，組份羥丙基纖維素)，Macrogol(聚乙二醇的屬名)，Metholose(商品名，由Shin-etsu化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社制造，組份甲基纖維素)，TC-5(商品名，由Shin-etsu化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社制造，組份羥丙基甲基纖維素)等等。
表面活性劑的例子是吐溫(Tween)80(商品名，由KaoAtlas公司制造，組份聚氧乙烯山梨糖醇酐-油酸)，Renex30(商品名，由ICIPLC制造，組份聚氧乙烯烷基醚)，NikkolHCO-60(商品名，由Nikko化學(xué)品株式會(huì)社制造，組份聚氧乙烯氫化蓖麻油)，等等。
有機(jī)酸的例子是枸櫞酸、酒石酸等。
可由蔗糖、結(jié)晶纖維素、糖和玉米淀粉的混合物、結(jié)晶纖維素和乳糖的混合物來制得細(xì)微粒核。細(xì)微粒核的例子是由蔗糖制備的彩色糖粒(Nonparell)(例如103)(商品名，由FreundSangyoK.K制造)。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施例，通過下列方法可以生產(chǎn)出硝吡胺甲酯長(zhǎng)效藥物制劑將(ⅰ)硝吡銨甲酯或它的鹽以及(ⅱ)腸溶性基底和/或胃溶性基底與表面活性劑溶解于有機(jī)溶劑中;將所得的溶液噴涂在細(xì)微粒核上(例如，通過離心流體涂覆或流化床涂覆)，然后干燥;干燥了的顆粒劑或丸劑再用含有本發(fā)明的藥物釋放控制物質(zhì)和增塑劑的溶液進(jìn)一步噴涂，并進(jìn)行干燥。
諸如甲醇、乙醇、異丙醇、氯仿、丙酮和二氯甲烷等有機(jī)溶劑可單獨(dú)使用或合并在一起使用。
在足以蒸發(fā)并消除有機(jī)溶劑的低溫下，諸如在40℃下保持幾小時(shí)，較好地保持5-6小時(shí)來進(jìn)行干燥。
處理過程中硝吡胺甲酯或它的鹽呈無(wú)定形狀態(tài)。
增塑劑，例如可采用Macrogol聚乙二醇、吐溫(Tween)80(商品名，由KaoAthas株式會(huì)社制造;聚氧乙烯山梨糖醇酐一油酸)、Triacetin(三乙酸甘油酯)和枸櫞酸三乙酯。
在本發(fā)明中可使用任何類型的常規(guī)填料、潤(rùn)滑劑和粘合劑而不受限制。
用下列方法可生產(chǎn)出安蘇龍的長(zhǎng)效藥物制劑的顆粒劑或丸劑將(ⅰ)安蘇龍或它的鹽和(ⅱ)有機(jī)酸及填料用適量水捏合，造粒并干燥。通過用本發(fā)明組合物對(duì)這些顆粒劑或丸劑包衣而使之變成長(zhǎng)效制劑。
所得的顆粒狀長(zhǎng)效藥物制劑可每天僅使用一次?；蛘撸钩Ｒ?guī)的顆粒狀半長(zhǎng)效組合物和/或顆粒狀快釋組合物與上面得到的顆粒狀長(zhǎng)效藥物制劑混合制得一種混合的長(zhǎng)效顆粒制劑，該混合的長(zhǎng)效顆粒制劑也可每天使用一次。對(duì)于血中半衰期(l1/2)極短、在堿性條件下穩(wěn)定性差且有很大首過作用的藥物(它因而也是極難以延效的藥物)，該混合的長(zhǎng)效顆粒制劑是有用。
本發(fā)明的顆粒狀長(zhǎng)效藥物制劑(Ⅰ)可與顆粒狀半長(zhǎng)效藥物制劑(Ⅱ)和/或顆粒狀溶于胃液的藥物制劑(Ⅲ)相混合。在JB-B-1-7047(1989)中(這里所用的術(shù)語(yǔ)“JP-B”表示經(jīng)審查的日本專利公報(bào))列舉了(Ⅱ)和(Ⅲ)圓形顆粒劑的例子。在該公報(bào)中顆粒狀半長(zhǎng)效藥物制劑是(ⅰ)用(a)諸如無(wú)定形的硝吡胺甲酯或它的鹽的極難延效藥物和(b)一種或多種選自羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯和紫膠的腸溶性基底和/或一種或多種選自羥丙基纖維素、聚乙二醇、甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素的溶于胃液的基底以及一種或多種選自聚氧乙烯山梨糖醇酐一油酸、聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯硬化蓖麻油的表面活性劑，對(duì)細(xì)微粒核進(jìn)行包衣;以及(ⅱ)用一種或多種藥物釋放控制共聚物(由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和氯化三甲銨甲基丙烯酸乙酯所組成)和乙基纖維素對(duì)上述包衣的核(ⅰ)進(jìn)行包衣來制得圓形顆粒狀的長(zhǎng)效制劑。
溶于胃液的藥物制劑的顆粒劑(Ⅲ)是圓形顆粒劑，它是通過用極難延效的藥物和溶于胃液中的基底對(duì)細(xì)微粒核進(jìn)行包衣而制得。上述物質(zhì)組合的合適比率是例如，如果是將(Ⅰ)和(Ⅱ)混合，則100份(Ⅰ)就要有20-300份，較好地有30-200份顆粒劑(Ⅱ)。顆粒劑(Ⅲ)被任選地加入，所以在組合(Ⅲ)的場(chǎng)合，則每100份混合顆粒制劑總量中加入5-30份，較好地是5-25份(Ⅲ)，該混合顆粒劑中可含有或不含(Ⅱ)?；旌项w粒制劑能保證有效組分在血中的濃度迅速升高并在24小時(shí)內(nèi)保持所需的濃度?；旌项w粒制劑作為一長(zhǎng)效藥物制劑尤為優(yōu)選，它通過每天使用一次快速表現(xiàn)藥效。
本發(fā)明的藥物釋放包衣材料也可用于常規(guī)的片劑、顆粒劑和丸劑以形成長(zhǎng)效的性質(zhì)。
本發(fā)明的顆粒狀長(zhǎng)效藥物制劑在用人工消化液的溶出試驗(yàn)中表現(xiàn)出優(yōu)良的釋藥特性。此外，在用小獵兔犬的試驗(yàn)中顯示出了用作長(zhǎng)效藥物制劑的合適的血濃范型。
試驗(yàn)實(shí)施例1用實(shí)施例1和2的控釋藥物制劑來進(jìn)行溶出試驗(yàn)。根據(jù)通用試驗(yàn)方法一溶出試驗(yàn)，日本藥典Ⅺ來進(jìn)行試驗(yàn)。第一試驗(yàn)溶液(pH1，2)和磷酸鹽緩沖液(pH7.2和7.5)被用作試驗(yàn)溶液。結(jié)果如圖1(實(shí)施例1的藥物制劑)和圖2(實(shí)施例2的藥物制劑)所示，其結(jié)果清楚地表明在pH7.2或低于pH7.2時(shí)釋藥得到控制，在pH7.5時(shí)藥物釋放迅速增加速度。
試驗(yàn)實(shí)施例2給六只雄性的小獵兔犬口服配以20毫升水的含100毫克實(shí)施例1中制得的硝吡胺甲酯氫氯化物的長(zhǎng)效藥物制劑。服用后，按預(yù)定的間隔時(shí)間抽血并測(cè)定硝吡胺甲酯的血漿濃度。結(jié)果如圖3所示。
試驗(yàn)實(shí)施例3給雄性的小獵兔犬每天服用一次含100毫克由實(shí)施例2制得的安蘇龍氫氯化物的長(zhǎng)效制劑以及每天服用兩次由比較實(shí)施例1制得的含50毫克安蘇龍氫氯化物的對(duì)照片劑。服用后胺預(yù)定的間隔時(shí)間抽血并測(cè)定安蘇龍的血漿濃度，并進(jìn)行比較。結(jié)果如圖4所示。
常規(guī)的藥物制劑顯示其血漿濃度迅速升高，而本發(fā)明實(shí)施例2制得的制劑則顯示出良好的緩釋血漿濃度范型。
試驗(yàn)實(shí)施例4給六只雄性小獵兔犬連續(xù)4天每天服用一次由實(shí)施例3制得的含200毫克硝吡胺甲酯氫氯化物的長(zhǎng)效藥物制劑。服用的第1天和第4天硝吡胺甲酯的血漿濃度如圖5所示。
試驗(yàn)實(shí)施例5給六只雄性小獵兔犬連續(xù)4天每天服用一次由實(shí)施例4制得的含有180毫克硝吡胺甲酯氫氯化物的長(zhǎng)效藥物制劑。服用的第1天和第4天硝吡胺甲酯的血漿濃度如圖6所示。
試驗(yàn)實(shí)施例6給雄性小獵兔犬每天服用一次含有100毫克安蘇龍氫氯化物由實(shí)施例6制得的長(zhǎng)效藥物制劑，并讓它們每天服用兩次由比較實(shí)施例1制得的含50毫克安蘇龍氫氯化物的對(duì)照片劑。服用后，按預(yù)定的間隔時(shí)間抽血并測(cè)定安蘇龍的血漿濃度，并進(jìn)行比較。結(jié)果如圖7所示。
常規(guī)的藥物制劑顯示其血漿濃度迅速升高，而本發(fā)明實(shí)施例6制得的制劑則顯示出是一種良好的緩釋血漿濃度范型。
參照下列實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作出更詳盡的闡述，但是應(yīng)當(dāng)了解這些實(shí)施例不能限制本發(fā)明。
參照實(shí)施例闡述了腸溶顆粒劑(半長(zhǎng)效藥物制劑)和溶于胃液顆粒劑的制備。比較實(shí)施例闡述了安蘇龍氫氯化物的常規(guī)片劑的制備。
參照實(shí)施例1用含有200克硝吡胺甲酯氫氯化物、275克羥丙基甲基纖維素、25克聚乙二醇(Macrogol6000)和20克聚乙二醇(Macrogol400)的2.6公斤甲醇∶二氯甲烷混合溶液(1∶1W/W)，通過流化包衣術(shù)給500克彩色糖(Nonparell103)進(jìn)行包衣并干燥給出圓形溶于胃液的顆粒劑。
參照實(shí)施例2通過流化包應(yīng)術(shù)和干燥，使含有200克硝吡胺甲酯氫氯化物、200克EudragitL100和50克Polysolvate80的3.0公斤甲醇∶二氯甲烷混合溶液(1∶1W/W)對(duì)500克彩色糖粒(Nonparell103)進(jìn)行包衣給出圓形顆粒劑。使500克干燥的顆粒劑再用含18.2克EudragitRS100L和1.8克聚乙二醇(Macrogol400)的甲醇∶二氯甲烷(1∶1，W/W)的200克混合溶液進(jìn)行包衣，得到腸溶性的顆粒劑。
比較實(shí)施例1將100克安蘇龍氫氯化物、800克乳糖和200克玉米淀粉完全混合，并向內(nèi)加入34克羥丙基纖維素的水溶液，得到顆粒劑。使所得的顆粒劑干燥，并加入60克羧甲基纖維素鈣和6克硬脂酸鎂用常規(guī)的壓片機(jī)制片。
實(shí)施例1通過流化包衣術(shù)使含有400克硝吡胺甲酯氫氯化物、200克EudregitL100和60克Polysolvate80的3.3公斤甲醇∶二氯甲烷混合溶液(1∶1W/W)對(duì)630克彩色糖粒(Nonpareil103)進(jìn)行包衣并干燥，得到圓形顆粒劑。通過流化包衣術(shù)用含30.0克EudragitRS100、5.0克EudragitS100、5.0克EudragitL100和2.0克聚乙二醇(Macrogol400)的420克甲醇∶二氯甲烷(1∶1W/W)混合溶液，對(duì)600克已干燥的顆粒劑包衣以形成藥物釋放控制膜。在40℃下使包衣的顆粒劑干燥4小時(shí)，并用常規(guī)方法填充到膠囊內(nèi)。
實(shí)施例2將500克安蘇龍氫氯化物、580克乳糖和1，020克結(jié)晶纖維素進(jìn)行混合，并加入2.0公斤15%枸椽酸水溶液，捏合混合物。捏合的混合物制粒，成圓形并干燥，得到含有安蘇龍的顆粒劑。用含有22.2克EudragitRS100、5.5克EudragitS100、5.5克EudragitL100和1.8克聚乙二醇(Macrogol400)的350克甲醇∶二氯甲烷(1∶1W/W)混合溶液，對(duì)500克顆粒劑進(jìn)行包衣形成一層藥物釋放控制膜。在40℃下將其干燥4小時(shí)，并用常規(guī)方法填充膠囊內(nèi)。
實(shí)施例3實(shí)施例1和參照實(shí)施例1和2中制得的顆粒劑以主要成分(藥物)的比例4∶1∶5進(jìn)行混合，并將它們填入膠囊，得到膠囊制劑。
實(shí)施例4實(shí)施例1和參照實(shí)施例2制得的顆粒劑以主要成分(藥物)的比例為4∶5進(jìn)行混合，并填入膠囊，得到膠囊劑。
實(shí)施例5使實(shí)施例1和參照實(shí)施例1和2制得的顆泣劑按主要成分(藥物)的比例6∶1∶2進(jìn)行混合并填入膠囊，得到膠囊劑。
實(shí)施例6將500克安蘇龍氫氯化物、580克乳糖和1020克結(jié)晶纖維素進(jìn)行混合，并加入2.0公斤15%枸椽酸水溶液。將混合物捏合，使捏合的混合物制粒、成圓形并干燥，得到含有安蘇龍的顆粒劑。
采用流化包衣術(shù)使含有24.5克EudragitRS100、8.2克EudragitRS100(新名稱RS100L)、4.1克EudragitS100、1.6克EudragitL100和1.6克聚乙二醇(Macrogol400)的400克甲醇∶二氯甲烷(1∶1W/W)混合溶液對(duì)500克顆粒劑進(jìn)行包衣形成了藥物釋放控制膜，使其在40℃下干燥4小時(shí)，并用常規(guī)方法填入膠囊內(nèi)。
既然對(duì)本發(fā)明已作了詳細(xì)的闡述并參照了其特定的實(shí)施例，應(yīng)當(dāng)明白在不違背本發(fā)明精神和范圍的情況下，熟悉該技術(shù)領(lǐng)域的人員可作出種種改變和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種用作長(zhǎng)效藥物制劑的控制藥物釋放的組合物，其特征在于它主要包括(a)約60-80份(重量)的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和氯化三甲銨甲基丙烯酸乙酯的共聚物，其摩爾比為1∶2∶0.1，(b)摩爾比為1∶1的甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸共聚物，以及(c)摩爾比為2∶1的甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸共聚物所述共聚物(b)和(c)的總量為15-40份(重量)，以及任選地還有(d)摩爾比為1∶2∶0.2的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和氯化三甲銨甲基丙烯酸乙酯的共聚物，其用量是對(duì)于100份所述共聚物(a)、(b)和(c)總量來說為約0-30份。
2.一種顆粒狀的藥物制劑，其特征在于用權(quán)利要求1所述的組合物對(duì)含藥顆粒劑或丸劑進(jìn)行包衣。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的顆粒狀制劑，其特征在于其中所述的顆粒劑或丸劑包括用(ⅰ)一種藥物，和(ⅱ)一種腸溶基底和/或溶于胃液的基底以及表面活性劑的混合物對(duì)細(xì)微粒核進(jìn)行包衣。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的顆粒狀制劑，其特征在于其中所述的顆粒劑或丸劑含有選自硝吡胺甲酯和它的鹽的藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的顆粒狀制劑，其特征在于其中所述的顆粒劑或丸劑包括(ⅰ)一種藥物，以及(ⅱ)一種藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的顆粒狀制劑，其特征在于其中所述的顆粒劑或丸劑含有安蘇龍氫氯化物。
全文摘要
一種用來控制藥物釋放的包衣材料，它作為長(zhǎng)效制劑(例如，一天使用一次)是有用的，長(zhǎng)效顆粒劑組合物包括藥物(尤其是常規(guī)難以制成長(zhǎng)效制劑的藥物被包衣材料包覆，該組合物可與其它顆粒狀藥劑混合。該控制藥物釋放包衣材料包括以特定比率存在的一種水不溶性和水滲透性低的聚合物以及兩種溶解度隨pH不同而不同的物質(zhì)(依賴pH的聚合物材料)。
文檔編號(hào)A61K9/50GK1045524SQ90101329
公開日1990年9月26日 申請(qǐng)日期1990年3月10日 優(yōu)先權(quán)日1989年3月10日
發(fā)明者大村忠義, 福井宗夫, 杉浦弘, 來谷悟, 細(xì)野俊治, 梶山篤司 申請(qǐng)人:山之內(nèi)制藥株式會(huì)社