專利名稱：吡咯烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些3-位取代的吡咯烷衍生物。本發(fā)明的化合物為蕈毒堿受體拮抗劑，它們對(duì)平滑肌蕈毒堿位點(diǎn)的選擇性大于對(duì)心臟的蕈毒堿位點(diǎn)的選擇性，并且它們沒(méi)有任何明顯的抗組胺活性。因此，本發(fā)明化合物可用來(lái)治療與平滑肌如腸、氣管和膀胱的平滑肌的能動(dòng)性和/或緊張性的改變有關(guān)的疾病。這些疾病包括應(yīng)激性腸綜合癥、憩室病、尿失禁、食管弛緩不能以及慢性障礙性氣管疾病。
本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽，
式中Y為直接鍵，-CH2-，-(CH2)2-，-CH2O-或-CH2S-;
R為-CN或-CONH2;
R1為下列各式所示的一個(gè)基團(tuán)
其中X和X1各獨(dú)立地為O或CH2;
m為1，2或3;
“Het”為吡啶基，吡嗪基或噻吩基。
R較好為-CONH2。R為CN的化合物作為蕈毒堿受體拮抗劑具有一些活性，但它們主要用作合成中間體。
m較好為1。
R1較好為
其中X，X1，m和“Het”如同式(Ⅰ)所定義。
R1最好為
Y較好為直接鍵或-CH2-。
Y最好為-CH2-。
“Het”較好為吡啶基。
本發(fā)明化合物的抗膽堿能活性歸屬于式(Ⅰ)化合物的3R-形式和3S-形式，即在吡咯烷環(huán)的3-位分別具有R和S立體化學(xué)的化合物，當(dāng)然，也歸屬于式(Ⅰ)化合物的3R，S-外消旋形式。通常，3S-形式的活性最高。
式(Ⅰ)化合物的可藥用的鹽包括酸加成鹽如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫氟酸鹽，硫酸鹽或硫酸氫鹽，磷酸鹽或磷酸氫鹽，乙酸鹽，苯磺酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，葡糖酸鹽，乳酸鹽，馬來(lái)酸鹽，甲磺酸鹽，琥珀酸鹽和酒石酸鹽。一個(gè)更全面的可藥用的鹽的表參見，例如，theJournalofPharmaceuticalSciences，第66卷，第1期，1-19頁(yè)(1977年1月)。這些鹽可方便地。例如，通過(guò)混合游離堿和酸在合適的溶劑如乙醇中的溶液，然后以沉淀物形式或通過(guò)蒸發(fā)溶液回收酸加成鹽而制備。
式(Ⅰ)化合物可通過(guò)許多途徑來(lái)制備，其中包括途徑A該途徑可說(shuō)明如下
Y，R和R1如同式(Ⅰ)所定義，Q為離去基團(tuán)如Br，Cl，I，C1-C4烷磺酰氧基(如甲磺酰氧基)，苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基(如對(duì)甲苯磺酰氧基)或三氟甲磺酰氧基。優(yōu)選的Q為Cl，Br，I或甲磺酰氧基。
該反應(yīng)最好在酸接受體如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，三乙胺或吡啶存在下、在合適的有機(jī)溶劑如乙腈中、在最高至回流溫度下進(jìn)行。反應(yīng)溫度為60-105℃通常是理想的，但在回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)一般較方便，雖然在一些情況下，該反應(yīng)在室溫下可以適當(dāng)?shù)乃俣冗M(jìn)行。碘通常是特別合適的離去基團(tuán)，但由于起始原料(Ⅲ)有時(shí)最便于以氯代物形式得到，所以該反應(yīng)也可以用氯代物形式的化合物(Ⅲ)并在碘化物如碘化鈉或碘化鉀存在下進(jìn)行。一種優(yōu)選的方法是將化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)在碳酸鉀或碳酸氫鈉存在下在乙腈中一起回流。產(chǎn)物可方便地分離并純化。
可以使用起始原料(Ⅱ)的3R，S-，3R-或3S-形式以分別得到產(chǎn)物(Ⅰ)的3R，S-，3R-或3S-形式。
式(Ⅱ)起始原料可按常規(guī)方法如下述制備中所述方法得到。式(Ⅲ)起始材料通常為可用常規(guī)方法制備的已知化合物。然而，實(shí)例中所用的任何新的式(Ⅲ)起始原料的制備方法都描述在下述制備中。
途徑BR為-CONH2的式(Ⅰ)化合物也可，例如，用濃的無(wú)機(jī)酸水溶液(通常為濃H2SO4水溶液)通過(guò)相應(yīng)的腈水解制備。
該水解反應(yīng)一般是用濃H2SO4，較好是80-98%H2SO4，而最好是95%H2SO4在例如70-110℃溫度下加熱來(lái)進(jìn)行。然后，用常規(guī)方法分離純化產(chǎn)物。
途徑C該途徑用于制備Y為-CH2-、R1為2-或4-吡啶基或吡嗪基的化合物，并可說(shuō)明如下
R如同式(Ⅰ)所定義。顯然，乙烯基必須連在吡啶環(huán)的2-位或4-位。
該反應(yīng)通常在合適的有機(jī)溶劑如二噁烷中、在例如約60-110℃，最好在回流溫度下加熱來(lái)進(jìn)行。在一些情況下，使用堿(較好是可溶于有機(jī)溶劑中的強(qiáng)堿如氫氧化N-芐基三甲基銨〔“Triton B”〕)或酸(較好的是C1-C4鏈烷酸)催化劑可能是有利的。
途徑DR為-CONH2和R1為下式基團(tuán)
的式(Ⅰ)化合物可由相應(yīng)的其中R1為下式基團(tuán)
的式(Ⅰ)化合物還原制備。該還原反應(yīng)可方便地，例如，通過(guò)氫化或通過(guò)用氯化亞錫，氫化三丁錫或三烷基甲硅烷(如三乙基甲硅烷)來(lái)進(jìn)行。
較好的方法通常是在合適的溶劑如乙酸中在大氣壓至最高約60psi(413.6kpa)壓力下，用H2/pd/C進(jìn)行的催化氫化方法。
途徑E該路線用來(lái)制備R為-CONH2，Y為-CH2-，R1為2，3-二氫苯并呋喃-5-基或1，2-二氫化茚-5-基的式(Ⅰ)化合物，物，它包括下式化合物的還原反應(yīng)
式中R1為
式中虛線表示任意鍵。
該還原反應(yīng)可類似地如上述途徑D那樣來(lái)進(jìn)行。當(dāng)虛線表示一個(gè)鍵時(shí)，該還原反應(yīng)同時(shí)還原羰基和苯并呋喃-5-基的2，3-位的雙鍵。
較好的方法還是在合適的溶劑如乙酸中、較好地是在40-60psi(275.7-413.6kpa)氫壓下再進(jìn)行催化氫化反應(yīng)(如用H2/pt/C)。起始原料(Ⅳ)可用常規(guī)方法如制備18和19所述的方法制備。
本發(fā)明化合物作為蕈毒堿拮抗劑的選擇性可如下測(cè)定。
將雄性豚鼠殺死，取出回腸、氣管、膀胱、右心房懸浮于靜息張力為1克、溫度為32℃的用95%O2和5%CO2換氣的生理鹽水中。用等張轉(zhuǎn)換器(回腸)或等長(zhǎng)轉(zhuǎn)換器(膀胱和氣管)記錄回腸、膀胱和氣管的收縮情況。從等長(zhǎng)記錄的收縮情況推出同時(shí)博動(dòng)的右心房的收縮頻率。
用1-5分鐘的接觸時(shí)間對(duì)激動(dòng)劑的每一劑量測(cè)定對(duì)乙酰膽堿(回腸)或卡巴可(氣管、膀胱、右心房)的劑量-反應(yīng)曲線，直到得到最大值。排去器官浴中的液體并重新裝入含最低劑量試驗(yàn)化合物的生理鹽水溶液。使試驗(yàn)化合物與組織平衡20分鐘，然后重新測(cè)定激動(dòng)劑的劑量-反應(yīng)曲線，直到得到最大反應(yīng)。排去器官浴中的液體，重新裝入含第二個(gè)濃度的試驗(yàn)化合物的生理鹽水溶液，重復(fù)上述步驟。一般對(duì)每一組織評(píng)價(jià)四種不同濃度的試驗(yàn)化合物。
測(cè)定引起產(chǎn)生最初反應(yīng)的激動(dòng)劑濃度加倍的試驗(yàn)化合物濃度(pA2值-Arunlakshana and Schild(1959)，Brit.J.Pharmacol.，14，48-58)。用上述分析技術(shù)，測(cè)定蕈毒堿受體拮抗劑的組織選擇性。
用麻醉的狗測(cè)定與心率變化比較的對(duì)激動(dòng)劑誘導(dǎo)的支氣管收縮或腸或膀胱收縮的對(duì)抗活性。用清醒的狗測(cè)定化合物對(duì)，例如，心率、瞳孔直徑及腸能動(dòng)性的作用來(lái)評(píng)價(jià)口服活性。
將化合物通過(guò)靜脈或腹膜內(nèi)注射給小鼠來(lái)評(píng)價(jià)化合物對(duì)其他膽堿能位點(diǎn)的親和力。從而測(cè)定引起瞳孔加倍的劑量和對(duì)靜脈氧化震顫素引起的流涎和震顫的50%抑制劑量。
當(dāng)供人使用來(lái)治療或預(yù)防與平滑肌的能動(dòng)性和/或緊張性的改變有關(guān)的疾病如應(yīng)激性腸縮合癥、憩室病、尿失禁、食管弛緩不能和慢性障礙性氣管疾病時(shí)，對(duì)成年病人(70kg)平均來(lái)說(shuō)，化合物的口服劑量通常為每天3.5-350mg。這樣對(duì)一般成年病人來(lái)說(shuō)，單片片劑或單個(gè)膠囊通常是在合適的可藥用的載體中含有1-250mg活性化合物，可把藥物在一天內(nèi)作為一個(gè)劑量或分成多個(gè)劑量通過(guò)一次或多次給藥。靜脈注射劑量通常就所要求的單一劑量來(lái)說(shuō)為0.35-35mg。實(shí)際上，最適于具體病人的實(shí)際劑量將由主治醫(yī)生決定，它隨具體病人的年齡、體重及反應(yīng)而變。上述劑量是對(duì)平均情況所列舉的典型實(shí)例，當(dāng)然，具體情況可能是，較高或較低的劑量范圍值得考慮，這些都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
供人使用時(shí)，式(Ⅰ)化合物可被單獨(dú)給藥，但通常是作為與根據(jù)預(yù)定的給藥途徑和一般藥學(xué)實(shí)踐選擇的藥物載體的緊密結(jié)合的形式給藥。例如，它們可以含賦形劑如淀粉或乳糖的片劑口服，也可以單獨(dú)的或與賦形劑結(jié)合的膠囊或陰道栓形式給藥，還可以含有調(diào)味劑或著色劑的酏劑或懸浮劑給藥。它們可被非經(jīng)腸道注射，例如，靜脈注射、肌肉注射或皮下注射。供非經(jīng)腸道給藥時(shí)，它們最好以無(wú)菌液形式使用，其中可含有其它物質(zhì)如足夠的鹽或葡萄糖以使該溶液與血液等滲。
本發(fā)明的另一方面提供了一種藥物組合物，其中包含式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽和可藥用的稀釋劑或載體。
本發(fā)明也包括式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽作為藥物的應(yīng)用，特別是在治療應(yīng)激性腸綜合癥中的應(yīng)用。
本發(fā)明還包括式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用來(lái)治療與平滑肌的能動(dòng)性和/或緊張性的改變有關(guān)的疾病如應(yīng)激性腸綜合癥、憩室病、尿失禁、食管弛緩不能及慢性障礙性氣管疾病。
本發(fā)明還包括式(Ⅱ)的新中間體，特別是3R，S-外消旋形式和3S-形式，以及式(Ⅳ)的新中間體。
下述實(shí)例用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)例1(A)3-(R，S)-(1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基)-1-〔2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基〕吡咯烷的制備
將含3-(R，S)-(1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基)吡咯烷(0.33g-參見制備8)，5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并呋喃(0.25g-參見制備13)，無(wú)水碳酸鉀(0.3g)和乙腈(10ml)的混合物加熱回流2小時(shí)。將該混合物在二氯甲烷(50ml)和10%碳酸鉀水溶液(10ml)之間進(jìn)行分配，分層，并將水層用二氯甲烷(3×20ml)提取。合并的二氯甲烷提取液干燥(MgSO4)并真空下濃縮后得到膠狀物，將該膠狀物在硅膠上用含甲醇(0%至最多8%)的二氯甲烷洗脫以進(jìn)行柱層析純化。合并含產(chǎn)物的級(jí)分并真空下濃縮，得到油狀物，用異丙醚結(jié)晶，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)量0.17g，m.p.131-132℃。
分析%-實(shí)驗(yàn)值C，78.90;H，7.70;N，6.28;
計(jì)算值 (C28H30N2O2) C，78.84;H，7.90;N，6.57.
1H N.m.r.(CDCl3)δ＝7.50-7.20(m，11H);7.00(s，1H);6.90(d，1H);6.70(d，1H);5.45-5.30(brs，1H);4.60-4.50(t，2H);3.60-3.45(m，1H);3.25-3.15(t，2H);3.05-2.50(m，8H);2.10-1.95(m，2H)ppm.
(B)從3-(S)-(-)-(1-氨甲?；?1，1-二苯基甲基)吡咯烷(1.95g-參見制備10(B))開始，按相似于上述的方法，制得泡沫狀3-(S)-(-)-(1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基)-1-〔2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基〕吡咯烷，產(chǎn)量1.9g，〔α〕25D-20.6°(c1.0，CH2Cl2)。
(C)從3-(R)-(+)-(1-氨甲?；?1，1-二苯基甲基)吡咯烷(2.8g-參見制備11)開始，按相似于上述的方法，制得泡沫狀3-(R)-(+)-(1-氨甲?；?1，1-二苯基甲基)-1-〔2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基〕吡咯烷，產(chǎn)量1.7g，〔α〕25D+18.1°(c1.0，CH2Cl2)。
實(shí)例2(A)3-(R，S)-(1-氨甲?；?1，1-二苯基甲基)-1-〔2-(1，2-二氫化茚-5-基)乙基〕吡咯烷的制備
將含3-(R，S)-(1-氨甲?；?1，1-二苯基甲基)吡咯烷(0.6-參見制備8)，5-(2-溴乙基)-1，2-二氫化茚(0.49g-參見制備14)，無(wú)水碳酸鉀(0.6g)和乙腈(20ml)的混合物加熱回流1.25小時(shí)。將該混合物在10%碳酸鉀水溶液(10ml)和二氯甲烷(50ml)之間分配，分層，并用二氯甲烷(3×100ml)提取水層。合并的二氯甲烷提取液干燥(MgSO4)并真空下濃縮，得到膠狀物。將該膠狀物在硅膠上用含甲醇(0%至最多6%)的二氯甲烷洗脫以進(jìn)行柱層析純化。合并含產(chǎn)物的級(jí)分并真空下濃縮，得到泡沫狀標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)量0.29g。
分析%-實(shí)驗(yàn)值C，80.59;H，7.99;N，6.11;
計(jì)算值(C29H32N2O. 1/2 H2O)C，80.33;H，7.67;N，6.46.
1H N.m.r(CDCl3)，δ＝8.00-7.70(brs，1H);7.50-7.20(m，10H);7.15(d，1H);7.05(s，1H);6.95(d，1H);5.45-5.30(brs，1H);3.55-3.40(m，1H);3.00-2.60(m，12H);2.60-2.40(m，1H);2.15-1.90(m，3H)ppm.
(B)從3-(S)-(-)-(1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基)吡咯烷(0.64g-參見制備10(B))開始，按相似的方法得到3-(S)-(-)-(1-氨甲?；?1，1-二苯基甲基)-1-〔2-(1，2-二氫化茚-5-基)乙基〕吡咯烷，產(chǎn)量0.34g，〔α〕25D-10.4°(c1.0，CH2Cl2)。
實(shí)例33-(R，S)-(1-氨甲?；?1，1-二苯基甲基)-1-(3，4-亞甲二氧基芐基)吡咯烷的制備
將含3-(R，S)-(1-氨甲?；?1，1-二苯基甲基)吡咯烷(0.75g-參見制備8)，3，4-亞甲二氧基芐基氯(0.51g-市售產(chǎn)品)，無(wú)水碳酸鉀(0.75g)和乙腈(30ml)的混合物在室溫下攪拌30分鐘。將該混合物在10%碳酸鉀水溶液(20ml)和二氯甲烷(50ml)之間分配、分層并用二氯甲烷(3×50ml)提取水層。合并的二氯甲烷提取液干燥(MgSO4)并于真空下濃縮后得到泡沫狀物，將該泡沫狀物在硅膠上用含甲醇(0%至最多10%)的二氯甲烷洗脫以進(jìn)行柱層析純化。合并含產(chǎn)物的級(jí)分并于真空下濃縮，得到泡沫狀標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)量0.5g。
分析%-實(shí)驗(yàn)值C，74.15;H，6.26;N，6.56;
計(jì)算值 C26H26N2O3.1/4 H2OC，74.53;H，6.38;N，6.69.
1H N.m.r.(CDCl3)，δ＝7.45-7.20(m，11H);6.80-6.65(m，3H);5.95(s，2H)，5.60-5.50(brs，1H);3.60-3.40(m，3H);2.90-2.70(m，2H);2.70-2.55(m，1H);2.50-2.40(m，1H);2.05-1.90(m，2H)ppm.
實(shí)例43-(R，S)-(1-氨甲?；?1，1-二苯基甲基)-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基〕吡咯烷的制備
將含3-(R，S)-(1-氨甲?；?1，1-二苯基甲基)吡咯烷(0.3g-參見制備8)，3，4-亞甲二氧基苯乙基溴(0.247g-參見制備16)，無(wú)水碳酸鉀(0.4g)和乙腈(10ml)的混合物加熱回流3小時(shí)。將該混合物冷至室溫，往其中加入水并用二氯甲烷(3×50ml)提取該混合物。合并的二氯甲烷提取液經(jīng)干燥(MgSO4)并于真空下濃縮，得到無(wú)色泡沫體，將該泡沫體在硅膠上用含甲醇(0%至最多6%)的二氯甲烷洗脫以進(jìn)行柱層析純化。合并含產(chǎn)物的級(jí)分并于真空下濃縮，得到無(wú)色泡沫狀標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)量0.27g。
分析%-實(shí)驗(yàn)值C，73.44;H，6.46;N，6.62;
計(jì)算值(C27H28N2O3.1/3CH2Cl2; C，73.69;H，6.48;N，6.29.
1H N.m.r.(CDCl3)δ＝7.80-7.60(brs，1H);7.50-7.15(m，10H);6.75-6.60(m，3H);5.95(s，2H);5.45-5.35(brs，1H);3.55-3.40(m，1H);3.00-2.40(m，8H);2.10-1.90(m，2H)ppm.
實(shí)例53-(R，S)-(1-氨甲?；?1，1-二苯基甲基)-1-〔2-(2-吡啶基)乙基〕吡咯烷的制備
將含3-(R，S)-(1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基)吡咯烷(1.0g-參見制備8)，2-乙烯基吡啶(0.5g)和1，4-二噁烷(10ml)的混合物加熱回流20小時(shí)。冷卻至室溫后過(guò)濾該混合物，將濾液用水(100ml)稀釋，然后用二氯甲烷(3×50ml)提取。合并的二氯甲烷提取液經(jīng)干燥(MgSO4)并于真空下濃縮，得到棕色油狀物，將該油狀物在硅膠上用含甲醇(2%至最多10%)的二氯甲烷洗脫以進(jìn)行柱層析純化。合并含產(chǎn)物的級(jí)分并于真空下濃縮，得到無(wú)色泡沫狀標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)量0.31g。
分析%-實(shí)驗(yàn)值C，71.10;H，6.84;N，9.95;
計(jì)算值(C25H27N3O.H2O.1/4CH2Cl2) C，71.39;H，6.99;N，9.89.
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝8.50(d，1H)，7.60(t，1H)，7.50-7.10(m，13H)，5.80-5.65(brs，1H)，3.75-3.60(m，2H)，3.30-2.80(m，7H)，2.45-2.25(brm，1H)，2.15-2.00(m，1H)ppm.
實(shí)例63-(R，S)-(1-氨甲?；?1，1-二苯基甲基)-1-〔2-(1，4-苯并二噁烷-6-基)乙基〕吡咯烷的制備
將含3-(R，S)-(1-氨甲?；?1，1-二苯基甲基)吡咯烷(0.3g-參見制備8)，6-(2-溴乙基)-1，4-苯并二噁烷(0.26g-參見制備21)，無(wú)水碳酸鉀(0.4g)和乙腈(10ml)的混合物加熱回流3小時(shí)。冷卻至室溫后，于混合物中加入水(40ml)并用二氯甲烷(3×30ml)提取。合并的二氯甲烷提取液經(jīng)干燥(MgSO4)并于真空下濃縮后得到泡沫狀物，將該泡沫狀物在硅膠上用含甲醇(0%至最多10%)的二氯甲烷洗脫以進(jìn)行柱層析純化。合并含產(chǎn)物的級(jí)分并于真空下濃縮，得到無(wú)色泡沫狀標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)量0.21g。
分析%-實(shí)驗(yàn)值C，72.87;H，6.72;N，5.88;
計(jì)算值(C28H30N2O3.H2O) C，73.01;H，6.95;N，6.08.
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝7.50-7.20(m，11H)，6.80-6.75(d，1H)，6.70-6.60(m，2H)，5.45-5.35(brs，1H)，4.25(s，4H)，3.60-3.45(brs，1H)，3.00-2.60(m，8H)，2.10-1.90(m，2H)ppm.
實(shí)例73-(S)-(-)-(1-氨甲?；?1，1-二苯基甲基)-1-〔2-(苯并呋喃-5-基)乙基〕吡咯烷的制備
將含3-(S)-(-)-(1-氨甲?；?1，1-二苯基甲基)吡咯烷(1.79g-參見制備10(B))，5-(2-溴乙基)苯并〔2，3-6〕呋喃(1.2g-參見制備17)，無(wú)水碳酸鉀(3g)和乙腈(30ml)的混合物加熱回流30分鐘。將該混合物在乙酸乙酯(30ml)和10%碳酸鉀水溶液(30ml)之間分配，分層，水層用乙酸乙酯(3×50ml)提取。合并的乙酸乙酯層經(jīng)干燥(MgSO4)并于真空下濃縮后得到棕色膠狀物，將該膠狀物在硅膠上用含甲醇(2%)的二氯甲烷洗脫以進(jìn)行柱層析純化。合并含產(chǎn)物的級(jí)分并于真空下濃縮，得到泡沫狀標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)量1.4g。
分析%-實(shí)驗(yàn)值C，75.65;H，6.54;N，6.25;
計(jì)算值(C28H28N2O2.1/4CH2Cl2) C，75.44;H，6.33;N，6.28.
1H-N.M.R.(d6DMSO)δ＝7.85(d，1H)，7.45-6.90(m，15H)，6.80(s，1H)，3.65-3.50(m，1H)，3.35-3.20(brm，1H)，2.90-2.75(m，1H)，2.70-2.55(m，2H)，2.55-2.25(m，3H)，1.95-1.70(m，2H)，1.55-1.40(m，1H)ppm.
實(shí)例83-(S)-(-)-(1-氨甲?；?1，1-二苯基甲基)-1-〔2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基〕吡咯烷的制備(可代替實(shí)例1(B))
于3-(S)-(-)-(1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基)-1-〔2-(苯并呋喃-5-基)乙基〕吡咯烷(0.1g-參見實(shí)例7)在乙酸(2ml)中的溶液中加入10%pd/C(10mg)，將混合物在40℃和大氣壓力下氫化6小時(shí)。濾出催化劑，用水(20ml)洗滌。將合并的濾液和洗滌液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，加入二氯甲烷(20mg)，加入10%氫氧化鈉水溶液堿化該混合物。分層，水層進(jìn)一步用二氯甲烷(3×30ml)提取。合并的二氯甲烷提取液經(jīng)干燥(MgSO4)并于真空下濃縮后，得到無(wú)色固體，將該固體在硅膠上用含甲醇(4%)的二氯甲烷洗脫以進(jìn)行柱層析純化。合并含產(chǎn)物的級(jí)分并于真空下濃縮，得到無(wú)色玻璃狀的標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)量0.048g，經(jīng)光譜鑒定與實(shí)例1(B)的產(chǎn)物相同。
1H-N.M.R.(CDCl3)，δ＝7.50-7.20(m，11H);7.00(s，1H);6.90(d，1H);6.70(d，1H);5.45-5.30(brs，1H);4.60-4.50(t，2H);3.60-3.45(m，1H);3.25-3.15(t，2H);3.05-2.50(m，8H);2.10-1.95(m，2H)ppm.
實(shí)例93-(S)-(-)-(1-氨甲?；?1，1-二苯基甲基)-1-〔2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基〕吡咯烷游離堿和氫溴酸鹽的制備(可代替實(shí)例1(B)和8)
將3-(S)-(1-氨甲?；?1，1-二苯基甲基)-1-〔2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-氧乙基〕吡咯烷鹽酸鹽(300g-參見制備19)，50%pd/c(30g)和乙酸(3000ml)的混合物在50psi(344.7kpa)和90℃氫化7小時(shí)。然后將混合物過(guò)濾并于真空下濃縮，得到油狀物。將該油狀物在二氯甲烷(1500ml)和水(1500ml)之間進(jìn)行分配。用氫氧化鈉水溶液(5N)堿化混合物以除去不溶物，然后分層。于真空下濃縮有機(jī)相后得到油狀物粗品。將該油狀物在硅膠上用含甲醇/0.880NH3·H2O(10∶1)(0%～15%)的乙酸乙酯洗脫以進(jìn)行柱層析純化。合并含產(chǎn)物的級(jí)分并于真空下濃縮，得到泡沫狀游離的標(biāo)題化合物，產(chǎn)量171g。
將純化的游離堿(171g)溶于丙酮(855ml)中，用49%HBr溶液(66g)處理。濾出生成的沉淀，干燥后得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)量99.5g，m.p.229℃，〔α〕25D-30.3°(c1.0，CH2Cl2)。
分析%-實(shí)驗(yàn)值C，66.48;H，6.29;N，5.54;
計(jì)算值(C28H31N2O2Br) C，66.27;H，6.61;N，5.52.
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝7.5-7.2(m，10H);7.0(s，1H);6.9(d，1H);6.7(d，1H);6.1-5.4(m，2H);4.6-4.5(t，2H);4.0-2.7(m，11H);2.4-1.9(m，2H)ppm.
下述各制備實(shí)例說(shuō)明上述實(shí)例中所用的某些起始原料的制備。
制備13-(R)-(-)-羥基吡咯烷鹽酸鹽的制備
〔參見ChemistryLetters，1986，893.〕將(2S，4R)-(-)-4-羥基-2-吡咯烷羧酸(40g-市售產(chǎn)品)，無(wú)水環(huán)己醇(200ml)和2-環(huán)己烯-1-酮(2ml)在154℃一起加熱4.5小時(shí)，此時(shí)混合物變成均相。冷至室溫，加入飽和鹽酸乙醇溶液(150ml)，濾出產(chǎn)生的結(jié)晶固體，用乙酸乙酯(2×50ml)洗滌。用異丙醇重結(jié)晶固體，得到無(wú)色晶狀標(biāo)題化合物，產(chǎn)量19.15g，m.p.104-108℃，〔α〕25D-8.0°(c3.45，CH3OH)。
1H N.m.r.(d6DMSO)，δ＝10.00-8.60(brs，2H);5.55-5.20(brs，1H);4.40-4.25(brs，1H);3.25-2.90(m，4H);1.95-1.75(m，2H)ppm.
制備21-甲苯磺?；?3-(R)-(-)-羥基吡咯烷的制備
在0℃下，于3-(R)-(-)-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽(1g-參見制備1)在無(wú)水吡啶(10ml)中的溶液中分批加入對(duì)甲苯磺酰氯(1.54g)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?6小時(shí)。于真空下濃縮該溶液，并將殘留物在二氯甲烷(20ml)和水(10ml)之間分配。分層，水層用二氯甲烷(2×15ml)提取。合并的二氯甲烷提取液用2M鹽酸(2×15ml)和10%氫氧化鈉水溶液(2×15ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)并于真空下濃縮，得到固體。用乙醇重結(jié)晶后，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)量0.5g，m.p.108-112℃，〔α〕25D-6.7°(c1.0，CH2Cl2)。
分析%-實(shí)驗(yàn)值C，54.69;H，6.23;N，5.78;
計(jì)算值(C11H15NO3S) C，54.77;H，6.27;N，5.80.
1H N.m.r.(CDCl3)，δ＝7.80-7.70(d，2H);7.40-7.30(d，2H);4.45-4.35(m，1H);3.50-3.35(m，3H);3.30-3.25(m，1H);2.45(s，3H);2.05-1.80(m，2H);1.75-1.70(m，1H)ppm.
制備31-甲苯磺?；?3-(S)-(-)-甲苯磺酰氧基吡咯烷的制備
在0℃下，于1-甲苯磺?；?3-(R)-(-)-羥基吡咯烷(49g-參見制備2)和三苯膦(76g)在無(wú)水四氫呋喃(700ml)中的溶液中分批加入對(duì)甲苯磺酸甲酯(54g)。將該混合物冷至-20℃，用30分鐘滴加偶氮二甲酸二乙酯(589-“DEAD”)。其間，溫度不得高于-10℃。當(dāng)加完后，將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6小時(shí)。然后將混合物于真空下濃縮，得到固體。將該固體在硅膠上用含二氯甲烷(50%)的己烷洗脫以進(jìn)行柱層析純化。合并含產(chǎn)物的級(jí)分并于真空下濃縮，得到油狀物，用1-丙醇結(jié)晶后，得到無(wú)色固狀的標(biāo)題化合物，產(chǎn)量56g，m.p.110℃，〔α〕25D-5.2°(c1.0，CH2Cl2)。
分析%-實(shí)驗(yàn)值C，54.62;H，5.46;N，3.14;
計(jì)算值(C18H21NO5S2) C，54.66;H，5.35;N，3.54.
1H N.m.r.(CDCl3)，δ＝7.75-7.65(m，4H);7.40-7.30(m，4H);5.00-4.90(m，1H);3.55-3.35(m，3H);3.30-3.20(m，1H);2.50(s，3H);2.45(s，3H);2.10-1.90(m，2H)ppm.
制備41-甲苯磺?；?3-(R)-(+)-甲苯磺酰氧基吡咯烷的制備
在0℃下，于3-(R)-(-)-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽(19g-參見制備1)在無(wú)水吡啶(200ml)中的溶液中分批加入對(duì)甲苯磺酰氯(61.5g)。將該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6小時(shí)。于真空下濃縮該溶液，并將所得固體在二氯甲烷(300ml)和水(200ml)之間分配。分層，水層用二氯甲烷(3×100ml)提取。將合并的二氯甲烷提取液用2N鹽酸(2×100ml)和10%氫氧化鈉溶液(2×100ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)并于真空下濃縮，得到油狀物。與乙醚一起研磨后，得到固體，經(jīng)1-丙醇重結(jié)晶，得到無(wú)色固狀的標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)量33.5g，m.p.111-112℃，〔α〕25D+5.3°(c1.0，CH2Cl2)。
分析%-實(shí)驗(yàn)值C，54.29;H，5.39;N，3.59;
計(jì)算值(C18H21NO5S2) C，54.68;H，5.35;N，3.54.
1H N.m.r.(CDCl3)，δ＝7.75-7.65(m，4H);7.40-7.30(m，4H);5.00-4.90(m，1H);3.55-3.35(m，3H);3.30-3.20(m，1H);2.50(s，3H);2.45(s，3H);2.10-1.90(m，2H)ppm.
制備51-甲苯磺?；?3-(R，S)-甲苯磺酰氧基吡咯烷的制備
在0℃下，于3-(R，S)-羥基吡咯烷(15g)在無(wú)水吡啶(200ml)中的溶液中分批加入對(duì)甲苯磺酰氯(68.8g)。將該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6小時(shí)。將該溶液于真空下濃縮至約原體積的一半，然后在二氯甲烷(500ml)和水(300ml)之間分配。分層，并將水層用二氯甲烷(3×100ml)提取。將合并的二氯甲烷提取液用2M鹽酸(100ml)和10%氫氧化鈉水溶液(100ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)并于真空下濃縮，得到油狀物。用二氯甲烷/乙醚結(jié)晶后，得到微晶粉末狀的標(biāo)題化合物，產(chǎn)量28.3g，m.p.119-121℃。
1H N.m.r.(CDCl3)，δ＝7.75-7.65(m，4H);7.40-7.30(m，4H);4.95(m，1H);3.55-3.35(m，3H);3.30-3.20(m，1H);2.50(s，3H);2.45(s，3H);2.10-1.90(m，2H)ppm.
制備6(A)3-(R，S)-(1-氰基-1，1-二苯基甲基)-1-甲苯磺?；量┩榈闹苽?
于氫化鈉(4g在礦物油中的60%懸浮液)在無(wú)水甲苯(250ml)中的攪拌著的懸浮液中加入二苯基乙腈(17.1g)，并將該混合物加熱回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，分批加入1-甲苯磺?；?3-(R，S)-甲苯磺酰氧基吡咯烷(28g-參見制備5)，并將該混合物加熱回流3小時(shí)。將混合物用甲苯(150ml)稀釋，用5%氫氧化鈉水溶液(2×100ml)和鹽水(150ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)并于真空下濃縮，得到固體物，與甲醇一起研制純化，得到無(wú)色微晶粉末狀的標(biāo)題化合物，產(chǎn)量18g，m.p.186-187℃。
1H N.m.r.(CDCl3)，δ＝7.75(d，2H);7.50-7.25(m，12H);3.60-3.30(m，4H);3.10-3.00(m，1H);2.50(s，3H);2.00-1.80(m，2H)ppm.
(B)從1-甲苯磺酰基-3-(S)-(-)-甲苯磺酰氧基吡咯烷(55g-參見制備3)開始，按相似的方法，得到3-(S)-(+)-(1-氰基-1，1-二苯基甲基)-1-甲苯磺?；量┩?，產(chǎn)量49.5g，〔α〕25D+17.2°(c1.0，CH2Cl2)，m.p.180-185℃。
(C)從1-甲苯磺?；?3-(R)-(+)-甲苯磺酰氧基吡咯烷(33g-參見制備4)開始，按相似方法，得到3-(R)-(-)-(1-氰基-1，1-二苯基甲基)-1-甲苯磺?；量┩椋a(chǎn)量19.7g，m.p.165-178℃，〔α〕25D-17.0°(c1.0，CH2Cl2)。
制備73-(R，S)-(1-氰基-1，1-二苯基甲基)吡咯烷的制備
將3-(R，S)-(1-氰基-1，1-二苯基甲基)-1-甲苯磺?；量┩?21g-參見制備6(A))和苯酚(21g)在48%氫溴酸水溶液(240ml)中的溶液加熱回流2小時(shí)。在冰浴中將該混合物冷卻至0℃，然后通過(guò)慢慢加入50%氫氧化鈉水溶液(280ml)進(jìn)行堿化(pH12)。加入甲醇(10ml)，將混合物攪拌15分鐘，然后用水(300ml)稀釋。用二氯甲烷(3×200ml)提取混合物。將合并的提取液干燥(MgSO4)并于真空下濃縮，得到油狀物。將該油狀物溶于1∶1己烷/甲苯(500ml)中，用0.5M鹽酸(3×500ml)洗滌。將水提取液與提取期間分出的一些油狀物一起用氫氧化鈉溶液(12g在20ml水中)堿化(pH12)并用二氯甲烷(3×150ml)提取。合并的二氯甲烷提取液經(jīng)干燥(MgSO4)并于真空下濃縮，得到油狀物。將該油狀物在硅膠上用含甲醇(0%至最多10%)的二氯甲烷洗脫進(jìn)行柱層析純化。合并含產(chǎn)物的級(jí)分并于真空下濃縮，得到油狀標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)量10g。
1H N.m.r.(CDCl3)，δ＝7.55-7.25(m，10H);5.45(brs，1H);3.55-3.40(m，1H);3.35-3.10(m，2H);3.05-2.90(m，1H);2.65-2.40(m，1H);2.10-2.00(m，1H);1.95-1.80(m，1H)ppm.
制備83-(R，S)-(1-氨甲?；?1，1-二苯基甲基)吡咯烷的制備
將3-(R，S)-(1-氰基-1，1-二苯基甲基)吡咯烷(30g-參見制備7)溶于95%的硫酸(210ml)中，并將混合物在攪拌下于85℃加熱9小時(shí)，然后于100℃加熱30分鐘。使該混合物冷至室溫并倒到冰(2kg)上。在冰浴冷卻下通過(guò)分批加入冷的氫氧化鈉(340g)在水(500ml)中的溶液來(lái)堿化該混合物。將所得混合物用二氯甲烷(3×300ml)提取，合并的提取液干燥(MgSO4)并于真空下濃縮后，得到泡沫狀標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)量16.4g。
1H N.m.r.(CDCl3)δ＝7.50-7.10(m，10H);7.10-6.90(brs，0.5H);5.90-5.30(brm，2.5H);3.60-3.40(m，1H);3.30-3.00(m，3H);2.95-2.60(m，1H);2.45-2.20(m，1H);2.05-1.85(m，1H)ppm.
制備9(A)3-(S)-(+)-(1-氰基-1，1-二苯基甲基)吡咯烷的制備
將含3-(S)-(+)-(1-氰基-1，1-二苯基甲基)-1-甲苯磺酰基吡咯烷(49g-參見制備6(B))、48%氫溴酸水溶液(500ml)和苯酚(50g)的混合物加熱回流1.25小時(shí)，然后冷至室溫。將該混合物先用乙醚(50ml)提取除去上層紅紫色油狀物，然后用2∶1乙醚/己烷(150ml)提取。將水層用二氯甲烷(4×100ml)提取，合并二氯甲烷提取液，用10%氫氧化鈉水溶液(3×50ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)并于真空下濃縮，得到油狀物。將原來(lái)的乙醚提取液于真空下濃縮后得到油狀物，將該油狀物溶于二氯甲烷(100ml)中，用10%氫氧化鈉水溶液(3×50ml)洗滌。將二氯甲烷溶液干燥(MgSO4)并于真空下濃縮后，得到油狀物，將該油狀物與從最初二氯甲烷提取液中得到的油狀物合并。然后將合并的油狀物溶于二氯甲烷(200ml)中并用10%氫氧化鈉水溶液(2×50ml)洗滌。將二氯甲烷溶液干燥(MgSO4)并于真空下濃縮，得到油狀物。將該油狀物在硅膠上用含甲醇(0%至最多10%)的二氯甲烷洗脫以進(jìn)行柱層析純化。合并含產(chǎn)物的級(jí)分并于真空下濃縮，得到泡沫狀標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)量24.3g，〔α〕25D+6.0°(c1.0，CH2Cl2)。
分析%-實(shí)驗(yàn)值C，78.09;H，6.70;N，9.93;
計(jì)算值(C18H18N2.1/5CH2Cl2) C，78.24;H，6.63;N，10.03.
(B)從3-(R)-(-)-1-氰基-1，1-二苯基甲基)-1-甲苯磺酰基吡咯烷(19.5g-參見制備6(C))開始，按相似的方法，得到3-(R)-(-)-(1-氰基-1，1-二苯基甲基)吡咯烷，產(chǎn)量9.5g，〔α〕25D-9.8°(c1.0，CH2Cl2)。
制備10(A)3-(S)-(+)-(1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基)吡咯烷L(zhǎng)-(+)酒石酸鹽的制備
將3-(S)-(+)-(1-氰基-1，1-二苯甲基)吡咯烷(24g-參見制備9(A))溶于95%硫酸(210ml)中，然后將混合物在攪拌下于85℃加熱4.5小時(shí)。使該混合物冷卻至室溫，然后倒到冰(500g)上。在冰浴冷卻下于該混合物中分批加入冷的、氫氧化鈉(335g)在水(500ml)中的溶液以進(jìn)行堿化(pH12)。混合物用二氯甲烷(4×200ml)提取，合并的提取液經(jīng)干燥(MgSO4)并于真空下濃縮，得到無(wú)色泡沫狀的游離堿形式標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)量8.5g。將一部分泡沫狀產(chǎn)物(5.5g)溶于乙醇(50ml)中，加入L-(+)-酒石酸(3g)在溫?zé)岬囊掖?30ml)中的溶液。濾出生成的固體，用甲醇重結(jié)晶，得到無(wú)色晶狀的標(biāo)題L-(+)-酒石酸鹽，產(chǎn)量6g，m.p.180-185℃，〔α〕25D+16.3°(c1.0，H2O)。
分析%-實(shí)驗(yàn)值C，61.21;H，6.25;N，6.45;
計(jì)算值(C18H20N2O.C4H6O6) C，61.38;H，6.09;N，6.51.
1H N.m.r.(d6DMSO)，δ＝9.00-7.50(brs，4H);7.40-7.10(m，11H);6.90-6.80(brs，1H);3.90(s，2H);3.90-3.70(m，1H);3.50-3.35(m，1H);3.25-3.00(m，1H);2.75-2.60(m，1H);2.55-2.40(m，2H);2.15-2.00(m，1H);1.40-1.30(m，1H)ppm.
(B)3-(S)-(-)-(1-氨甲?；?1，1-二苯基甲基)吡咯烷的制備
將從部分(A)中得到的3-(S)-(+)-(1-氨甲酰基)-1，1-二苯基甲基)吡咯烷L(zhǎng)-(+)-酒石酸鹽(0.95g)溶于水(40ml)中，通過(guò)滴加10%氫氧化鈉水溶液進(jìn)行堿化(pH12)。混合物用二氯甲烷(2×50ml)提取。合并提取液，干燥(Na2SO4)并于真空下濃縮，得到無(wú)色泡沫狀標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)量0.64g。
1H N.m.r.(CDCl3)δ＝7.50-7.20(m，11H);6.35-6.20(brs，1H);5.90-5.75(brs，1H);3.55-3.45(m，1H);3.25-3.10(m，2H);3.05-2.95(m，1H);2.95-2.85(m，1H);2.15-2.05(m，1H);1.90-1.80(m，1H)ppm.
制備113-(R)-(+)-(1-氨甲?；?1，1-二苯基甲基)吡咯烷的制備
將3-(R)-(-)-(1-氰基-1，1-二苯基甲基)吡咯烷(9.2g-參見制備9(B))溶于95%硫酸(80ml)中，將混合物在80℃加熱4小時(shí)，然后在90℃加熱1小時(shí)。于其中加入冰(1kg)并加入冷的、氫氧化鈉(120g)在水(100ml)中的溶液以進(jìn)行堿化(pH12)。將該混合物用二氯甲烷(4×100ml)提取，并將提取液干燥(MgSO4)，然后于真空下濃縮，得到泡沫狀物。將該泡沫狀物在硅膠上用含甲醇(0%至最多10%)的二氯甲烷洗脫以進(jìn)行柱層析純化。合并含產(chǎn)物的組分，并于真空下濃縮，得到泡沫狀標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)量4.5g，〔α〕25D+16.9°(c1.0，CH2Cl2)。
1H N.m.r.(CDCl3)，δ＝7.45-7.20(m，10H);6.10-5.90(brs，1H);3.20-3.10(m，1H);3.05-2.95(m，1H);2.90-2.65(m，3H);2.10-2.00(m，1H);1.95-1.75(m，2H)ppm.
制備125-(2-羥基乙基)-2，3-二氫苯并呋喃的制備
在0℃下，將(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙酸(4.9g-參見EP-A-132130)在無(wú)水四氫呋喃(50ml)中的溶液用10分鐘時(shí)間滴加到氫化鋁鋰(1.57g)在無(wú)水四氫呋喃(50ml)中的攪拌著的溶液中。將該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。于其中小心地滴加水(1.5ml)，接著加入10%氫氧化鈉水溶液(1.5ml)，最后加入水(4.5ml)。過(guò)濾該混合物并用乙酸乙酯(2×50ml)洗滌無(wú)機(jī)鹽。合并濾液和洗滌液于真空下干燥，得到油狀標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)量3.3g。
1H N.m.r.(CDCl3)δ＝7.10(s，1H);7.00(d，1H);6.75(m，1H);4.65-4.55(m，2H);3.90-3.75(m，2H);3.30-3.15(m，2H);2.90-2.80(m，2H);1.85-1.75(brs，1H)ppm.
制備135-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并呋喃的制備
于5-(2-羥基乙基)-2，3-二氫苯并呋喃(0.612g-參見制備12)在四氯化碳(3ml)中的溶液中加入三溴化磷(0.37g)，并將混合物加熱回流3小時(shí)。冷至室溫后，將混合物在10%碳酸鈉水溶液(20ml)和二氯甲烷(20ml)之間分配。分層，水層用二氯甲烷(2×10ml)提取。合并的二氯甲烷提取液經(jīng)干燥(MgSO4)并于真空下濃縮，得到油狀標(biāo)題產(chǎn)物，放置后結(jié)晶，產(chǎn)量0.584g，m.p.60-62℃。
1H N.m.r.(CDCl3)δ＝7.10(s，1H);7.00-6.95(d，1H);6.80-6.70(d，1H);4.65-4.55(t，2H);3.60-3.50(t，2H);3.25-3.15(t，2H);3.15-3.10(t，2H)ppm.
制備145-(2-溴乙基)-1，2-二氫化茚的制備
于5-(2-羥基乙基)-1，2-二氫化茚(14.0g)(FR-A-2139628)在四氯化碳(100ml)中的溶液中滴加三溴化磷(3.5ml)。將該混合物于室溫下攪拌0.5小時(shí)，然后加熱回流2小時(shí)。加入冰(100g)，將該混合物在二氯甲烷和10%碳酸鈉水溶液之間分配，分層，水層用二氯甲烷(2×100ml)提取。合并的二氯甲烷提取液被干燥(MgSO4)并于真空下濃縮，得到油狀物。將該油狀物在硅膠上用二氯甲烷洗脫進(jìn)行柱層析純化。合并含產(chǎn)物的級(jí)分，于真空下濃縮，得到無(wú)色油狀標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)量10.5g。
1H N.m.r.(CDCl3)δ＝7.30-7.00(m，3H);3.60(m，2H);3.20(m，2H);3.00-2.85(m，4H);2.20-2.05(m，2H)ppm.
制備153，4-亞甲二氧基苯乙醇的制備
用30分鐘將3，4-亞甲二氧基苯乙酸(18.0g)分批加到氫化鋁鋰(4.0g)在乙醚(400ml)中的攪拌著的、冰冷的懸浮液中，并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，小心加入飽和氯化銨水溶液進(jìn)行驟冷，然后過(guò)濾、用10%碳酸鈉水溶液洗滌濾液，用硫酸鎂干燥后蒸發(fā)，得到淺黃色油狀標(biāo)題產(chǎn)物(15.01g，90%)，由1H-n.m.r譜鑒定。
1H N.m.r.(CDCl3)δ＝6.69-6.83(3H，m);5.98(2H，s);3.82(2H，dt，J＝7 and 6Hz);2.81(2H，t，J＝7Hz)and 1.44(1H，t，J＝6Hz，可與D2O交換)。
制備163，4-亞甲二氧基苯乙基溴的制備
攪拌下用30分鐘將三溴化磷(8.1g)在四氯化碳(50ml)中的溶液滴加到3，4-亞甲二氧基苯乙醇(15.0g)(參見制備15)在四氯化碳(200ml)中的溶液中，并將該混合物加熱回流3小時(shí)，依次用水(兩份)、5M氫氧化鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘留物用四氯化碳為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析純化。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，蒸發(fā)，得到淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(8.3g，40%)，由1H-n.m.r譜鑒定。
1H N.m.r.(CDCl3)δ＝6.80(1H，d，J＝8Hz)，6.75(1H，s);6.71(1H，d，J＝8Hz);6.00(2H，s);3.56(2H，t，J＝7Hz)and 3.13(2H，t，J＝7Hz).
制備175-(2-溴乙基)苯并〔2，3-b〕呋喃的制備
將含5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并〔2，3-b〕呋喃(3g-參見制備13)、新重結(jié)晶過(guò)的N-溴代琥珀酰亞胺(2.37g)、過(guò)氧化苯甲酰(0.03g和四氯化碳的混合物加熱回流2小時(shí)。冷至室溫后，加入水(100ml)和焦亞硫酸鈉(1g)，分層，水層用二氯甲烷(3×50ml)提取。干燥合并的有機(jī)提取液(MgSO4)并于真空下濃縮，得到油狀物。將該油狀物在硅膠上用含甲苯(5%)的己烷洗脫以進(jìn)行柱層析純化。合并含產(chǎn)物的級(jí)分，于真空下濃縮，得到油狀標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)量1.25g。
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝7.70(d，1H)，7.55-7.45(m，2H)，7.25-7.15(d，1H)，6.80(s，1H)，3.70-3.60(t，2H)，3.35-3.25(t，2H)ppm.
制備185-氯乙酰基-2，3-二氫苯并呋喃的制備
將氯乙酰氯(10.39g)溶于二氯甲烷(25ml)中并在-15℃將該溶液加到氯化鋁(12.2g)在二氯甲烷(50ml)中的淤漿中。加入二氫苯并呋喃(10g)在二氯甲烷(25ml)中的溶液，然后用20小時(shí)將該溶液溫?zé)嶂潦覝亍⒎磻?yīng)混合物倒到冰(700g)上，用二氯甲烷(2×200ml)回洗水層。用水洗滌合并的有機(jī)提取液，干燥(MgSO4)并于真空下濃縮。在環(huán)己烷(110ml)中加熱所得固體(11g)，傾出上清液，使其結(jié)晶，過(guò)濾后得到白色固狀的標(biāo)題化合物，產(chǎn)量2.1g，m.p.85-87℃。
分析%-實(shí)驗(yàn)值C，60.75;H，4.67;
計(jì)算值(C10H9ClO2) C，61.08;H，4.61。
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝7.9(s，1H);7.8(d，1H);6.85(d，1H);4.7(t，2H);4.65(s，2H);3.3(t，2H)ppm.
制備193-(S)-(1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基)-1-〔2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-氧乙基〕吡咯烷鹽酸鹽的制備
于室溫下，將5-氯乙酰基-2，3-二氫苯并呋喃(176.2g-參見制備18)、3-(S)-(1-氨甲?；?1，1-二苯基甲基)吡咯烷(335.0g-參見制備10(B))和碳酸鉀(335g)的混合物在工業(yè)甲基化酒精中攪拌18小時(shí)，然后于真空下濃縮。將含油固體在二氯甲烷(2，500ml)和水(2，500ml)之間分配，并于真空下濃縮有機(jī)相至油狀物。將該油狀物溶于乙酸乙酯(3，350ml)中，用鹽酸溶于異丙醇中的溶液(180.6ml，24%w/v)酸化。過(guò)濾后，得到收濕固體，產(chǎn)量467g。
該原料無(wú)需進(jìn)一步純化而直接用于實(shí)例9中。
制備206-(2-羥基乙基)-1，4-苯并二噁烷
該化合物用(苯并二噁烷-6-基)乙酸代替3，4-亞甲二氧基苯乙酸按制備15所述的方法制備。得到無(wú)黃油狀標(biāo)題化合物(19.8g，92%)，由1H-n.m.r譜鑒定。
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝6.84(1H，d，J＝8Hz);6.77(1H，d，J＝2Hz);6.73(1H，dd，J＝8 and 2Hz);4.28(4H，s);3.59(2H，t，J＝7Hz)and 3.08(2H，t，J＝7Hz).
制備216-(2-溴乙基)-1，4-苯并二噁烷
該化合物用6-(2-羥基乙基)-1，4-苯并二噁烷(參見制備20)代替3，4-亞甲二氧基苯乙醇按制備16所述的方法制備。得到淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(21.4g，80%)，由1H-n.m.r譜鑒定。
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝6.83(1H，d，J＝8Hz);6.77(1H，d，J＝2Hz);6.72(1H，dd，J＝8 and 2Hz);4.28(4H，s);3.59(2H，t，J＝7Hz)和3.10(2H，t，J＝7Hz).
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，各實(shí)例中的所有化合物作為蕈毒堿受體拮抗劑都具有有用的活性，而不具有明顯的毒副作用。
權(quán)利要求
1.一種制備式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽的方法，
式中Y為直接鍵，-CH2-，-(CH2)2-，-CH2O-或-CH2S-；R為-CN或-CONH2-；R1為下述各式所示的一個(gè)基團(tuán)
式中X和X1各獨(dú)立為O或CH2；m為1，2或3；“Het”為吡啶基、吡嗪基或噻吩基，所述方法的特征在于進(jìn)行下述各步驟之一(a)使式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，
式中R如同式(Ⅰ)所定義，式中R1和Y如同式(Ⅰ)所定義，Q為離去基團(tuán)；(b)為制備R為-CONH2的式(Ⅰ)化合物，水解相應(yīng)的R為-CN的式(Ⅰ)化合物；(c)為了制備Y為-CH2-和R1為2-或4-吡啶基或吡嗪基的式(Ⅰ)化合物，使如在方法(a)中定義的式(Ⅱ)化合物與2-或4-乙烯基吡啶或2-乙烯基吡嗪進(jìn)行反應(yīng)；(d)為了制備R為-CONH2和R1為2，3-二氫苯并呋喃-5-基的式(Ⅰ)化合物，還原相應(yīng)的R為-CONH2和R1為苯并呋喃-5-基的式(Ⅰ)化合物；以及(e)為了制備R為-CONH2，Y為-CH2-和R1為2，3-二氫苯并呋喃-5-基或1，2-二氫化茚-5-基的式(Ⅰ)化合物，還原式(Ⅳ)化合物，
其中虛線表示任意的鍵；進(jìn)行上述步驟(a)～(d)之后，可視需要把式(Ⅰ)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成可藥用的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1(a)的方法，其特征在于Q為Br，Cl，I，C1-C4烷磺酰氧基，苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，以及所述反應(yīng)在酸接受體存在下進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于Q為Cl，Br，I或甲磺酰氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的方法，其特征在于酸接受體為碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，三乙胺或吡啶。
5.根據(jù)權(quán)利要求1(a)，2，3或4的方法，其特征在于R為-CONH2，Y為-CH2-和R1為下式基團(tuán)
6.根據(jù)權(quán)利要求1(b)的方法，其特征在于水解用濃硫酸進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求1(d)的方法，其特征在于還原反應(yīng)通過(guò)催化氫化進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求1(e)的方法，其特征在于還原反應(yīng)通過(guò)催化氫化進(jìn)行。
9.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其特征在于吡咯烷起始原料為3-(R，S)-或3S-形式。
全文摘要
式(I)所示的、特別適用于治療應(yīng)激性腸綜合癥的吡咯烷蕈毒堿受體拮抗劑和其可藥用的鹽，式(I)中Y為直接鍵，-CH
文檔編號(hào)A61K31/443GK1045580SQ9010154
公開日1990年9月26日 申請(qǐng)日期1990年3月17日 優(yōu)先權(quán)日1989年3月17日
發(fā)明者彼得·愛(ài)德華·克羅斯, 阿歷山大·羅德里克·麥肯齊 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司