專利名稱：用作抗高血糖劑的新萘烷基-3h-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的[(取代萘基)烷基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物及其制備方法;涉及所述化合物的應(yīng)用方法及其藥用組合物。這些化合物具有治療糖尿病及并發(fā)癥的藥理作用。
糖尿病的嚴重并發(fā)癥(如腎病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病和白內(nèi)障)都伴隨有血糖過高。因此，治療的目的是使禁食和飯后血糖正常。
對非胰島素依賴的糖尿病(NIDDM，Ⅱ型)的治療方法包括合理膳食，接受胰島素或口服的活性降血糖劑。目前，所述口報的活性降血糖劑可選自(a)磺酰脲類(如氯丙酰胺，優(yōu)降糖及其它藥物)，或(b)雙胍類(如二甲雙胍及有關(guān)產(chǎn)品)。上述兩組藥物均有嚴重的缺點，磺酰脲類長期使用無效，而雙胍類導(dǎo)致嚴重的付作用-乳酸中毒。
最近，美國專利4，342，771號和歐洲專利申請117，035分別描述了噁唑烷二酮和噻唑烷二酮作為降血糖劑;美國專利4，461，902號公開了下式的取代5-[(4-環(huán)己基甲氧苯基)甲基]噻唑烷-2，4-二酮[其中R是甲基(Ciglitazone)]及有關(guān)類似物作為降血糖劑。
本發(fā)明涉及可用作抗糖尿病藥的通式(Ⅰ)的[(取代萘基)烷基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物及其藥學(xué)上可接受的鹽;還涉及它們的制備方法、用途及含有它們的藥用組合物。通式(Ⅰ)為
式中R1和R2分別是氫，含1至6個碳原子的低級烷基，含1至6個碳原子的烷氧基，鹵素，乙炔基，氰基，甲硫基，三氟甲基，乙烯基，硝基或鹵素取代的芐氧基;n是0-4。
優(yōu)選的化合物是式(Ⅱ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，式(Ⅱ)為
式中R1和R2分別是氫，含1至6個碳原子的低級烷基，含1至6個碳原子的烷氧基，鹵素，乙炔基，氰基，三氟甲基，乙烯基或硝基;n是1或2。
本發(fā)明化合物的氧硫雜二唑2-氧化物部分可存在一種以上的互變異構(gòu)形式。為了簡便清楚起見，上述的通式(Ⅰ)和(Ⅱ)中僅表示出互變異構(gòu)的一種形式?？赡艿幕プ儺悩?gòu)形式如下
本發(fā)明包括上述的所有互變異構(gòu)體。本發(fā)明化合物呈現(xiàn)的實際互變異構(gòu)形式是未知的。
本發(fā)明還包括公開的化合物的旋光異構(gòu)體混合物和部分或完全拆分的旋光異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物可用作抗糖尿病藥，以降低血/血漿中糖的濃度，及治療和/或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥，還可作為抗高脂血癥和抗高胰島素的藥物。
本發(fā)明的最優(yōu)選化合物是4-[(8-溴-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物，4-[(5-溴-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物，4-[(3-甲基-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物，4-[(2-(5-溴-2-萘基)乙基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物，4-[(5-氯-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物，4-[(1-甲基-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物，4-[(5-乙炔基-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物，4-[(4-溴-1-甲氧基-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物，4-[(4-氯-1-甲氧基-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物，4-[(3-甲氧基-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物，4-[(8-氯-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物，4-[(3-氯-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物，
4-[(1-溴-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物，4-[(1-甲氧基-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物，4-[(1-氟-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物，4-[(5-甲基-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物，4-[(1-溴-3-甲基-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑4-[[(3-(三氟甲基)-2-萘基]甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物，4-[[(5-(三氟甲基)-2-萘基]甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物，4-[[(1-氯-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物，4-[[(1-硝基-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物，4-[[(8-溴-1-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物，4-[[(3-溴-4-甲氧基-1-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物，及它們藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的萘烷基-3H，-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物可以單獨或與藥學(xué)上可接受的賦形劑結(jié)合成制劑形式(如膠囊或片劑)給予哺乳動物，例如人，牛或兔子。
本發(fā)明化合物可以口服給藥，但不應(yīng)把這種方法看作是本發(fā)明化合物的唯一的一種給藥方法。例如，本發(fā)明化合物可以固體形式口服給藥，所述固體含有某些賦形劑，如淀粉、牛奶、糖、粘土等。本發(fā)明化合物還可以以液體形式口服給藥或非腸道注射給藥。就非腸道給藥而言，可以采用滅菌溶液形式，其中含有藥學(xué)上可接受的緩沖劑，最好PH為7.2-7.6。
萘烷基-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物的給藥劑量因給藥的方式和所用的化合物而異，此外還因要治療的具體宿主而異。通常，最初的給藥劑量應(yīng)少于該化合物的最佳劑量，然后逐漸增加直至獲得療效為止。本發(fā)明化合物最好以這樣的濃度給藥，即該濃度既能達到治療效果，但又不引起任何有害的或不良的付作用。
就成年病人的口服給藥(或作為栓劑)而言，優(yōu)選的給藥劑量為每天約0.01-10mg/kg體重。就成年病人的非腸道給藥而言，優(yōu)選的給藥劑量為每天約0.005-10mg/kg體重，每天一次或每周分成2至4次給藥。
單元劑量形式(如膠囊，片劑，丸劑等)可含有約5.0-250mg的本發(fā)明活性成分及藥用載體。因此，就口服給藥而言，膠囊可含有約5.0-250mg本發(fā)明活性成分及藥用稀釋劑。片劑(泡騰的或非泡騰的)可含有約5.0-250mg本發(fā)明的活性成分及常用的藥用載體。按現(xiàn)有技術(shù)可制備片劑，片劑可以包衣，而且可以是泡騰的或非泡騰的?？刹捎枚栊韵♂寗┗蜉d體(如碳酸鎂或乳糖)及常用分散劑(如硬脂酸鎂)。
為了在糖尿病治療中獲得滿意的療效，本發(fā)明的萘烷基-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物也可與膳食限制，胰島素，磺酰脲類如氯丙酰胺和優(yōu)降糖，雙胍類如二甲雙胍，醛糖還原酶抑制劑或降血脂劑結(jié)合使用。在這種情況下，上述列舉的可商購到的胰島素制劑或試劑是適宜的。本發(fā)明化合物可以連續(xù)給藥，或與胰島素或上面列舉的試劑一起同時給藥。適宜的給藥方法、胰島素制劑或上面列舉的試劑的組成和劑量可參見醫(yī)學(xué)教課書，例如“Physicians′DeskRefernce”，36ed.，MedicalEconomicsCo.，Oradell，N.J.，U.S.A.，1982.
按下述反應(yīng)路線Ⅰ給出的通用方法制備本發(fā)明化合物反應(yīng)路線Ⅰ
式中R1，R2和n的定義同前。
通過兩種可能的方法之一種方法，即在胺類堿(如吡啶或三乙胺)存在下、于低溫(-23℃至5℃)下，或在堿存在下、于室溫至110℃，用亞硫酰氯處理相應(yīng)的偕胺肟(2)，可制得所有的氧硫雜二唑(1)。當采用胺堿時，反應(yīng)通常在惰性有機溶劑(如二氯甲烷，乙腈或四氫呋喃)中進行。如用其它堿，則應(yīng)采用較高沸點的有機溶劑(如苯或甲苯)。反應(yīng)時間為幾分鐘至幾小時。生成的氧硫雜二唑可通過將反應(yīng)混合物濃縮，或先用水洗反應(yīng)混合物，然后分出有機層、干燥后再濃縮而分離得到。通過硅膠層析或重結(jié)晶進行純化。
中間體偕胺肟(2)也有抗糖尿病活性。它們可存在有E式或Z式異構(gòu)體，但通常是Z式異構(gòu)體占優(yōu)勢，而且較穩(wěn)定。一般不需分離偕胺肟的這兩種異構(gòu)體，而是直接將其用于反應(yīng)。用羥胺處理相應(yīng)的腈(3)可制得偕胺肟，所述羥胺是用甲醇鈉、乙醇鈉或氫氧化鈉處理其鹽酸鹽而得到的游離堿。反應(yīng)在甲醇，乙醇或含水的DMSD中、于室溫至回流溫度下進行。生成的偕胺肟可通過下述方法將其從反應(yīng)混合物中分離出來即加水使其沉淀，然后將其過濾出來，或者將其提取入有機溶劑中，接著減壓除去溶劑?？赏ㄟ^硅膠層析或重結(jié)晶純化。
用于制備偕胺肟的腈(3)可用下述通用的兩種方法的任一種方法制得將α，β-不飽和腈(5)催化氧化;或用相應(yīng)的溴化物(4a)或氯化物(4b)與氰化鈉或氰化鉀進行加成反應(yīng)。氰化物的加成反應(yīng)在乙醇，含水乙腈或含水DMSO中、于室溫至回流下進行。除去反應(yīng)溶劑，然后用水和低沸點有機溶劑(如二氯甲烷)提取，可分離出生成的腈。如反應(yīng)中采用的溶劑為DMSO時，反應(yīng)后加入過量的水使所需產(chǎn)物沉淀，過濾收集。用層析或重結(jié)晶純化產(chǎn)物。
用于制備上述的腈(3)的中間體溴化物(4a)和氯化物(4b)可以通過各種途徑(如反應(yīng)路線Ⅱ中描述的途徑)制得。在惰性有機溶劑(如四氯化碳)中、于室溫至回流溫度下，用NBS將烷基萘(6)溴化，可制得溴化物(4a)。過濾除去付產(chǎn)物丁二酰亞胺，將濾液濃縮可得到期望的溴化物(4a)，按此法制得的溴化物(4a)一般不經(jīng)純化直接可用于下步反應(yīng)。
如果烷基萘(6)從商業(yè)上買不到，可以以苯乙酸(10)為起始原料合成之。用亞硫酰氯處理苯乙酸(10)，將其轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的苯乙酰氯(9);在路易斯酸(Lewis-acid)條件下用乙烯處理上述的苯乙酰氯(9)，得到四氫萘酮(8);再用甲基鋰或甲基氯化鎂和路易斯酸處理酮(8)，得醇(7);最后在酸性條件下用三苯基甲醇使醇(7)芳香化，得標題化合物萘(6)。
此外，在惰性有機溶劑中，用各種溴化劑和氯化劑(如三溴亞磷或亞硫酰氯)處理相應(yīng)的醇(11)，可制得溴化物(4a)和氯化物(4b)。上述的醇(11)，可用三硼烷或氫化鋰鋁將相應(yīng)的酸(12)還原，或用溴甲基萘(14)為原料經(jīng)反應(yīng)而制得。該反應(yīng)按下述方法進行用試劑(如N-溴丁二酰亞胺)使甲基溴化，接著用乙酸鈉處理，生成的乙酸酯用KOH水解，將化合物(14)轉(zhuǎn)變成醇(13)。然后按下法將溴代萘甲醇(13)轉(zhuǎn)變成醇(11)在醚類溶劑中、于低溫(如-78℃)下，用烷基鋰進行鋰-囟交換，接著用親電試劑(如碘甲烷)加成。
如反應(yīng)路線Ⅲ所示，用正膦(16)處理醛(15)可合成不飽和腈(5)。所述的醛(15)可通過相應(yīng)腈(17)的還原或醇(18)的氧化物制得。
通過4-[5-氯-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物的制備解釋本發(fā)明化合物的優(yōu)選制備方法，見反應(yīng)路線Ⅳ。
通過4-[(8-溴-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物的制備解釋本發(fā)明化合物的另一優(yōu)選制備方法，見反應(yīng)路線Ⅴ。
本發(fā)明中用于制備前述藥學(xué)上可接受鹽的化學(xué)堿是那些能與本文描述的各種萘烷基-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物形成無毒鹽的堿。這些具體的無毒堿性鹽具有下述性質(zhì)即它們的陽離子在給藥劑量范圍內(nèi)基本上是無毒的。所述陽離子的實例包括鈉、鉀、鈣和鎂的陽離子。這些鹽可以按下法制備將萘烷基-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物的有機溶液與醇和堿金屬烷氧化物混合，通過除去溶劑，并用非極性溶劑過濾，分離出生成的鹽。必須采用計算量的反應(yīng)物，以保證反應(yīng)完全，并得到最大量的終產(chǎn)物產(chǎn)率。
下面的實施例進一步解釋本發(fā)明。
實施例14-[8-溴-2-萘基)甲基]3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物步驟1)8-氨基-2-萘甲酸乙酯的制備按W.Adcock等人的方法[Aust.J.Chem.18，1351(1965)]，在50Psi壓力下，用Pd/C(820mg)將8-硝基-2-萘甲酸乙酯(8.2g，0.033mol)的乙醇(240ml)混懸液氫化4小時。將反應(yīng)混合物通過Solkafloc過濾，濃縮濾液，殘余物于EtOH/HO中重結(jié)晶，得黃色固體(5.2g，72%)，m.p.97-98℃。
NMR(CDCl3，200MHz)δ1.44(t，J＝7.3Hz，3H)，4.35(br s，2H)，4.44(q，J＝7.3Hz，2H)，6.80(d，J＝7.3Hz，1H)，7.30(d，J＝7.3Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.3Hz，7.3Hz，1H)，7.81(d，J＝8.6Hz，1H)，8.03(d，J＝8.6Hz，1H)，8.64(s，1H).
步驟2)8-氨基-2-萘甲酸的制備按W.Adcock等人的方法[Aust.J.Chem.18，1351(1965)]，將8-硝基-2-萘甲酸乙酯(5.2g，0.024mol)，1NNaOH(48ml，0.048mol)和二噁烷(50ml)的混合物于室溫下攪拌3小時，減壓除去二噁唑，水相用100ml水稀釋，乙醚提取，用乙酸中和，得黃色沉淀，過濾收集得產(chǎn)物(3.2g，71%)，m.p.221-223℃。
NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ 6.05(br s，2H)，6.72(d，J＝7.9Hz，1H)，7.09(d，J＝7.9Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.9Hz，7.9Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，8.78(s，1H).
步驟3)8-氨基-2-萘甲酸的制備按W.Adcock等人[Aust.J.Chem.18，1351(1965)]和H.H.Hodgson等人[J.Chem.Soc.，1620(1933)]的方法，將HSO(16.1ml)冷卻至10℃，加入NaNO(1.24g，0.0179mol)，加熱溶解，冷卻后加入HOAc(14.9ml)，將得到的混合物冷卻至10℃，攪拌下加入8-氨基-2-萘甲酸(2.80g，0.0150mol)的HOAc(50ml)溶液，10分鐘加完。將得到的溶液攪拌下慢慢地(10分鐘內(nèi))加入熱至60℃的CuBr(9.44g，0.0658mol)的濃HBr(90ml)溶液中，在90℃加熱10分鐘，冷卻，用200ml水稀釋，過濾，得3.4g綠色固體。將粗產(chǎn)物與類似制備的物質(zhì)(450mg)合并，于EtOH中重結(jié)晶，得米色固體(2.3g，55%)，m.p.265-266℃。
NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ 7.57(dd，J＝8.2Hz，7.5Hz，1H)，7.98(dd，J＝7.5Hz，1.0Hz，1H)，8.07(m，2H)，8.11(d，J＝8.5Hz，1H)，8.79(s，1H)，11.67(br s，1H)MS＝m/e250(95%)，126(100%).
步驟4)8-溴-2-羥甲基萘的制備攪拌下用20分鐘將BHTHF(1MTHF液，12.5ml，12.50mmol)加入冷卻至0℃的8-溴-2-萘甲酸(2.25g，8.96mmol)的THF(12ml)混懸液中，移去冷卻浴，室溫下攪拌過夜，冷卻至0℃，加入飽和的KCO水溶液(8ml)，加入10ml水，用乙醚提取，合并提取液，用飽和NaCl水溶液洗，MgSO干燥，濃縮，粗產(chǎn)物于乙醚/己烷中重結(jié)晶，得米色固體(1.70g，80%)，m.p.110-111℃。
NMR(CDCl3，200 MHz)δ 4.91(d，J＝5.3Hz，2H)，7.31(dd，J＝8.0Hz，8.0Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.7Hz，1.6Hz，1H)，7.82(m，3H)，8.19(s，1H).
步驟5)8-溴-2-萘基乙腈的制備按A.Mizuno等人的方法[Synthesis 1007(1980)]，將8-溴-2-羥甲基萘(1.70g，7.17mmol)，KCN(0.93ml，14.34mmol)和18-冠醚-6(0.19g，0.72mmol)溶于24ml乙腈中，于室溫下攪拌15分鐘，加入三正丁基膦(1.60g，7.89mmol)和7ml乙腈的混合物，冷卻至0℃，加入CCl4(1.21g，7.89mmol)的乙腈(7ml)溶液，于室溫下攪拌2天，加入300ml乙醚，用150ml 10%的檸檬酸水溶液洗，加入20ml CCl4，用水(2×150ml)和飽和的NaCl水溶液(150ml)洗，MgSO4干燥，濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)閃層析(EtOAc)/乙烷，5∶95至20∶80)純化，得黃色固體(1.13g，64%)，m.p.55-56℃。
NMR(CDCl3，200 MHz)δ3.96(s，2H)，7.35(dd，J＝8.3Hz，7.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.6Hz，2.0Hz，1H)，7.83(m，3H)，8.18(d，J＝1.2Hz，1H)IR(CCl4，cm-1)2255(CN).
步驟6)N′-羥基-2-(8-溴萘基)乙亞胺酰胺的制備將NaOMe[25%(重量)MeOH液，1.6ml，6.83mmol]，MeOH(3ml)和鹽酸羥胺(0.47g，6.83mmol)的混合物加熱30分鐘，加入8-溴-2-萘基乙腈(1.12g，4.55mmol)和5mlMeOH，繼續(xù)加熱24小時，濃縮，將殘余物混懸于40ml水和2ml乙醚中，過濾得米色固體，用乙醚研磨，得標題化合物(790mg，62%)，m.p.123-125℃。
NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ3.50(s，2H)，5.50(s，2H)，7.38(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.89(m，2H)，8.02(s，1H)，8.96(s，1H).步驟7)4-[(8-溴-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物的制備將N′-羥基-2-(8-溴萘基)乙亞胺酰胺(437mg，1.56mmol)混懸于吡啶(248mg，3.13mmol)和2ml CH2Cl2中，冷卻至0℃，攪拌下加入亞硫酰氯(205mg，1.72mmol)，將反應(yīng)液攪拌20分鐘，濃縮，用乙醚和水提取，用MgSO4干燥有機相，濃縮，粗產(chǎn)物于乙醇/乙醚中重結(jié)晶，得白色固體(123mg，24%)，m.p.157-158℃。
NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ4.20(s，2H)，7.43(m，1H)，7.52(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.6Hz，0.9Hz，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(s，1H)，11.53(br s，1H)IR(KBr，cm-1)3450(NH)MSm/e324(17%)，139(100%)元素分析C12H9BrN2O2S計算值C，44.32;H，2.79;N，8.61%測定值C，44.01;H，2.60;N，8.62%用下述方法也可制得4-[(8-溴-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物步驟1)8-溴-2-四氫萘酮的制備按A.Rosowsky等人的方法[J.Org.Chem.26，4232(1961)，攪拌下將1ml DMF和亞硫酰氯(102ml，1.395mol)加入2-溴苯乙酸(150.0g，0.698mol)的CH2Cl2(500ml)溶液中，放置18小時，濃縮，用CCl4(3×100ml)共沸蒸餾。攪拌下用30分鐘將2-溴苯乙酰氯(163g，0.698mol)的CH Cl(350ml)溶液加入冷卻至-20℃的AlCl3(186.0g，0.698mol)的CH2Cl2(1000ml)混懸液中，向反應(yīng)混合物中通入乙烯1小時(在-15℃通45分鐘，-10℃通15分鐘，所用乙烯總量為69.2g)，于-10℃下繼續(xù)攪拌15分鐘，將混合物注于冰(1200g)上，分出有機層，先后用水，飽和NaHCO3水溶液，食鹽水洗，MgSO4干燥，濃縮，得到的黃色固體溶于1000ml乙腈中，用戊烷(2×500ml)洗去聚乙烯，濃縮得黃色固體(146.2g，93%)。于乙醚/己烷中重結(jié)晶得分析純樣品。
8-溴-2-四氫萘酮在溶液中不穩(wěn)定，應(yīng)在充氮下冷凍存放。
NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ2.48(t，J＝6.6Hz，2H)，3.06(t，J＝6.6Hz，2H)，3.60(s，2H)，7.15(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)IR(KBr，cm-1)1710(C＝O)MSm/e 224(M+)元素分析C10H9BrO計算值C，53.36;H，4.03%測定值C，53.18;H，3.74%步驟2)8-溴-2-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫萘的制備按M.T.Reetz等人的方法[Tetrahedron 42，(11)，2931(1986)]，將TiCl4(109.9g，0.580mol)的CH2Cl2(580ml)溶液冷卻至-30℃，攪拌下加入3.0M CH3MgCl/THF(193ml，0.580mol)液，35分鐘加完，在30分鐘內(nèi)再將8-溴-2-四氫萘酮(108.7g，0.483mol)的CH2Cl2(150ml)溶液加入得到的暗紫色混合物中，升溫到0℃，2小時后將該混合物注于冰(1000g)上，分出有機相，分別用2N HCl，食鹽水洗，MgSO4干燥，濃縮得褐色固體(117.0g，100%)，該物質(zhì)不經(jīng)純化可直接用于下步反應(yīng)。取300mg上述物質(zhì)于己烷中重結(jié)晶，得分析純樣品，m.p.73-74℃。
NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ 1.24(s，3H)，1.58(m，1H)，1.70(m，1H)，2.57(d，J＝17.0Hz，1H)，2.64(m，1H)，2.70(d，J＝17.0Hz，1H)，2.95(m，1H)，4.48(s，1H)，7.03(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)IR(KBr，cm-1)3350(OH)MSm/e 240(M+)，222(M+-H2O)元素分析C11H13BrO計算值C，54.79;H，5.43%測定值C，54.43;H，5.39%。
步驟3)1-溴-7-甲基萘的制備按H.Fu等人的方法[Tetrahedron lett.3217(1974)]，將三苯基甲醇(138.2g，0.531mol)，8-溴-2-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫萘(116.4g，0.483mol)和三氟乙酸(338ml)的混合物于室溫下攪拌2天，用己烷提取(500ml和250ml)，合并提取液，分別用水(2×500ml)，飽和的NaHCO3水溶液(500ml)和食鹽水(500ml)洗，MgSO4干燥，濃縮至約200ml體積，靜置至三苯甲烷結(jié)晶，過濾，將濾液濃縮，經(jīng)閃層析(SiO2，己烷洗脫)純化，得無色油(72.2g，70%)，取200mg經(jīng)Kugelrolhr蒸餾，得分析純樣品。
NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ2.53(s，3H)，7.36(m，1H)，7.46(dd，J1＝8.6Hz，J2＝1.0Hz，1H)，7.83(dd，J1＝7.4Hz，J2＝1.0Hz，1H)，7.91(m，3H)IR(KBr，cm-1)3050(CH)MSm/e 220(M+)，141(M+-Br)
元素分析C7H9Br計算值C，59.75;H，4.10%測定值C，59.69;H，4.15%。
步驟4)8-溴-2-溴甲基萘的制備將NBS(20.4g，0.114mol)和AIBN(1.4g，0.009mol)加入沸騰的CCl4(250ml)中，1分鐘后，一次加1-溴-7-甲基萘(24.1g，0.109mol)的CCl4(15ml)溶液，1分鐘內(nèi)反應(yīng)開始劇烈放熱，將加熱包移去幾分鐘，繼續(xù)加熱30分鐘后，冷卻，過濾，濃縮，得米色固體(32.7g)，將其與相同方法制得的32.6g產(chǎn)物合并，于乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得產(chǎn)物(29.6g，45%)。
NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ 4.99(s，2H)，7.48(m，1H)，7.68(dd，J＝8.7Hz，1.8Hz，1H)，7.93(dd，J＝7.5Hz，0.9Hz，1H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，8.03(d，J＝8.7Hz，1H)，8.23(s，1H).
步驟5)8-溴-2-萘乙腈的制備攪拌下將NaCN(5.8g，0.118mol)的水(20ml)溶液加入8-溴-2-溴甲基萘(29.6g，0.0987mol)的乙腈(180ml)液中，加熱回流1小時，，冷卻，濃縮，用乙醚和水提取，分別用水飽和的NaHCO3水溶液及食鹽水洗有機相，MgSO4干燥，濃縮得淡黃色固體(24.1g，99%)。取100mg于甲苯/己烷中重結(jié)晶，得分析純樣品，m.p.56℃。
NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ 4.32(s，2H)，7.46(m，1H)，7.58(dd，J＝8.4Hz，1.7Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.5Hz，1.0Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，8.14(s，1H)IR(KBr，cm-1)2250(CN)MSm/e 245(M+)，166(M+-Br)
元素分析C12H8BrN計算值C，58.56;H，3.28;N，5.69%測定值C，58.69;H，3.28;N，5.51%。
步驟6)N′-羥基-2-(8-溴萘基)乙亞胺酰胺的制備攪拌下將NaOMe(25%甲醇液，4.48ml，0.196mol)加入8-溴-2-萘基乙腈(24.1g，0.0979mol)和鹽酸羥胺(13.6g，0.196mol)的DMSO(150ml)溶液中，于80℃加熱1.5小時，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去甲醇，加入400ml水，30分鐘后過濾收集固體，于甲苯中重結(jié)晶，得白色固體(20.8g，76%)，用上述產(chǎn)物于甲苯中再結(jié)晶一次得分析純樣品，m.p.121-122℃。
NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ3.50(s，2H)，5.54(br s，2H)，7.38(m，1H)，7.54(dd，J＝8.4Hz，1.5Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.4Hz，0.8Hz，1H)，7.93(m，2H)，8.03(s，1H)，8.98(s，1H)IR(KBr，cm-1)3440，3300(NH and OH)，1650(C＝N)MSm/e 278(M+)元素分析C12H11BrN2O計算值C，51.63;H，3.97;N，10.03%測定值C，51.56;H，3.90;N，9.79%。
步驟7)4-[(8-溴-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物的制備將N′-羥基-2-(8-溴萘基)乙亞胺酰胺(20.8g，0.0745mol)混懸于吡啶(12.0ml，0.149mol)和CH2Cl2(75ml)中，冷卻至-20℃，攪拌下用10分鐘將亞硫酰氯(5.7ml，0.783mol)的CH2Cl2(25ml)溶液滴入，用40分鐘升溫至-5℃(所有物質(zhì)均溶解)，加入200ml水，過濾收集沉淀，于50ml乙醇中重結(jié)晶，得米色固體(12.7g，53%)。分析數(shù)據(jù)如下m.p.159-160℃。
NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ 4.20(s，2H)，7.43(m，1H)，7.52(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.5Hz，0.8Hz，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，8.10(s，1H)，11.53(br s，1H)IR(KBr，cm-1)1600(C＝N)MSm/e 324(M+)元素分析C12H9BrN2O2S計算值C，44.32;H，2.79;N，8.61%測定值C，44.10;H，2.56;N，8.34%。
實施例24-[5-氯-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物的制備步驟1)5-氨基-2-萘甲酸乙酯的制備于50Psi壓力下，將5-硝基-2-萘甲酸乙酯(8.0g，0.0326mol)的EtOH(200ml)混懸液用10%Pd/C(600mg)氫化3.5小時，經(jīng)Solkafloc過濾，濃縮，得黃色固體(7.0g，100%)，m.p.94-95℃。
NMR(CDCl3，200 MHz)δ 1.44(t，J＝7.4Hz，3H)，4.19(br s，2H)，4.54(q，J＝7.4Hz，2H)，6.87(dd，J＝7.2Hz，1.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.2Hz，7.2Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.2Hz，1.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.9Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.9Hz，2.0Hz)，8.55(d，J＝2.0Hz，1H).
步驟2)5-氨基-2-萘甲酸的制備將5-氨基-2-萘甲酸乙脂(7.0g，0.0325mol)、二噁烷(40ml)和39ml1NNaOH的混合物于室溫下攪拌16小時，減壓除去二噁烷，加入50ml水，用2.23ml乙酸中和，過濾收集褐色固體，得產(chǎn)物(5.4g，89%)，m.p.231-234℃。
NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ6.78(dd，J＝6.9Hz，1.5Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.80(dd，J＝9.0Hz，1.8Hz，1H)，8.14(d，J＝9.0Hz，1H)，8.39(d，J＝1.5Hz，1H).
步驟3)5-氯-2-萘甲酸的制備按W.Adcock等人的方法[Aust.J.Chem.18，1351(1965)，將NaNO(1.19g，0.0173mol)加入冷卻的15.6ml H2SO4中，加熱溶解后，冷卻，加入14.4ml HOAc，將得到的溶液冷卻至10℃，攪拌下用14分鐘加入5-氨基-2-萘甲酸(2.70g，0.0144mol)的HOAc(48ml)溶液。將上述的混合物溶液慢慢加入(15分鐘)已加熱至60℃的CuCl(6.28g，0.0635mol)的濃HCl(88ml)溶液中。繼續(xù)加熱30分鐘，冷卻至5℃，用200ml水稀釋，過濾得灰色固體(2.5g)，將其溶于熱乙醇中，用活性炭處理，重結(jié)晶得白色固體(1.15g，38%)，m.p.263-265℃。
NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ7.59(dd，J＝7.5Hz，7.5Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.5Hz，1.0Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.7Hz，1.4Hz，1H)，8.15(d，J＝8.7Hz，1H)，8.25(d，J＝8.7Hz，1H)，8.68(d，J＝1.4Hz，1H)MSm/e206(100%)，189(42%)，161(42%).
步驟4)5-氯-2-羥甲基萘的制備將5-氯-2-萘甲酸(1.10g，5.32mmol)的THF(10ml)混懸液冷至0℃，攪拌下用10分鐘加入BH.TGF(1M THF液，7.5ml，7.50mmol)，加熱回流1.5小時，冷卻至0℃，加入飽和的K2CO3水溶液(4ml)和20ml水，用乙醚提取，合并提取液，用食鹽水洗，MgSO4干燥，濃縮得淡黃色固體(0.94g，97%)，m.p.72-75℃。
NMR(CDCl3，200 MHz)δ4.87(s，2H)，7.38(dd，J＝7.1Hz，7.1Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.26(d，J＝8.9Hz，1H).
步驟5)5-氯-2-羥甲基萘的制備將5-氯-2-羥甲基萘(0.93g，5.12mmol)，三苯基膦(1.48g，5.64mmol)，CCl4(0.87g，5.64mmol)和CH2Cl2(10ml)的混合物于室溫下攪拌2天，濃縮，用乙醚研磨，過濾，將濾液濃縮，得淡黃色固體(1.37g)，NMR分析表明其中含三苯基膦。產(chǎn)物不經(jīng)純化，直接用于下步反應(yīng)。
NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ4.96(s，2H)，7.72(m，2H)，7.93(m，3H)，8.08(d，J＝1.2Hz，1H)，8.19(d，J＝9.0Hz，1H).
步驟6)5-氯-2-萘乙基腈的制備將5-氯-2-氯甲基萘(1.37g粗品，5.12mmol)，NaCN(0.275g，5.61mmol);乙腈(10ml)和1ml水加熱回流5.5小時，冷卻，室溫下攪拌過夜，用乙醚和水分層，水相用乙醚提取，合并醚液，并用食鹽水洗，MgSO4干燥，減壓濃縮，經(jīng)閃層析純化(EtOAC/己烷10∶90)，得淡黃色固體(600mg，58%)，m.p.95-98℃。
NMR(CDCl3，300MHz)δ3.91(s，2H)，7.41(m，2H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(m，2H)，8.26(d，J＝8.7Hz，1H)IR(CHCl3，cm-1)2260(CN).
步驟7)N′-羥基-2-(5-氯萘基)乙亞胺酰胺的制備將NaOMe(25%甲醇液，1.02ml，4.46mmol)，MeOH(4ml)和鹽酸羥胺(310mg，4.46mmol)的混合物加熱回流20分鐘，加入5-氯-2-萘基乙腈(600mg，2.98mmol)和4mlMeOH，繼續(xù)加熱過夜，再加入鹽酸羥胺(150mg，2.16mmol)和NaOMe(25%甲醇液，0.49ml，2.14mmol)，再加熱4小時，冷卻，濃縮，混懸于水中，過濾收集固體，用乙醚研磨，得淡黃色固體(478mg，69%)，m.p.121-125℃。
NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ3.46(s，2H)，5.46(s，2H)，7.47(dd，J＝7.8Hz，7.8Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.86(m，2H)，8.08(d，J＝8.7Hz，1H)，8.93(s，1H).步驟8)4-[(5-氯-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物的制備將N′-羥基-2-(5-氯萘基)乙亞胺酰胺(470mg，2.00mmol)混懸于CH2Cl2(3ml)和吡啶(325μl，4.0mmol)中，冷卻至0℃，攪拌下加入亞硫酰氯(160μl，2.20mmol)，2分鐘加完。攪拌25分鐘，加入10ml水，用CH2Cl2(2×25ml)提取，合并提取液，MgSO4干燥，濃縮，經(jīng)閃層析(EtOAc/己烷，20∶80)純化，于乙醇/乙醚中重結(jié)晶，得米色針狀結(jié)晶(88mg，16%)，m.p.164-165℃。
NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ 4.16(s，2H)，7.52(dd，J＝7.9Hz，7.9Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.7Hz，1.7Hz，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.90(d，J＝7.9Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.16(d，J＝8.7Hz，1H)，11.51(br s，1H)MSm/e280(19%)，175(100%)元素分析C12H9ClN2O2S計算值C，51.34;H，3.23;N，9.98%測定值C，51.26;H，3.17;N，9.88%。
實施例34-[(1-甲基-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑-2-氧化物步驟1)1-溴-2-溴甲基萘的制備按B.Rickborn等人的方法[J.Org.Chem.48，3869(1983)]，將1-溴-2-甲基萘(146g，0.66mol)和過氧化苯甲酰(1.0g，0.004mol)的CCl(600ml)液加熱回流，于90分鐘內(nèi)滴入N-溴代丁二酰亞胺(131g，0.74mol)。加完后回流2小時，冷卻至室溫，有沉淀生成，濾去固體，濾液減壓濃縮至300ml體積，儲存于0℃，12-15小時后，過濾收集結(jié)晶出來的黃色固體，用CCl4洗，真空干燥，得產(chǎn)物(122.2g，62%)，其純度完全可用于下步反應(yīng)。NMR(DMSO-d6)δ8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(m，1H)，4.98(s，2H)IR(KBr)1215，815，760cm-1MS(EI)300(M+)，219(100)元素分析C11H8Br2計算值C，44.08;H，2.69%測定值C，43.98;H，2.60%。
步驟2)1-溴-2-萘甲醇乙酸酯的制備將1-溴-2-溴甲基萘(120g，0.40mol)、無水乙酸鈉[131.3g，1.6mol)和450ml冰醋酸加熱回流16小時，冷卻至室溫，減壓除去溶劑，殘余物用300ml CH2Cl2和300ml水分層，水層用CH Cl提取，合并有機層，用水(3×300ml)、飽和的NaHCO3液(2×200ml)和食鹽水洗，無水Na2SO4干燥，減壓濃縮，得產(chǎn)物(105g，94%)，黃色固體，其純度足夠用于下步反應(yīng)。
NMR(DMSO-d6)δ 8.23(d，J＝8.2Hz，1H)，8.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.71(m，1H)，7.63(m，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，5.35(s，3H)，2.12(s，3H)IR(KBr)1745，1240，815cm-1MS(EI)278(M+)，199(68)，157(100)元素分析C13H11BrO計算值C，55.94;H，3.97%測定值C，55.95;H，3.92%。
步驟3)1-溴-2-萘甲醇的制備室溫下將KOH(25.3g，0.45mol)加入1-溴-2-萘甲醇乙酸酯(105g，0.38mol)的甲醇(300ml)溶液中，室溫下攪拌3小時，用水稀釋，有沉淀生成，用乙醚提取(2×300ml)，合并有機相，用250ml水、食鹽水洗，無水MgSO4干燥，減壓濃縮，得純產(chǎn)物，淺黃色固體(86.8g，96%)。
NMR(DMSO-d6)δ8.19(d，J＝8.5Hz，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.96(d，J＝6.9Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz 1H)，7.66(t，J＝7.0Hz，1H)，7.57(t，J＝7.0Hz，1H)，5.58(t，J＝5.5Hz，1H)，4.75(d，J＝5.5Hz，2H)IR(KBr)3200，1510，1330，1070，810，770cm-1MS(EI)236(M+)，157(57)，129(100)元素分析C12H12BrO計算值C，55.72;H，3.83%測定值C，55.60;H，3.77%。
步驟4)1-甲基-2-萘甲醇的制備將氫化鈉(60%分散體，7.39g，185mmol)用己烷洗(3×20ml)后混懸于800ml無水THF中，冷卻至0℃，滴入1-溴-2-萘甲醇(36.5g，154mmol)滴完后(溫和地逸出氫氣)，于0℃攪拌15分鐘，移去冰浴，室溫下攪拌2小時后，冷卻至-78℃，用15分鐘滴入正丁基鋰己烷液(1.6M，116ml，185mmol)，反應(yīng)液顏色由橙色變綠色。于-78℃攪拌1.5小時，迅速加入碘甲烷(65.6g，462mmol)，于-78℃再攪拌1小時，移去干冰浴，用40分鐘升溫至室溫，加入100ml水終止反應(yīng)，注入飽和的氯化銨溶液(200ml)中，用乙醚提取(3×400ml)，合并有機相，用水(2×250ml)和食鹽水洗，無水MgSO4干燥，減壓濃縮，得黃色固體(27g)。
于EtOAC/己烷(2∶8)中重結(jié)晶，得標題化合物(16.3g，62%)，米色結(jié)晶。
NMR(DMSO-d6)δ 8.07(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.46(m，1H)，5.17(t，J＝5.3Hz，1H)，4.69(d，J＝5.3Hz，2H)，2.57(s，3H)IR(KBr)3260，2890，1390，1015，820，765cm-1MS(+EI)172(M+)，154(100)，128(46)
元素分析C12H12O計算值C，83.69;H，7.03%測定值C，83.51;H，6.86%。
步驟4)的另一步驟1-甲基-2-萘甲醇的制備將1-溴-2-萘甲醇(40.0g，169mmol)的無水THF(600ml)溶液冷卻至-78℃，用30分鐘將正丁基鋰己烷液(1.6M，232ml，371mmol)用滴液漏斗漏入，漏完后于-78℃攪拌0.5小時，迅速加入碘甲烷(31.5ml，71.9g，506mmol)，于-78℃攪拌3小時，用水終止反應(yīng)，升溫至室溫，注入300ml 1N HCl中，用乙醚提取(3×500ml)，合并有機層，用水(2×200ml)和食鹽水洗，無水MgSO4干燥，減壓濃縮得黃色固體(29g)。
上述固全于EtOAC/己烷中重結(jié)晶，得純產(chǎn)物(14.7g，51%)，白色結(jié)晶。
NMR(DMSO-d6)δ 8.07(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.46(m，1H)，5.17(t，J＝5.3Hz，1H)，4.69(d，J＝5.3Hz，2H)，2.57(s，3H)IR(KBr)3260，2890，1390，1015，820，765cm-1MS(+EI)172(M+)，154(100)，128(46)元素分析C12H12O計算值C，83.69;H，7.03%測定值C，83.49;H，6.94%。
步驟5)2-溴甲基-1-甲基萘的制備將1-甲基-2-萘甲醇(4.6g，26.7mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液冷卻至0℃，攪拌下加入四溴化碳(9.76，29.4mmol)和三苯基膦(7.72g，29.4mmol)，反應(yīng)液呈淺黃色，于0℃攪拌15分鐘，再加入四溴化碳(0.89g，2.67mmol)和三苯基膦(0.70g，2.67mmol)，于0℃攪拌5分鐘(TLC表明無起始原料)，減壓除去溶劑，用乙醚(200ml)研磨殘留的黃色油，得固體，過濾除去固體，減壓濃縮濾液，于硅膠上閃層析，用EtOAC/己烷(1∶9)洗脫，得純產(chǎn)物(5.6g，88%)，白色結(jié)晶。
NMR(DMSO-d6)δ 8.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(d，J＝7.5Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.53(m，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，4.94(s，2H)，2.65(s，3H)IR(KBr)3450，1210，820，765cm-1MS(EI)234(M+)，155(100)步驟6)1-甲基-2-萘基乙腈的制備將2-溴甲基-1-甲基萘(5.5g，23.4mmol)溶于水/乙腈(1∶9，100ml)，室溫下加入氰化鉀(1.52g，23.4mmol)加熱回流1小時，冷卻至室溫，減壓濃縮，將殘余物溶于CHCl(150ml)中，用水(2×50ml)和食鹽水洗，無水NaSO干燥，減壓除去溶劑，得產(chǎn)物(4.0g，67%)，桔色固體，純度足夠用于下步反應(yīng)。
NMR(DMSO-d6)δ 8.11(d，J＝8.5Hz，1H)，7.90(d，J＝7.7Hz，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.53(m，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，4.20(s，2H)，2.62(s，3H)IR(KBr)3400，2240，1390，820，755cm-1MS(EI)181(M+，100)，166(53)，141(69)
元素分析C13H11N計算值C，86.15;H，6.12;N，7.73%測定值C，85.43;H，5.98;N，7.47%。
步驟7)N′-羥基-2-(1-甲基萘基)乙亞胺酰胺的制備將鹽酸羥胺(5.62g，80.8mmol)一次加入新制備的NaOMe溶液[用鈉(1.86g，80.8mmol)與甲醇反應(yīng)制得]中，室溫下攪拌1小時，有沉淀生成，一次加入1-甲基-2-萘基乙腈(9.75g，53.9mmol)，加熱回流42小時，冷卻至室溫，減壓濃縮至150ml，用175ml水稀釋得沉淀，冷卻至0℃，放置10分鐘，過濾收集沉淀，用水洗，然后用EtOAC/己烷(500ml，1∶9)洗，真空干燥，得淡黃色固體(8.30g，72%)，純度足夠用于下步反應(yīng)。
NMR(DMSO-d6)δ 8.91(s，1H)，8.05(d，J＝8.2Hz，1H)，7.84(d，J＝7.5Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(dd，J1＝7.0Hz，J2＝8.2Hz，1H)，7.45(dd，J1＝7.0Hz，J2＝7.5Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，5.37(br s，2H)，3.52(s，2H)，2.60(s，3H)IR(KBr)3500，3380，3060，2780，1675，1595cm-1MS(+CI)215(M+H，100)元素分析C13H14N2O計算值C，72.87;H，6.59;N，13.07%測定值C，72.36;H，6.41;N，12.76%。
步驟8)4-[(1-甲基萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物的制備將N′-羥基-2-(1-甲基萘基)乙亞胺酰胺(2.8g，13.1mmol)的甲苯(250ml)混懸液加熱至80℃，使固體完全溶解，充氮下將亞硫酰氯(1.86g，15.7mmol)滴入上述溶液中，有白色沉淀生成，加熱回流15分鐘使沉淀溶解，得桔色溶液，將此熱溶液過濾，除去微量固體，減壓濃縮濾液，得黃色固體，于甲苯中重結(jié)晶，得產(chǎn)物(1.90g，56%)，淡黃色固體，m.p.118-119℃(分解)。
NMR(DMSO-d6)δ 11.43(br s，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(t，J＝8.5Hz，1H)，7.50(t，J＝8.5Hz，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，4.16(s，2H)，2.61(s，3H)IR(KBr)3420，3150，1390，1180，815cm-1MS(EI)260(M+)，195(29)，154(100)，141(33)元素分析C13H12N2O2S計算值C，59.98;H，4.65;N，10.76%測定值C，60.21;H，4.66;N，10.63%。
實施例44-[(5-氯-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑-2-氧化物步驟1)5-溴-2-萘甲酸甲酯的制備將含有5.0g碘的溴(60ml，2.2mol)滴入沸騰的2-萘甲酸(200g，1.16mol)的乙酸(100ml)液中，加完后回流0.5小時，冷卻后過濾分離出沉淀，用乙酸和水洗，將該粗酸用1000ml 1N NaOH熱溶液處理，過濾，得該羧酸的鈉鹽(107g)，冷卻后該濾液提供另一批物質(zhì)(43g，總共150g)，將其緩慢地混懸于1升甲醇中，逐漸加入68ml濃硫酸，回流18小時，冷卻，減壓蒸發(fā)至干，用二氯甲烷和水提取殘余物，用二氯甲烷提取水相，合并有機相，用飽和的NaHCO3液和水洗，MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)，得標題化合物粗產(chǎn)物(116.5g，38%)，油狀物，放置慢慢結(jié)晶，得米色固體，m.p.65-68℃，純度足夠用于下步反應(yīng)。
步驟2)5-氯-2-萘甲酸甲酯的制備按R.G.Bacon等人和H.Goldstain等人的方法[J.Chem.Soc.1097(1964)和Helv.Chim.Acta.21，62(1938)]，充氮下將5-溴-2-萘甲酸甲酯(35.0g，0.132mol)，CuCl(43.1g，0.436mol)和400ml無水DMSO的混合物于105-110℃加熱6小時，冷至室溫，用250ml水和250ml乙醚稀釋，經(jīng)硅藻土過濾，分出有機相，分別用水/食鹽水(1∶1)，1N HCl和飽和的NaHCO3液洗，MgSO4干燥，濃縮，得米色固體(28.7g，99%)，不用純化，便可用于下一步反應(yīng)。
NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ 3.93(s，3H)，7.60(m，1H)，7.84(dd，J＝7.5Hz，0.9Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.7Hz，1.8Hz，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，8.24(d，J＝9.0Hz，1H)，8.69(d，J＝1.8Hz，1H).
步驟3)5-氯-2-羥甲基萘的制備將5-氯-2-羥甲酸甲酯(26.7g，0.121mol)的THF(100ml)溶液冷卻至0℃，攪拌下用1.5小時的時間加入1M DIBAL的THF液(266ml，0.266mol)，移去冷卻浴，攪拌1小時后再冷卻至0℃，加入275ml 1N NaOH液(開始要慢)，加入200ml乙醚和100ml水，室溫下攪拌1小時，分出醚層，水層用乙醚提取，合并提取液，用MgSO4干燥，濃縮，得白色固體(23.2g，99%)，取200mg于甲苯/己烷中重結(jié)晶供分析，m.p.85-87℃。
NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ 4.70(d，J＝5.7Hz，2H)，5.42(t，J＝5.7Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.63(m，2H)，7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(s，1H)，8.12(d，J＝8.6Hz，1H)IR(KBr，cm-1)3300(OH)MSm/e 192(M+)，175(M+-OH)
元素分析C11H9ClO計算值C，68.58;H，4.71%測定值C，68.92;H，4.84%。
步驟4)5-氯-2-氯甲基萘的制備按T.G.Squires等人的方法[J.Org.Chem.40，134(1975)]，攪拌下，先后將ZnCl2(360mg，2.65mmol)和亞硫酰氯(21.0g，0.176mol)加入5-氯-2-羥甲基萘(17.0g，0.0882mol)的二噁烷(100ml)溶液中(輕微放熱)，40分鐘后濃縮，溶于乙醚中，用飽和的NaHCO3水溶液/食鹽水(1∶4)洗，MgSO4干燥有機相，濃縮得白色固體(18.2g，98%)，取200mg于己烷中重結(jié)晶供分析，m.p.86-88℃。
NMR(CDCl3，400 MHz)δ4.76(s，2H)，7.40(m，1H)，7.57(d，J＝7.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.27(d，J＝8.8Hz，1H)IR(KBr，cm-1)2980(CH)MSm/e 210(M+)，175(M+-Cl)元素分析C11H8Cl計算值C，62.59;H，3.82%測定值C，62.47;H，3.91%。
步驟5)5-氯-2-萘基乙腈將5-氯-2-氯甲基萘(24.5g，0.116mol)，NaCN(6.8g，0.139mol)，25ml水和225ml乙腈的混合物加熱回流6小時，濃縮后混懸于水，過濾收集固體，將其溶于丙酮，MgSO處理，濃縮得米色固體(22.4g，96%)，取200mg于甲苯/己烷中重結(jié)晶供分析，m.p.110-111℃，其余產(chǎn)物勿需純化便可用于下步反應(yīng)。
NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ4.27(s，2H)，7.54(m，1H)，7.64(dd，J＝8.7Hz，1.9Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.4Hz，0.8Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.20(d，J＝8.7Hz，1H)IR(KBr，cm-1)2240(CN)MSm/e 201(M+)，166(M+-Cl)元素分析C12H8ClN計算值C，71.47;H，4.00;N，6.94%測定值C，71.40;H，3.99;N，6.78%。
步驟6)N′-羥基-2-(5-氯萘基)乙亞胺酰胺的制備將甲醇鈉[25%甲醇液(重量)，11.3ml，0.0496mol]加入5-氯-2-萘基乙腈(5.00g，0.024mol)和鹽酸羥胺(3.45g，0.0496mol)的DMSD(50ml)溶液中，于80℃加熱1.5小時，減壓除去甲醇，用150ml水稀釋殘余物，有白色沉淀生成，過濾得產(chǎn)物(5.04g，87%)，取200mg于甲苯中重結(jié)晶供分析，m.p.133℃。
NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ3.47(s，2H)，5.50(br s，2H)，7.47(m，1H)，7.62(m，2H)，7.86(d，J＝7.1Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.09(d，J＝8.7Hz，1H)，8.95(s，1H)IR(KBr，cm-1)3490 and 3380(NH，OH)，1660(C＝N)MSm/e 234(M+)，217(M+-OH)元素分析C12H11ClN2O計算值C，61.48;H，4.72;N，11.94%測定值C，61.44;H，5.01;N，11.71%。
步驟7)4-[(5-氯-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物的制備將N′-羥基-2-(5-氯萘基)乙亞胺酰胺(4.8g，0.0205mol)的二氯甲烷(30ml)混懸液冷卻至0℃，攪拌下，一次加入吡啶(3.2g，0.0409mol)，并滴入亞硫酰氯(2.7g，0.0225mol)的二氯甲烷(10ml)溶液，5分鐘滴光，反應(yīng)25分鐘后，加入150ml水，過濾，收集黃色固體(4.5g)，將其于異丙醇中重結(jié)晶，得米色固體(3.5g，61%)m.p.169-170℃。
NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ4.16(s，2H)，7.52(m，1H)，7.61(dd，J＝8.7Hz，1.7Hz，1H)，7.69(dd，J＝7.5Hz，1.0Hz，1H)，7.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.16(d，J＝8.7Hz，1H)，11.52(s，1H)IR(KBr，cm-1)3400(NH)MSm/e 280(M+)元素分析C12H9ClN2O2S計算值C，51.34;H，3.23;N，9.98%測定值C，51.34;H，3.35;N，9.68%。
需要的萘烷醇按前述的實施例3中步驟3，4及步驟4的另一步驟制備需要的萘烷醇還可按下述的實施例5的方法制備。
實施例53-甲基-2-萘甲醇的制備將3-甲基-2-萘甲酸(5.0g，26.9mmol)的無水THF(75ml)溶液冷卻至0℃，滴入1M氫化鋰鋁的THF溶液(26.9ml，26.9mmol)，加完后于0℃攪拌5分鐘，移去冰浴，升溫至室溫，攪拌20小時，冷卻至0℃，滴入1.02ml水終止反應(yīng)，然后加入1.02ml15%NaOH和3ml水，攪拌1小時，反應(yīng)混合物經(jīng)硅酸鎂和無水硫酸鎂層過濾除去粒狀沉淀，減壓濃縮濾液得產(chǎn)物(4.6g，99%)，白色結(jié)晶，其純度足夠用于下步反應(yīng)。
按前述的實施例3中步驟6的方法制備了需要的萘烷基腈。
也可按下述實施6的方法制備需要的萘烷基腈。
實施例63-甲基-2-萘基乙腈的制備于室溫下將KCN(1.81g，27.85mmol)加入2-溴甲基-3-甲基萘(5.95g，25.32mmol)的DMSO(150ml)溶液中，攪拌1小時，用175ml水稀釋，再攪拌15分鐘，過濾收集沉淀，用水洗，真空干燥，得產(chǎn)物(3.71g，81%)，其純度足夠用于下步反應(yīng)。
需要的偕胺肟按上述的實施例3中步驟7的方法制備。
需要的偕胺肟也可用下述的實施例7的方法制備。
實施例7N′-羥基-2-(1-溴萘基)乙亞胺酰胺的制備將鹽酸羥胺(2.83g，40.7mmol)一次加入用鈉(0.94g，40.7mmol)新制備的NaOEt的乙醇(200ml)液中，室溫下攪拌1小時，有沉淀生成，一次加入1-溴-2-萘乙腈(6.7g，27.0mmol)，加熱回流12小時，冷卻至室溫，減壓濃縮，殘余物溶于EtOAc中，先后用水(3×100ml)和食鹽水洗，無水NaSO干燥，減壓濃縮，得偕胺肟(6.97g，93%)，淡黃色固體，其純度足夠用于下步反應(yīng)。
需要的偕胺肟也可按下述實施例8的方法制備。
實施例8N′-羥基-2-(7-溴-萘基)乙亞胺酰胺的制備將鹽酸羥胺(1.14g，16.5mmol)溶于NaOH水溶液(1N，16.5ml，16.5mmol)中，用50mlDMSO稀釋，一次加入7-溴-2-萘乙腈(1.35g，5.5mmol)，加熱至60℃，18小時后冷卻至室溫，用100ml水稀釋，得沉淀，過濾收集沉淀，水洗，真空干燥，得棕黃色固體(1.24g，81%)，其純度足夠用于下步反應(yīng)。
按上述的實施例3中步驟8的方法制備了下表列出的萘烷基-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物，或所述化合物還可按上述實施例1中步驟的方法制備。
表Ⅰ
R1R2n m.p.℃5-Br-H1159-1608-Br-H1157-1581-Br-H1141-1433-CH3-H 1 146-147(dec.)5-Br-H1tackysolid5-Cl-H1164-1651-CH3-H 1 118-119(dec.)1-Cl-H1130-132(dec.)3-OCH3-H 1 143-145(dec.)3-Cl-H1161-162(dec.)1-OCH34-Cl 1 148-149(dec.)1-OCH3-H 1 142.5-144(dec.)1-Br 3-CH31 175-1761-F-H1158-1595-CF3-H 1 175-1765-CH3-H 1 155.5-1573-CF3-H 1 145-1465-C＝CH-H1175-176
R1R2n m.p.℃1-CH33-CH31 152-154(dec.)7-Br-H1-
R1R2n m.p.℃-H-H1138-140(dec.)8-CH3-H 1 137-139(dec.)2-CH3-H 1 ＞110(slow dec.)3-Br 4-OCH31 ＞122(slow dec.)4-Br-H1160-162(dec.)4-CH3-H 1 ＞130(slow dec.)5-CF36-OCH31 139-1418-Br-H1155-157(dec.)5-Br-H1＞110(slowdec.)2-OCH3-H 1 ＞125(slow dec.)2-OCH36-Br 1 ＞120(slow dec.)2-NO2-H 1 162-164(dec.)
用患糖尿病(db/db)小鼠做實驗，證明本發(fā)明化合物的降血糖活性。該db/db(CBL/KsJ)小鼠呈現(xiàn)有許多代謝異常，其中包括人類的非胰島素依賴的糖尿病(Ⅱ型)。該動物具有肥胖癥，不耐葡萄糖癥和禁食性高血糖癥，后者有時并發(fā)不明原因的高胰島素血癥。而且db/db小鼠最終將患有一些慢性合并糖尿病綜合癥[參見ColemanDiabetes31(Suppl.l)，1(1982)]。由于上述的通性，急性給予磺酰脲(即使是大劑量)也不能使db/db小鼠的高血糖癥減輕[參見Tutwileretal，Diabetes27，856(1978)]。有幾種其它的降血糖藥對上述小鼠是有效的，其降血糖的能力表示它們的作用機制與磺酰脲類藥物不同[ibid;Leeatal，Diabetes3112(1982);Changetal，Diabetes32，830(1983);Hosokawaetal，Diabetes34，267(1985)]。因此這些化合物對那些用磺酰脲類藥物治療無效的Ⅱ型糖尿病病人可能更為有效的。在列舉了有關(guān)實驗的通用方法之后，其實驗結(jié)果列舉如下。
飯后測定方法實驗的第一天早上，將35只小鼠[Jackson實驗室提供的雄性db/db小鼠(C75BL/KSJ)，2-7月齡，體重35-60g]禁食4小時，稱重，無麻醉下從尾尖收集基準血樣品，直接將血樣放于含氟化物的試管中，混合，保存于冰上?；謴?fù)給小鼠供食。分離出血漿，用AbbottVP分析器測定血漿口葡萄糖濃度。由于db/db小鼠的血漿葡萄糖濃度的差異性，將血漿葡萄糖濃度差異最大(最高或最低濃度)的5只小鼠除去，將余下的30只小鼠隨機分為以下7組，各組的血漿葡萄糖平均濃度相當A組載體對照組N＝6B組陽性對照組(Ciglitazone)N＝4C組試驗藥物1組N＝4
D組試驗藥物2組N＝4E組試驗藥物3組N＝4F組試驗藥物4組N＝4H組試驗藥物5組N＝4在實驗的第1，2和3天的下午，將賦形劑對照物，陽性對照物或試驗藥物經(jīng)口服給予任意進食的db/db小鼠。陽性對照組(Ciglitazone)經(jīng)管飼法給予[(+)-5-[4-[(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮][參見Fujitaetal.，Diabetes32，804(1983)]，劑量為每天100mg/kg。除非表2中另有說明，試驗化合物也同法給于小鼠，劑量為每天100mg/kg。
在實驗的第4天早晨，將小鼠稱重，移去食物，但任意供水。3小時后，收集血液樣品，然后第四次給予小鼠藥物或賦形劑，在給藥后2和4小時分別于非麻醉狀態(tài)下再次收集血液樣品，分離出血漿，用AbbottVP分析代測定血漿中葡萄糖濃度。
按下式計算每只小鼠第四天的血漿葡萄糖濃度第2和4小時樣品的平均值與其給藥前的血漿葡萄糖濃度(實驗第一天的基準樣品)的百分變化率(第四天2和4小時樣品的平均值)/(第一天的基準樣品) ×100進行方差分析，然后進行Dunnett多重比較(單側(cè))，從統(tǒng)計學(xué)上評價賦形劑對照組與每個藥物對照組之間差異的顯著性程度。
胰島素耐受試驗測定方法此外，在胰島素耐受試驗(ITT)期間，評價了某些化合物降低患糖尿病的db/db小鼠血漿葡萄糖的能力。
實驗的第一天早晨，將25只小鼠[由Jackson實驗室提供的雄性db/db小鼠(CBL/KsJ)]萘食4小時，稱重，無麻醉下從尾尖取得基準血樣品，將血樣直接放于含氟化物的試管中，混合，保存于冰上。重新給該小鼠食物。分離出血漿、用AbbottVP分析儀測定血漿中葡萄糖濃度。由于db/db小鼠血漿葡萄糖濃度的差異性，將濃度差異最大(最高或最低)的5只小鼠去掉，將余下的20只小鼠隨機分成5組，各組的血漿葡萄糖平均濃度相當A組載體對照組B組陽性對照組(Ciglitazone)C組試驗藥物1組D組試驗藥物2組E組試驗藥物3組在實驗的第1，2和3天的下午，將賦形劑、對照藥物或試驗藥物分別口服給予任意進食的小鼠，然后禁食18-24小時。在實驗的第4天早晨，收集基準血樣之后即進行第四次給藥。在給藥后90和120分鐘，分別采集血樣。然后給小鼠服用胰島素。在給藥后120分鐘，即給每只鼠服用胰島素(0.5μ/kg，S.C.)。在給胰島素后45和120分鐘(即給試驗藥物之后的165和240分鐘)，同法分別采集血樣。分離出血漿，用AbbottVP分析儀測定血漿中葡萄糖的濃度。
為了評價每次賦形劑對照組與試驗藥物組血漿葡萄糖濃度之間差異程度的統(tǒng)計學(xué)意義，采用方差分析，隨后進行Dunnett倍數(shù)比較(單側(cè))。通過方差分析，隨后進行Dunnett多重比較(單側(cè))測定了每次賦形劑對照組和試驗藥物組的百分變化率之間的差異的統(tǒng)計學(xué)意義。
列于表2的結(jié)果表明采用飯后檢測方法，本發(fā)明的氧硫雜二唑能降低患糖尿病(db/db)小鼠的血糖濃度。賦形劑組和試驗藥物組之間平均百分變化率的實際差異列于表2。
表2 與賦形劑組相比劑量飯后血漿葡萄糖R1R2n mg/kg/天濃度百分變化率8-Br-H15-591-485-Br-H120-595-471-353-CH3-H 1 5 -361-265-Br-H25-331-265-Cl-H15-511-211-CH3-H 1 5 -361-205-C≡CH-H15-451-191-OCH34-Br 1 5 -261-18
與賦形劑組相比劑量飯后血漿葡萄糖R1R2n mg/kg/天濃度百分變化率1-OCH34-Cl 1 5 -311-173-OCH3-H 1 20 -501-168-Cl-H15-551-141-CH33-CH31 5 -451-113-Cl-H15-441-141-Br-H120-635-331-111-OCH3-H 1 5 -431-81-F-H15-391-25-CH3-H 1 5 -371+71-Br 3-CH31 5 -341-12
與賦形劑組相比劑量飯后血漿葡萄糖R1R2n mg/kg/天濃度百分變化率3-CF3-H 1 5 -301-85-CF3-H 1 5 -301-93-Br-H15-281-121-Cl-H120-645-271-136-Br-H15-25101-C2H5-H 1 5 -241-65-C2H5-H 1 5 -231-27-CH38-Br 1 5 -214-Br-H15-211-137-OCH3-H 1 5 -195-Br 8-SCH31 5 -191+13
與賦形劑組相比劑量飯后血漿葡萄糖R1R2n mg/kg/天濃度百分變化率6-F-H1100-6220-26-H-H3100-2520-96-OCH3-H 0 20 -56-OCH3-H 1 100 -2720+4-H-H020+6-H-H4100-283-CH3-H 2 1 +95-OCH38-Br 1 1 -135-SCH3-H 1 5 -41-NO2-H 1 20 -491-NO24-OCH31-′ 5 -4
與賦形劑組相比劑量飯后血漿葡萄糖R1R2n mg/kg/天濃度百分變化率8-CH3-H 1 20 -332-CH3-H 1 20 -32-H-H120-43-Br 4-OCH31 20 -541-154-Br-H120-235-144-CH3-H 1 20 -175-CF36-OCH31 20 -108-Br-H120-305-245-Br-H1-′20-152-OCH36-Br 1 20 -102-OCH3-H 1 20 -222-NO2-H 1 5 -1Ciglitazone(參照標準物)100-3權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，式(Ⅰ)為
式中R1和R2分別是氫，含1-6個碳原子的低級烷基，含1-6個碳原子的烷氧基，鹵素，乙炔基，氰基，甲硫基，三氟甲基，乙烯基，硝基，鹵素取代的芐氧基；n是0-4。
2.按照權(quán)利要求1所述，其中式(Ⅱ)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，式(Ⅱ)為
式中R1和R2分別是氫，含1-6個碳原子的低級烷基，含1-6個碳原子的烷氧基，鹵素，乙炔基，氰基，三氟甲基，乙烯基，硝基;n是1或2。
3.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物是4-[5-溴-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物。
4.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物是4-[8-溴-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物。
5.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物是4-[1-溴-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物。
6.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物是4-[(3-甲基-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物。
7.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物是4-[2-(5-溴-2-萘基)乙基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物。
8.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物是4-[(5-氯-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物。
9.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物是4-[(1-甲基-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物。
10.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物是4-[(1-氯-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物。
11.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物是4-[(3-甲氧基-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物。
12.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物是4-[(3-氯-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物。
13.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物是4-[(4-氯-1-甲氧基-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物。
14.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物是4-[(1-甲氧基-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物。
15.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物是4-[(1-溴-3-甲基-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物。
16.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物是4-[(1-氟-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物。
17.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物是4-[(5-(三氟甲基)-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物。
18.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物是4-[(5-甲基-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物。
19.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物是4-[(3-(三氟甲基)-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物。
20.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物是4-[(5-乙炔基-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物。
21.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物是4-[(8-氯-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物。
22.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物是4-[(4-溴-1-甲氧基-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物。
23.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物是4-[(1-硝基-2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物。
24.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物是4-[(8-溴-1-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物。
25.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物是4-[(3-溴-4-甲氧基-1-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物。
26.制備式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受鹽的方法，式(Ⅰ)為
式中R1和R2分別是氫，含1-6個碳原子的低級烷基，含1-6個碳原子的烷氧基，鹵素，乙炔基，氰基，甲硫基，三氟甲基，乙烯基，硝基，鹵素取代的芐氧基;n是0-4;該方法包括a)將下式的腈與HNOH反應(yīng)，得下式的亞胺酰胺，所述腈的結(jié)構(gòu)為
式中R1，R2和n的定義同前，所述亞胺酰胺的結(jié)構(gòu)為
式中R1，R2和n的定義同前;b)將上述的亞胺酰胺與SOCl反應(yīng)。
27.一種治療人類的非胰島素依賴的糖尿病的方法，該方法是給予有效量的權(quán)利要求1的化合物。
28.含有權(quán)利要求1的化合物及藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的[(取代萘基)烷基]-3H-1，2，3，5-氧硫雜二唑2-氧化物及其制備方法；涉及所述化合物的應(yīng)用方法及其藥用組合物。這些化合物具有治療糖尿病及并發(fā)癥的藥理作用。
文檔編號A61K31/41GK1046528SQ90102330
公開日1990年10月31日 申請日期1990年4月20日 優(yōu)先權(quán)日1989年4月21日
發(fā)明者托馬斯·理查德·阿萊西, 特倫斯·馬丁·多列克, 約翰·沃森·埃林博, 路易·約翰·隆巴爾多 申請人:美國家用產(chǎn)品公司