專利名稱：男用避孕劑組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及男用避孕劑組合物，更具體地說，本發(fā)明涉及含有避孕有效量的褪黑激素和雄激素的組合物。
目前，大多數有效的避孕方法是由婦女實施的。除了女用的各種阻止精子轉移的物理和化學手段，例如陰道海棉隔膜、陰道隔膜和子宮內用具外，還開發(fā)了若干包含甾類激素的口服避孕劑，一般是孕激素和雌激素的組合物。相比之下，男用避孕手段的選擇余地則較小。目前，為男子所普遍接受的方法僅有兩種，即采用避孕套和輸精管切除術，但它們各自具有缺點。避孕套的失效率較高，會導致不需要的懷孕。盡管近年來在可逆的輸精管切除術方面取得了有限的進步，但從實際應用看，輸精管切除術被認為是不可逆的。
人們已作出巨大的努力，以發(fā)現一種以激素(或其它化合物)為基本成分的安全有效的可逆男用避孕藥，但迄今為止所取得的進展甚微。在研制男用避孕藥過程中發(fā)現，大多數已知的抑制精子產生的藥物均不能被采用，因為它們是非特異性的細胞毒素，具有誘變致癌或有害的副作用。
例如，已研究了諸如睪酮之類的雄激素。眾知周知，外源睪酮可阻止促性腺激素的產生，從而抑制黃體化激素(LH)和抑制促卵泡成熟激素(FSH)。具有正常血濃度的上述兩種激素均可使精子產生。在1972年的一個研究試驗中，在2-3個月的期間內，日注射丙酸睪酮，結果發(fā)現可導致精子活力缺乏(即產生的精子濃度低于使婦女受精所需的濃度)，但未使性欲或性交能力減退，在停止給藥后的五個月內即可恢復到正常的精子計數。參見Reddy，P.R.and J.M.Rao，Contraception 5295(1972)。然而，為阻止精子產生，必須使血清睪酮濃度高于正常的水平，這樣就有可能因存在過量睪酮而對使用者產生有害影響，包括紅細胞數增加，水份蓄留，血清膽固醇升高和高血壓。高劑量使用這些化合物還會帶來肝中毒和致癌等并發(fā)癥。參見Henderson，J.T.，et al.Lancet 1934(1971)。
在另一項研究中發(fā)現，庚酸睪酮的有效性取決于給藥次數。每周肌內注射200mg時可出現最佳結果。參見Wu，F.C.W.Clinical Endocrin.29443(1988)。有這一劑量水平和給藥次數下，僅50%受試者無精子生成，而40%的受試者在經過10周的用藥后精子減少(即精子計數在五百萬/ml之下)。對于余下的10%男性受試者而言，將睪酮作為避孕藥使用是無效的。在研究中發(fā)現，生育能力的恢復需六個月或更長時間。此外，還帶來體重增加和男子女性型乳房等副作用。還發(fā)現，即使提高劑量水平，但減少給藥次數會使抑制能力下降。另外發(fā)現，就口服有效的雄激素(例如十一烷酸睪酮)而言，超生理學劑量給予時，也是無效的。參見Nieschlag，E.et al.，Contrace-ption 18607(1987)。
另一方面，將雄激素和孕激素配伍施用，以尋求由這兩種激素的協同作用而產生的更有效的抑制促性腺激素效果。從這一研究中得出的主要結論是即使在給藥劑量相當高的情況下，也僅能使部分受試者達到精子活力缺乏的效果。參見Sheare，S.B.，et al.Intl.J.Androl.supp.2680(1978)。在另一項研究中，將口服醋酸甲羥孕酮和睪酮乳膏擦劑配伍，每天用藥，發(fā)現并不能有效而普遍地使精子活力缺乏。
還將具有促孕作用的抗雄激素作為潛在的避孕劑進行了試驗。雖然某些抗雄激素已顯示出抑制促性腺激素的作用，但研究表明采用這些激素會導致性欲和性交能力的顯著減退。參見Bremner，W.J.and David De Kretser，The New England J.of Med.295(20)1111(1976)。
另外對有可能用作避孕劑的多種其它藥物進行了試驗，但未收到效果。所用藥物包括抗腫瘤藥、呋喃西林、噻吩和二硝基吡咯。已知抗腫瘤藥對精子的生成具有毒害作用，但目前還未發(fā)現可在不對其它組織產生毒性的劑量下能抑制精子生成的藥物。在試驗中發(fā)現，以上所列舉的其它類型化合物對器官系統(tǒng)具有不能接受的毒性，因此，未用于人體試驗。參見Bremner and De Kretser，Id.。
由于用藥后導致男子女性型乳房和性欲減退的副作用，利用雌激素作為男用避孕劑的努力也告失敗。參見Marcus，R.and S.G.Koreman Ann.Rev.Med.27357(1976)。為研制男用避孕藥而作的另一努力涉及采用棉子酚(一種從棉屬植物中提取的酚類化合物)，但發(fā)現這種物質導致嚴重的低鉀血和體虛以及腹瀉、水腫、呼吸困難、神經炎和其它毒性作用。參見Lawrence，S.U.，A.M.Phar.2157(1981)。
因此，本發(fā)明的一個主要目的在于提供一種能可靠地使精子缺乏的男用避孕組合物。該組合物具有安全性、可逆性，易于給藥，并為潛在的使用者所接受。本發(fā)明的另一個目的在于提供一種不損害男子生殖能力、性交能力雄激素代謝的避孕劑。
本發(fā)明公開了一種進行男子避孕的方法，該方法包括配伍施用避孕有效劑量的褪黑激素和雄激素。此外，該褪黑激素和雄激素還可進一步與孕激素配伍施用。在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的避孕劑以口服劑型施用。本發(fā)明還公開了一種通過施用有效劑量的褪黑激素來預防男子發(fā)生癌變的方法。
褪黑激素(N-乙酰-5-甲氧色胺)是松果體腺合成和分泌的一種激素。這種激素的確切作用至今尚不清楚。將外源性褪黑激素給予人后，已從下述幾個方面進行了研究結合異常褪黑激素節(jié)律與內源性抑郁癥的假說;藥物動力學(Waldhauser.F.，Neuroendocrino-logy 39307，313);結合睡-醒節(jié)律和跨時區(qū)高速飛行后生理節(jié)奏破壞的現象。
研究人員還研究了外源褪黑激素的使用對各種動物生殖腺的影響。在每天規(guī)定的時間，對雌性大鼠注射褪黑激素，結果顯示抑制排卵。研究還表明，將褪黑激素注射到雌性敘利亞金黃色侖鼠體內后，對生殖腺和排卵具有抑制效果。然而，類似的結果未在注射褪黑激素的其它雌性哺乳動物中顯示出來。具體地說，將褪黑激素注射給羊(Kenne-way，D.J.et al.，J.Reproductive Fertility 73859)和注射給靈長目動物(Reppert，S.M.et.al.，Endocrin.104295)后，均未產生生殖生理學的直接改變。
最近已發(fā)現，每天將藥理劑量的褪黑激素施于女子，能選擇性地抑制正常月經的期中時的LH，足以阻止排卵，因而褪黑激素可作為女子的有效避孕藥。參見美國專利No.4，855，305(于1987年3月23日提交)。
同時還研究了將褪黑激素施于雄性動物后產生的作用。在每天規(guī)定的時間，將褪黑激素注射給雄性敘利亞金黃色侖鼠，發(fā)現它對于試驗對象的生殖腺、精子生成和體重均有抑制作用。然而，在對嚙齒動物所作的研究中發(fā)現，施用褪黑激素對于試驗對象產生精子的能力僅具有短暫的作用。若在連續(xù)給藥基礎上長期施用褪黑激素，則雄性嚙齒動物的性器官會逐漸產生抗藥性而重新產生精子，即使提高外源褪黑激素的劑量也不起作用。例如參見Reiter，R.J.Proc.Soc.Exp.Biol.Med.163264(1980);Reiter，R.J.Endocrin.Rev.1109(1980)。
本發(fā)明基于下述的發(fā)現，即將藥理學劑量的褪黑激素與雄激素配伍，每天施于男子，基本上可抑制LH和FSH的產生，從而減少精子的產生，足以導致精子缺乏。本發(fā)明涉及一種進行男子避孕的方法，即將避孕有效劑量的褪黑激素與雄激素配伍，每天施于男子，由此實現避孕，就這一應用而言，“避孕有效量”指的是抑制精子產生、足以使精子缺乏的劑量。
本發(fā)明還涉及一種預防前列腺癌和其它影響男子性器官的惡性疾病的方法。
按照本發(fā)明，以足以抑制黃體化激素和促卵泡成熟激素正常產生的劑量，施用褪黑激素和選定的雄激素，使精子的產生低于女子受精所需的水平。一般每天以大約2mg至4000mg的量給予褪黑激素。優(yōu)選的是，每天給予大約25mg至200mg褪黑激素。以下做法盡管不是必需的，但可能是有益的，即開始時按(上述范圍內的)較高劑量給予褪黑激素，直至使精子缺乏為止(這一過程需歷時數周)。然后可按較低劑量給出褪黑激素，以充分地維持精子缺乏的狀態(tài)。
這里所用的褪黑激素一詞還包含褪黑激素類似物之意。該褪黑激素類似物與雄激素分配伍施于男子后也產生避孕作用，其通式如下
式中R1、R3和R4各自為氫或含一至約四個碳原子的烷基，R2選自氫、羥基或含一至約四個碳原子的烷氧基，A選自基團-OH或-NH-CO-R5其中R5為氫或含一至約四個碳原子的烷基，其前提是，若A為-NH-CO-R5，R1和R5均為甲基，R2為氫，則R3和R4均不是氫。優(yōu)選的化合物是其中R2為氫或甲氧基(以氫為最理想)的化合物。這一定義內包含的褪黑激素類似物包括N-乙酰基-5-羥色胺，N-乙?；?5-羥基-6-甲氧色胺，6-羥基褪黑激素，5-羥色醇和5-甲氧色醇，其中以N-乙酰基-5-羥色胺為最佳。
將褪黑激素與雄激素配伍給藥。適宜的雄激素包括睪酮、丙酸睪酮、庚酸睪酮、環(huán)戊丙酸睪酮、甲基睪酮、氟氧睪酮、炔羥隙烯異！唑、丙酸甲雄烷酮、乙基雌烯醇、甲雄烯二醇、癸酸諾龍、苯丙酸諾龍、氧甲氫龍、羥次甲氫龍、康力龍和睪內酯。其它雄激素也是適宜的。通常以約1mg至約400mg的日劑量施用雄激素。若所用雄激素是睪酮，則優(yōu)選的日劑量約為1.5mg至7.5mg。就將雄激素與褪黑激素配伍給藥而言，用于抑制精子產生的水平、進而導致精子缺乏所需的雄激素劑量低于單用雄激素作為男性避孕活性成分時的劑量。雄激素劑量的減少是有益的，因為這樣可避免壓抑性欲和性交能力，避免先前觀察到的因過量使用雄激素而產生的有害副作用。日劑量中雄激素的實際用量將取決于所選擇的具體雄激素、它的相對效力及所選擇的用藥方法。例如，采用較少量的效力較強的雄激素所達到的效果與采用較大量的效力較弱的雄激素所得效果是相同的。
雖然褪黑激素和所選擇的雄激素在需要時可分開使用，但最好還是配伍施用。可通過口服、非腸道、儲存注射(depot injection)或植入物形式給予褪黑激素和雄激素。必要時，可以口服褪黑激素，而雄激素以儲存注射給藥，反之亦然。當激素呈口服劑型(例如膠囊劑、片劑、混懸劑或溶液)時，給藥最方便。優(yōu)選的劑型是膠囊劑或片劑。按下法可制得膠囊按常規(guī)方法，將化合物與藥學上可接受的賦形劑混合，然后用該混合物填充明膠膠囊。此外，可將激素與一種或多種潤滑劑(例如硬脂酸或硬脂酸鎂)、調味劑、崩解劑(包括土豆淀粉和藻酸)、結合劑(例如明膠和玉米淀粉)和/或片劑基質(包括乳糖、玉米淀粉和蔗糖)混合，然后壓成片劑。
除口服用藥外，還可以非腸道或固體植入物的形式施用激素。就非腸道給藥而言，可將激素與生理上可接受的稀釋劑和藥物載體混合，制成激素溶液或混懸液，以可注射的劑量給藥，上述載體可包括水或油，并且可任意地含表面活性劑或其它藥學上可接受的佐劑。適宜的油包括動物油、植物油、石油或合成油類，包括花生油、大豆油、玉米油、芝麻油、蓖麻油和礦物油。優(yōu)選的液態(tài)載體包括水、鹽水、糖水溶液和二醇類(例如丙二醇或聚乙二醇)。較理想的是，將這類注射配方制成供肌內儲存注射的劑型。
可以植入物的形式給予激素，配制的此種植入物劑型可在一定時間內使褪黑激素延遲釋放。為制備植入物，可按慣用的植入物制備工藝，將激素壓成細小圓柱體后，放于生理上可接受的殼型材料(例如生物可降解的或多孔的聚合物)內。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，以口服劑型、最理想的是以丸劑或膠囊劑的形式給予避孕組合物?？梢匀魏芜m于運輸和應用的方式包裝該丸劑或膠囊劑。較理想的是，按常用的女用口服避孕藥的類似包裝形式包裝，如以藥袋或藥包的形式包裝。這些包裝可以以日單位劑量的形式提供或以鄰接、有序的方式分配，從而使服用者能在任何給定的某一天服用該適當的制劑。適宜的藥袋或藥包形式包括常用的泡囊型，它含有包裝于一張軟性塑料板上的獨立泡囊。泡囊的數量與預定的服藥天數相一致。泡囊由一層塑料密封，在擠壓泡囊時這層塑料會破裂而釋放出藥丸。在用藥的第一天，從獨立的泡囊裂口取出依次放置的第一粒藥丸服用。第二天取出依次排列的第二粒藥丸，依此類推，直至所有預定的泡囊變空為止?？稍诖税b袋上標上合適的注釋或使用說明，以引導或指導服藥者正確地使用口服避孕藥。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，將褪黑激素和雄激素進一步與孕激素配伍使用。產生精子的效率取決于GnRH和LH的刺激。孕激素施用影響GnRH。褪黑激素擴大了孕激素的作用，因此，與用其它方法的情況相比，用較少量的孕激素便足以影響精子的生成。任何具有孕激素活性的化合物均適合于用作本發(fā)明的孕激素成分。適宜的孕激素包括孕酮及其衍生物。本發(fā)明的優(yōu)選孕激素是炔諾酮(即19-去甲基-17α-乙炔基-17β-羥基-4-雄烯-3-酮)和甲基炔諾酮(13β-乙基-17α-乙炔基-17β-羥基甾-4-烯-3-酮)。其它孕激素包括氯地孕酮(6-氯-17-羥基-孕-4，6-二烯-3，20-二酮乙酸鹽)、異炔諾酮(17α-乙炔基-17-羥基-雌-5(10)-烯)、甲孕酮(17α-乙酰氧基-6α-甲基-孕-4-烯-3，20-二酮)、甲地羥孕酮乙酸酯(17α-乙酰氧基-6-甲基-孕-4，6-二烯-3，20-二酮)、炔雌烯醇(17α-乙炔基-17β-羥基-雌-4-烯)、孕醚(3-環(huán)戊氧基-孕-3，5-二烯-20-酮)、乙炔諾酮(17β-乙酰氧基-17α-乙炔基-雌-4-烯-3-酮)、乙炔諾醇(3β，17β-二乙酰氧基-17α-乙炔基-雌-4-烯)、二甲炔睪酮[17β-羥基-6α-甲基-17(-1-丙炔基)-雄-4-烯-3-酮]和左旋18-甲基炔諾酮。
孕激素的用量為每天約10μg至約1mg，優(yōu)選的是每天約30μg至約150μg。與本發(fā)明避孕藥中的雄激素成分的使用情況一樣，每個日劑量中提供的孕激素的實際用量取決于所選擇的具體孕激素、其相對效力和所選擇的用藥方式，以植入或注射形式給藥一般所需的劑量低于口服用藥所需的劑量。
在本發(fā)明的這一優(yōu)選實施方案中，理想的做法是將三種活性成分結合，一起給藥，當然也可將它們分開單獨給藥。
或者，需要時可用雌激素取代孕激素進行用藥。適宜的雌激素包括炔雌醇(即17α-乙炔基-3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯)和炔雌醇甲醚(17α-乙炔基-17β-羥基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯)。其它適宜的雌激素包括雌二醇(3，17β-二羥基-雌-1，3，5(10-三烯)、雌三醇(3，-16α，17β-三羥基-雌-1，3，5(10)-三烯)、雌酮(3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮)、己烯雌酚、雌三醇環(huán)戊醚(3-環(huán)戊氧基-16α，17β-二羥基-雌-1，3，5-(10)-三烯)和雌酮硫酸酯。一般而言，雌激素的施用劑量可以是每天約2μg至約100μg，優(yōu)選的是每天約10μg至50μg。
有若干種適合于配伍施用褪黑激素、雄激素和孕激素(或雌激素)的用藥方式。其中一個實施方案中，在連續(xù)給藥基礎上，每天給予褪黑激素和雄激素。需要時，可采用較高劑量，直至使精子缺乏，然后采用足以維持這一狀態(tài)的較低劑量。例如，一種給藥方式是以周為基礎，通過肌內儲存注射給予約500至1200mg褪黑激素和藥100mg至300mg雄激素的組合物，直至使精子缺乏。若配方中還包含孕激素，則其用量一般約為500μg至1mg。然后，可增加兩次注射間的間隔時間或降低制劑中各種激素的濃度，維持上述狀態(tài)。在使精子缺乏之后，需要的話，最好通過口服激素的方式來維持原狀態(tài)。
在一個可供選擇的實施方案中，僅以口服劑型給出褪黑激素和雄激素。就日口服給藥而言，所需激素量一般要低于通過注射用藥所需的激素量。在一種用藥方式中，在連續(xù)每天給藥的基礎上，褪黑激素的施用劑量每天約為50mg至150mg，雄激素的施用劑量每天約為20mg至50mg。若該用藥方式進一步包括孕激素，則孕激素的施用劑量一般約為每天10μg至400μg。采用常規(guī)的實驗方式，并考慮具體病人的生理狀況、所選擇的用藥方式和所選擇的具體雄激素等因素，專業(yè)人員可確定其它有效的用藥方式。
如前所述，還發(fā)現按上述劑量施用褪黑激素和雄激素可有效地預防前列腺癌和影響男子性器官的附性器官的其它癌。這一發(fā)現給利用本發(fā)明組合物進行避孕的男子帶來了好處。褪黑激素和雄激素的施用劑量應足以預防癌或顯著降低患癌的危險。一般按上述的普通劑量和用藥方式給予褪黑激素和雄激素。
通過以下實施例進一步說明本發(fā)明。所提供的這些實施例用于說明目的，不應視為對本發(fā)明范圍的限制。
實施例Ⅰ以周為基礎，對二十三歲的男子儲存注射1000mg褪黑激素和200mg庚酸睪酮。病人的精子開始缺乏，并達到避孕效果。繼續(xù)進行注射，保持精子缺乏的狀態(tài)。
實施例Ⅱ讓三十五歲的男子每天口服由75mg/天褪黑激素、40mg/天雄激素和1mg/天孕激素組成的丸劑。四周后達到避孕效果。
實施例Ⅲ肌肉注射含7.5mg褪黑激素、30mg 19-去甲睪酮和100μg孕激素的組合物儲存制劑。30天后精子缺乏。每月注射一次，在第四年底停止用藥，恢復精子生成。
實施例Ⅳ以周為基礎，對三十二歲的男子儲存注射含200mg庚酸睪酮和5000mg褪黑激素的組合物，直至精子缺乏(一個月后)。然后，讓病人繼續(xù)每天口服含75mg褪黑激素和40mg庚酸睪酮的片劑，以維持精子缺乏狀態(tài)。
實施例Ⅴ以周為基礎，對二十九歲的男子儲存注射褪黑激素(5000mg)和丙酸睪酮(200mg)三個星期，直至精子缺乏。然后，讓病人繼續(xù)每天口服甲基睪酮(10mg)和褪黑激素(75mg)，繼續(xù)使精子缺乏活力，以有效地避孕。
實施例Ⅵ給一名尋求避孕的四十一歲男子每天服用劑量比例分別為25mg和75mg的甲基睪酮和褪黑激素組合物藥丸。每周對他進行檢查，直至精子缺乏活力。在這段時間里，病人也可采用其它避孕形式。在確定精子已缺乏后(二至四周后)，讓他繼續(xù)每天用藥，藉此避孕。
實施例Ⅶ有一名二十五歲的男子希望進行避孕治療，但不愿每天服藥或接受頻繁注釋。于是在他皮下埋植藥物，以便緩慢釋放。所用劑量應使褪黑激素和睪酮的用量達到超生理學水平，使炔諾酮的用量達到治療水平。將藥物膠囊在皮下埋置六年。當用藥者想要恢復生育能力時，可通過簡單的外科手術切開皮膚，取出膠囊。
實施例Ⅷ開始給一名二十六歲的男子口服含150mg褪黑激素、10mg甲基睪酮和150μg炔諾酮的組合物丸劑。病人每天服用該組合物丸劑兩次，一次在早上，一次在晚上就寢前。連續(xù)服用。
實施例Ⅸ讓一名二十七歲男子每天口服含75mg褪黑激素、25mg甲基睪酮和300μg炔諾酮的避孕劑。每天服用組合物丸劑，每周檢查精子。在用藥的第六周時，精子開始缺乏。繼續(xù)每天用藥，以便有效地避孕。
權利要求
1.一種實現男子避孕的組合物，該組合物包含避孕有效量的褪黑激素和雄激素。
2.按權利要求1的組合物，其中雄激素選自睪酮、丙酸睪酮、庚酸睪酮、環(huán)戊丙酸睪酮、甲基睪酮、氟氧睪酮、炔羥隙烯異噁唑、丙酸甲雄烷酮、乙基雌烯醇、甲雄烯二醇、癸酸諾龍、苯丙酸諾龍、氧甲氫龍、羥次甲氫龍、康力龍和睪內酯。
3.按權利要求1的組合物，其中褪黑激素和雄激素以系列日劑量形式提供，褪黑激素的施用劑量為每天25mg至200mg，雄激素的施用劑量為每天1mg至400mg。
4.按權利要求1的組合物，其中褪黑激素和雄激素以含生理上可接受的稀釋劑和藥物上可接受的載體的溶液或混懸液形式提供。
5.一種實現男子避孕的組合物，它含有避孕有效量的褪黑激素、雄激素和孕激素。
6.按權利要求5的組合物，其中雄激素選自睪酮、丙酸睪酮、庚酸睪酮、環(huán)戊丙酸睪酮、甲基睪酮、氟氧睪酮、炔羥隙烯異噁唑、丙酸甲雄烷酮、乙基雌烯醇、甲雄烯二醇、癸酸諾龍、苯丙酸諾龍、氧甲氫龍、羥次甲氫龍、康力龍和睪內酯。
7.按權利要求5的組合物，其中孕激素選自炔諾酮、甲基塊諾酮、氯地孕酮、異炔諾酮、甲孕酮、甲地羥孕酮乙酸酯、炔雌烯醇、孕醚、乙炔諾酮、二甲炔睪酮和左旋18-甲基炔諾酮。
8.按權利要求5的組合物，其中褪黑激素、雄激素和孕激素以系列劑量的形式提供，褪黑激素的施用劑量為每天25mg至200mg，雄激素的施用劑量為每天1mg至400mg，孕激素的施用劑量為每天10μg至1mg。
9.按權利要求5的組合物，其中褪黑激素和雄激素以含生理上可接受的稀釋劑和藥用載體的溶液或混懸液形式提供。
10.一種實現男子避孕的組合物，它包含避孕有效的褪黑激素、雄激素和雌激素。
11.按權利要求10的組合物，其中雌激素選自炔雌醇、炔雄醇甲醚、雌二醇、雌二醇雌酮、己烯雌酚、雌三醇環(huán)戊醚和硫酸雌酮。
12.按權利要求10的組合物，其中褪黑激素、雄激素和雌激素以系列劑量的形式提供，褪黑激素的施用劑量為每天25mg至200mg，雄激素的施用劑量為每天1mg至400mg，雌激素的施用劑量為每天1μg至100μg。
13.按權利要求1或5的組合物，其中具有促使精子缺乏的褪黑激素類似物取代褪黑激素。
14.按權利要求13的組合物，其中所述褪黑激素類似物具有如下通式
式中R1、R3和R4各自為氫或含1至4個碳原子的烷基;R2選自氫、羥基或含1至4個碳原子的烷氧基;A選自-OH或-NH-CO-R5，其中R5或者是氫或者是含1至4個碳原子的烷基，其前提是若A為-NH-CO-R5，且R1和R5均為甲基，R2為氫，則R3和R4均不是氫。
15.一種含有呈單元劑量形式的口服避孕藥的分發(fā)包裝物，所述單元劑量形式適合于每天口服一個單元劑量，每個單元劑量包含2mg至2000mg褪黑激素，1mg至400mg雄激素，所述包裝物具有理想數量的獨立的儲存囊單元，所述儲存囊單元相應于所述單元劑量的施用天數。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種男用避孕方法，該方法包括施用避孕有效量的褪黑激素和雄激素的組合物。此外，還可將褪黑激素和雄激素與孕激素配伍。施用褪黑激素和雄激素還可預防男子前列腺癌。
文檔編號A61K31/56GK1048327SQ9010328
公開日1991年1月9日 申請日期1990年6月27日 優(yōu)先權日1989年6月27日
發(fā)明者邁克爾·科恩 申請人:邁克爾·科恩