專利名稱：抗局部缺血劑2-呱啶子基-1-鏈烷醇衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及由式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)定義的神經(jīng)保護劑(抗局部缺血的和刺激神經(jīng)的氨基酸受體阻斷劑)2-哌啶子基-1-鏈烷醇衍生物及其藥物上可接受的鹽;還涉及利用這些化合物治療中風或中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)退化疾病(如早老性癡呆、亨遷頓午蹈病和帕多森氏病)的方法，以及所采用的某些中間體。
芐哌酚胺是具有立體化學結(jié)構(gòu)(式A)的外消旋化合物，即所謂的d1-赤型化合物，式(A)如下
它作為降血壓劑商售，許多類似物均具有此作用[參見Carron等人的美國專利3，509，164號;Carron等人的DrugRes.，v.21，pp.1992-1999(1971)]。新近發(fā)現(xiàn)芐哌酚胺具有抗局部缺血的和刺激神經(jīng)的氨基酸受體阻斷作用[參見Gotti等人的J.Pharm.Exp.Therap.，V.247，pp.1211-21(1988);Carter等人的10c.cit.，pp.1222-32(1988);及法國專利2，546，166號]。實質(zhì)上，本發(fā)明的目的是提供既具有良好的神經(jīng)保護作用，又同時具有低的或不明顯的降低血壓作用。
已有報導某些在結(jié)構(gòu)上與1-苯基-3-(4-芳基-4-酰氧基哌啶子基)-1-丙醇有關的化合物可用作止痛藥(參見美國專利3，294，804號);而1-[4-(氨基-和羥基-烷基)苯基[-2-(4-羥基-4-甲苯基哌嗪子基)-1-鏈烷醇和鏈烷酮均具有止痛、抗高血壓、治療精神病和消炎作用[參見日本公開53-02，474號(CA8943498y;DerwentAbs.14858A)和53-59，675(CA89146938W;DerwentAbs，48671A)]。
本發(fā)明的目的在于提供式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物及它們的在藥學上可接受的酸成鹽。所述式(Ⅰ)化合物為
式中R是H，(C1-6)烷基，(C2-6)鏈烯基或(C2-6)炔基;
X是氫，(C1-3)烷基，鹵素，OR1，OCOR1，CO2R1，SR1，NHR1，NHCOR1，CONH2或CN;
R1是氫或(C1-3)烷基;
Q是S或CH＝CH;
y和y1連接在一起，為
或者y和y1是分開的，y是氫或OH，y1是
或者y是氫，y1是
n是0，1，2或3;
m是0，1，2，3或4;
Q′分別是上述定義Q的基團;
X′分別是上述定義X的基團;
Z是O，S，SO或SO2;
所述式(Ⅱ)化合物為
式中
D是
y2和y3連接在一起，并且為
或者y2和y3是分開的，y2是OH，y3是
R，R1，X，X1，Q，Q1，n和m的定義同前;所述式(Ⅲ)化合物為
式中y4是H，R，R1，Q，Q1，X，X4和Z的定義同前。
“藥物上可接受的酸成鹽”指的是包括(但并不局限于)諸如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸二氫鹽，甲磺酸鹽，馬來酸鹽和琥珀酸鹽這類鹽。這些鹽通常可按下法制備將化合物(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)的游離堿與適宜的酸(常用1摩爾當量)于溶劑中反應。不能直接沉淀出的那些鹽一般通過濃縮溶劑和/或添加其不溶的溶劑進行分離。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物一般具有R為甲基，并在丙醇鏈的1-和2-位具有1S＊，2S＊或赤型立體化學結(jié)構(gòu)
此外，不管R是什么基團，本發(fā)明的優(yōu)選化合物是式中y或y1或y2和y3是分開的，而且y或y2為OH，或者y1為-Z(C4H3Q1)X1的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物;或者本發(fā)明的優(yōu)選化合物是式(Ⅲ)的化合物。在所有情況下，Z的優(yōu)選基團是S。
本發(fā)明還涉及藥用組合物和治療患中樞神經(jīng)疾病的哺乳動物(特別是人類)的方法，該方法包括將神經(jīng)保護有效量的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物施于所述哺乳動物。所述組合物和治療方法特別有利于治療中風，早老性癡呆、亨遷頓午蹈病、帕多森氏病和有關中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。
本發(fā)明還涉及式(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)的中間體化合物，所述式(Ⅳ)中間體化合物為
式中A和B合在一起是氧，它們同與其相連的碳原子一起形成羰基，或者A和B是分開的，A是氫、B是羥基;
X2是氫，(C1-3)烷基，鹵素，OR1，OR2，COOR1，OCOR1，SR1，SR2，NHR1，NR1R3，NHCOR1，CONH2或CN;
R1是氫或(C1-3)烷基;
R2是常用的羥基或硫醇保護基;
R3是常用的氨基保護基;
y5和y6連接在一起，是
或
或者y5和y6是分開的，y5是氫或OH，y6是
或者y5是氫，y6是
X3分別是上述定義X2的基團，但前提是A和B是分開的，至少X2和X3其中之一是OR2、SR2或NR1R3;
Z是O，S，SO或SO2;
R，Q，Q1，n和m的定義同前;
所述式(Ⅴ)中間體化合物為
式中
E是
y7和y8是連接的，并且為
y7和y8是分開的，y7是OH，y8是
A，B，R，R1，R2，R3，Q，Q1，X2，X3，n和m的定義同前，并對A和B附有相同條件;以及所述式(Ⅵ)中間體化合物為
式中所述基因的定義同前，并對A和B附有相同條件。
指定為橋的式(Ⅰ)或(Ⅵ)化合物在哌啶環(huán)同側(cè)上具有羥基或環(huán)氧乙烷氧作為亞乙基橋。
應注意到式(Ⅰ)至(Ⅵ)是1-鏈烷醇的那些化合物具有不對稱C-1碳原子，而其中R不是氫的化合物在鏈烷醇的C-2碳原子上具有第二個不對稱中心。同樣，R不是氫的式(Ⅳ)至(Ⅵ)化合物具有C-2不對稱碳原子。因此對有機化學專業(yè)的技術人員顯而易見的這類化合物可拆分為旋光異構(gòu)體，它們旋轉(zhuǎn)平面偏振光的能力是相同的，但方向相反。例如通過將所有這些化合物與有旋光活性的酸形成的非對映體加成鹽分步結(jié)晶而將其拆分，詳見后面的實施例通過將與有旋光活性的酸或與有旋光活性的異氰酸反應而衍生的酯層析或分步結(jié)晶也可拆分醇類化合物。此外，由適宜的受與有旋光活性的環(huán)氧化物反應也可得到某些有旋光活性的本發(fā)明化合物，詳見后面的實施例。因此不應把本發(fā)明膽化合物理解為局限于外消旋混合物。
具有上述定義的本發(fā)明的式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物很容易由常規(guī)方法制得先親核取代，然后將得到的酮還原為醇，詳述如下。
一般先制備具有保護-OH，-SH和-NHR1基團的前體酮，即具有-OR2，-SR2，-NR1R3基團的式(Ⅳ)，(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物其中A和B共同為氧原子形成羰基)。
上述保護的前體酮一般用適宜的取代哌啶衍生物親核取代適宜取代的2-囟代、2-烷磺酰氧基-或2-芳磺酰氧基-1-鏈烷酮而形成，例如
式中X4一般為氯，溴，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。該反應通常在親核取代的典型條件下進行，當上述兩種反應物等量反應時，可采用基本上接近的摩爾當量。其中一種反應物更易得到時，通常最好加大其用量，以迫使在短時間內(nèi)該雙分子反應完成。該反應通常在至少1摩爾當量的堿，即，哌啶衍生物本身(如果它易得的話)的存在下，但更常用的堿是叔胺(至少叔胺的堿性比親核的哌啶強)，于反應惰性溶劑(如乙醇)中進行。如有必要，可添加多至1摩爾當量或更多的碘鹽(例如碘化鈉和碘化鉀)催化該反應。反應溫度并不嚴格，但通常較高，以便在短時間內(nèi)反應完全，但不能高到引起分解，溫度為50-120℃一般是令人滿意的，適宜的溫度應是該反應混合物的回流溫度。
本文涉及的“反應情性溶劑”指的是不與起始原料、試劑、中間體或產(chǎn)物起反應的任何溶劑，在某種意義上說，它不降低所需產(chǎn)物的產(chǎn)量。
如有必要，具有保護的OH、SH或NHR1基團(OR2、SR2或NR1R3)的上述酮中間體可用常規(guī)方法脫保護。例如，當R2是三異丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基時，通常在反應惰性溶劑(如四氫呋喃)中，與叔丁基氟化銨(一般約2摩爾當量)反應除去該保護基。當R2是芐基或R3是芐氧基羰基時，通常在反應惰性溶劑中，用貴金屬催化劑氫解除去該保護基，例如利用10%Pd/C作為催化劑，最在較低的壓力(如1-10大氣壓)和低溫(如20-75℃)下，于反應惰性溶劑(如甲醇)中進行。
除了含有酯基或保護基如芐氧基羰基的酮中間體，一般在進行酮還原之前應除去保護基外，其余的酮中間體不管預先除去或未除去保護基團，均可用LiAlH4(通常過量，如摩爾比)在反應惰性溶劑(如四氫呋喃)中，于低溫(如-15至15℃)下進行常規(guī)的還原反應，能方便地將其轉(zhuǎn)化為相應的醇。另外，酮中間體，特別是含酯基的酮中間體用較溫和的氫化物還原劑如NaBH4(通常是過量的)在protic溶劑(如甲醇或乙醇)中，于略高的溫度(如15-45℃)下進行還原。
然后，按上述方法除去在酮還原后仍存在的任何保護基。在該合成步驟后，例如，偶合成酮后，去除保護基后(如要未保護基團不干擾轉(zhuǎn)換)和/或酮還原至醇后，可隨意進行其它轉(zhuǎn)換，例如烯氫化，環(huán)氧化和用鈉/液氨還原環(huán)氧化物。
所述環(huán)氧化很容易實施，例如，在反應惰性溶劑(如二氯甲烷)中，將亞甲基化合物與基本上1摩爾當量的間-氯過苯甲酸反應。環(huán)氧化物還原為醇的反應也很容易實施，其方法為在惰性反應溶劑(如四氫呋喃)存在下，于低于液體氨的沸點(如-78℃，丙酮-干冰浴的溫度)，用鈉/液體氨進行還原。
起始原料和合成本發(fā)明化合物所需的試劑是容易得到的，或用按文獻方法制得的商品，或用下文制備實施例列舉的方法制得。
基于它們的抗局部缺血活性和阻斷刺激神經(jīng)的氨基酸受體的能力，本發(fā)明式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)化合物具有選擇性的神經(jīng)保護作用，同時又具有低的或不明顯的降低血壓的作用。根據(jù)Gotti等人和Carter等人早已詳述過的一種或多種方法或類似的方法，測定本發(fā)明化合物的抗局部缺血活性。按照下述方法，根據(jù)本發(fā)明化合物阻斷新生鼠小腦中N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)誘導的cGMP升高的能力來證實其阻斷刺激神經(jīng)的氨基酸受體的能力?？焖偾腥?0只8-14天令Wistar鼠的小腦，置于4℃、pH7.4的克雷布斯/碳酸氫鹽緩沖液中，然后用McIlvain組織切片機(The Nickle Laboratory Engineering Co.，Gomshall，Surrey，England)將其切成0.5mm×0.5mm薄片，把所得小腦薄片移到100ml、37℃的克雷布斯緩沖液中，向該緩沖液中連續(xù)地通入95∶5 O2/CO2混合氣體。將小腦薄片如此保溫90分鐘，并更換3次緩沖液，然后潷去緩沖液，將該組織離心(1min，3200r.p.m.)，再混懸于20ml克雷布斯/碳酸氫鹽緩沖液中，接著取出每份為25μl(約2mg)的幾等分試樣分別置于1.5ml microfuge管中，將10μl試驗化合物的儲存液加到這些試管中，保溫10分鐘后，加入10μl 2.5mM NMDA溶液使反應開始。最終的NMDA濃度為100μM。對照組不加NMDA。這些管子在37℃振蕩水浴中保溫1分鐘，然后加入750μl 50mM Tris-Cl、5mM MEDTA的溶液停止反應，立即將這些管子放進沸水浴中5分鐘，利用功率級為3的電子探針近程聲電定位器對每一管中試驗物聲波處理15秒鐘，取出10微升，采用Lowry[Anal.Biochem.100201-220(1979)]的方法測定蛋白，然后，將這些管子離心(5min.，10，000xg)，取出100μl上清液，按NewEnglandNuatear(Boston，Massachusetts)提供的cGMPRIA測定法測定環(huán)-磷酸烏嘌呤(cGMP)的含量，報導的數(shù)據(jù)以每mg蛋白產(chǎn)生pmolecGMP表示。還可用已知方法，例如按上面引證的Carron等人的方法測定不希望有的降低血壓的作用。
這種選擇性神經(jīng)保護性抗局部缺血的和刺激神經(jīng)的氨基酸阻斷作用反映本發(fā)明化合物在治療CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))退化疾病如中風、早老性癡呆、帕金森病和亨遷頓午蹈病中的實用性，同時又不引起血壓明顯的下降。神經(jīng)保護量的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物系統(tǒng)地治療這類疾病時，施用劑量一般為約0.02至10mg/kg/日(一般體重50kg用量為1-500mg/日)，一次或分數(shù)次給藥，不考慮給藥途徑。當然，主治醫(yī)師根據(jù)具體的化合物和病例的具體情況可以超出上述的劑量范圍。然而，如果患者不能吞咽，或者口服吸收不良，則最好的給藥途徑是非腸道(肌內(nèi)注射，靜脈注射)給藥或局部用藥。
本發(fā)明化合物一般以藥用組合物形式給藥，該組合物包括式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)中至少一種化合物及藥學上可接受的載體或稀釋劑。一般按常用方法利用固體或液體載體或稀釋劑將上述的組合物制成適于所要求給藥的劑型如就口服用藥而言，可制成片劑、硬或軟膠囊、混懸液、顆粒劑、粉劑等劑型;就非腸道用藥而言，可制成注射液或混懸液等劑型;就表面用藥而言，可制成溶液、洗劑、軟膏、油膏等劑型。
下述實施例用來說明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。
為了方便和獲得最高產(chǎn)量，所有非水反應均在充氮下進行。所有溶劑/稀釋劑均按公知的標準方法干燥或購買干燥好了的溶劑/稀釋劑。所有反應或采用磁力攪拌或采用機械攪拌。用300MHz記錄NMR譜，單位是ppm。除另有特指外，NMR的溶劑為CDCl3。IR譜的單位是cm-1，一般僅表示出強信號。
實施例12-(3-苯基亞甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-[4-(三異丙基甲硅烷基氧基)苯基]-1-丙酮將3-苯基亞甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(1.09g，4.87mmol)，4-(三異丙基甲硅烷氧基)-α-溴苯基乙基酮(1.88g，4.88mmol)和三乙胺(1.5ml，10.76mmol)的乙醇(75ml)溶液回流22小時，冷卻后，加入醚(50ml)，該混合物用硅藻土過濾，濾液濃縮，用硅膠層析(2×6吋，先用己烷、后用乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到0.56g(23%)橙色油狀產(chǎn)物。
NMR8.18(d，2H)，7.25(t，2H)，7.12(d，3H)，6.86(d，2H)，6.29(s，1H)，4.08(m，1H)，3.47-3.26(m，2H)，2.75(m，1H)，2.57-2.37(m，2H)，2.03-1.72(m，4H)，1.6(m，1H;
部分為NMR溶劑中的水吸收峰)，1.40(d，3H)，1.25(m，3H)，1.09(d，18H).
實施例2(1R＊，2S＊)-和(1S＊，2S＊)-2-(3-苯基亞甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-三異丙基甲硅烷基氧基)苯基)-1-丙醇的混合物在0℃、15分鐘內(nèi)，將上述實施例制備的標題化合物(8.04g，15.96mmol)的四氫呋喃(150ml)溶液加到LiAlH4(0.61g，16.07mmol)和四氫呋喃(50ml)形成的稀漿中，于室溫攪拌15.5小時，然后用水(1.2ml)謹慎地停止反應，經(jīng)硅藻土過濾，濃縮，得到黃色油狀產(chǎn)物(7.15g，89%)。這種標題產(chǎn)物的外消旋混合物可直接用于下一反應，而無需純化。
實施例3(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-1-(4-羥苯基)-2-(3-苯基亞甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-丙醇將上一實施例的標題產(chǎn)物(7.15g，14.14mmol)溶于四氫呋喃(250ml)中，同時加入氟化四丁銨(28.5ml，28.5mmol，1M四氫呋喃溶液)。該溶液于室溫攪拌18小時，濃縮，用硅膠層析(4×6吋，乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，接著用甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)，先得到外消旋(1S＊，2S＊)的標題產(chǎn)物(1.58g)，接著得到極性較大的外消旋(1R＊，2R＊)的標題產(chǎn)物(2.88g)。(值物注意的是，由于3-苯基亞甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]六-8-基側(cè)鏈是不對稱的，因此每一產(chǎn)物實際上都是兩個外消旋體的混合物)。
(1S＊，2S＊)產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到0.923g白色固體，m.p.＝175-177℃，NMR4.10(t，J＝7.7Hz，1H)，元素分析C 78.77，H 7.90，N 3.92，計算值為C 79.05，H 7.90，N 3.92。
(1R＊，2S＊)產(chǎn)物用徑向色譜進一步純化，用60%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.24g無色油狀物，用醚/己烷結(jié)晶，得到0.17g松散固體，m.p.＝78.5-85℃。將HCl氣體通入該化合物的醚溶液中3分鐘，使其轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽。收集白色沉淀物，用乙醇重結(jié)晶，得到其(1R＊，2S＊)鹽酸鹽的半水合物，m.p.＝215-218℃，NMR(DMSO-d6)5.17(S，1H)和4.60-3.92(m，2H)，元素分析C 70.00，H 7.45，N 3.35，計算值C 69.95，H 7.40，N 3.54。
實施例42-(4-(苯硫基)哌啶子基)-1-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯基)-1-丙酮按實施例1的方法，利用4-苯硫基哌啶(1.13g，5.85mmol)、三乙胺(0.82ml，5.88mmol)和4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-α-溴苯基·乙基酮(2.0g，5.83mmol)回流21.5小時，制得這一化合物，用硅膠閃層析分離，用乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得到1.29g黃色油狀的標題產(chǎn)物。
NMR8.00(d，J＝9Hz，2H)，7.35(d，J＝7.8Hz，2H)，7.25(m，3H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，4.00(q，J＝6.8Hz，1H)，3.03(m，1H)，2.91-2.87(m，1H)，2.80-2.76(m，1H)，2.44(dt，J＝9.5，2.6Hz，1H)，2.29-2.19(m，1H)，1.93-1.85(m，2H)，1.66-1.52(m，2H-部分為溶劑的水吸收峰)，1.22(d，J＝7.1Hz，3H)，0.97(s，9H)，0.22(s，6H).
由層析的后幾個餾分得到另一產(chǎn)物(0.51g)，該產(chǎn)物在反應過程中，被去甲硅烷基化，這一物質(zhì)還可通過下述方法轉(zhuǎn)化為最終的目標化合物。
采用同樣方法將4-(三異丙基甲硅烷基氧基)-α-溴苯基·乙基酮(9.97g，25.9mmol)轉(zhuǎn)化、層析為淺橙色油狀2-(4-(苯硫酸)哌啶子基)-1-(4-三異丙基甲硅烷基)苯基)-1-丙酮(8.32g)。
NMR8.00(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(dd，J＝1.5，8.4Hz，2H)，7.29-7.18(m，3H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，4.02(q，J＝6.8Hz，1H)，3.08-3.00(m，1H)，2.85(d，J＝26.2Hz，1H)，2.75(d，J＝16.6Hz，1H)，2.45(dt，J＝11，2.6Hz，1H)，2.23(dt，J＝9.8，2.5Hz，1H)，1.96-1.88(m，2H)，1.71-1.50(m，5H)，1.09(d，J＝7Hz，18H).
實施例5(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-2-(4-基硫基)哌啶子基)-1(4-三異丙基甲硅烷基氧基)苯基)-1-丙醇采用實施例2的方法，利用硅膠層析，用乙酸乙酯/己烷梯度洗脫分離異構(gòu)體，將上一實施例三異丙基甲硅烷基氧基產(chǎn)物(8.32g，16.7mmol)轉(zhuǎn)化為6.06g極性較小的(1S＊，2S＊)標題產(chǎn)物(油狀物)。
NMR7.41(d，J＝6.7Hz，2H)，7.32-7.24(m，3H)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，4.14(d，J＝9.7Hz，1H)，3.11(m，1H)，2.88(m，1H)，2.69(m，1H)，2.69-2.55(m，2H)，2.21(t，1H)，2.03(m，2H)，1.85-1.58(m，3H)，1.35-1.20(m，2H)，1.23(d，J＝15Hz，18H)，1.07(d，J＝7Hz，3H);
以及轉(zhuǎn)化為0.2g極性較大的(1R＊，2S＊)標題產(chǎn)物，NMR7.35(d，J＝7Hz，2H)，7.28-7.16(m，3H)，7.08(d，J＝9Hz，2H)，6.78(d，J＝9Hz，2H)，4.68(d，J＝5Hz，1H)，3.10-2.98(m，1H)，2.98-2.87(m，1H)，2.75-2.60(m，m，2H)，2.33(t，J＝9Hz，1H)，2.16(t，J＝11Hz，1H)，1.91(t，J＝15Hz，2H)，1.70-1.48(m，2H)，1.32-1.12(m，4H)，1.06(d，J＝9Hz，18H)，0.88-0.78(m，3H).
實施例6(1S＊，1S＊)-1-(4-羥苯基)-2-(4-(苯硫基)-哌啶子基)-1-丙醇方法A將LiAlH4(0.11g，2.9mmol)的四氫呋喃(25ml)漿液冷卻至0℃，加入實施例4標題產(chǎn)物(1.29g，2.83mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液，將該反應物在室溫溫熱2小時，回流3小時，然后攪拌72小時，小心地加入水使反應停止，用硅藻土過濾，濾液濃縮成濕固體，溶于乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈣)，濃縮得到0.41g白色固體，用醚/己烷重結(jié)晶，得到0.16g標題化合物，m.p.＝155-157℃，NMR4.12(d，1H)，元素分析C69.57，H7.28，N3.95，計算值C69.94，H7.34，N4.08。由該反應得到的氧化鋁鹽經(jīng)Sohxlet提取器用乙酸乙酯提取24小時，濃縮得到另一產(chǎn)物(0.3g)。
方法B按實施例3的方法，由上一實施例的(1S＊，2S＊)標題產(chǎn)物得到相同的產(chǎn)物。
實施例7(1R＊，2S＊)-1-(4-羥苯基)-2-(4-苯硫基)-哌啶子基)-1-丙醇按照實施例3的方法，在室溫下，使實施例5的(1R＊，2S＊)標題化合物(0.2g，0.4mmol)和四丁基氟化銨(0.8ml，0.8mmol1M四氫呋喃液)在四氫呋喃(5ml)中反應72小時，得標題化合物，經(jīng)硅膠閃層析(6×1吋，乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得0.14g半固體，用二氧甲烷/己烷重結(jié)晶，得0.056g白色固體，m.p.＝124.5-126℃，NMR4.72(d，J＝4.1Hz，1H);元素分析C 69.68，H 7.24，N 4.14，計算值C 69.94，H 7.34，N 4.08。
實施例8(1S＊，2S＊)-1-(4-羥苯基)-2-(4-苯磺?；?-哌啶子基)-1-丙醇將實施例6的標題化合物(0.13g，0.378mmol)溶于CH2Cl2(20ml)中，同時加入間-氯過氧苯甲酸(0.23g，1.133mmol)，該溶液攪拌23小時，然后過濾沉淀物，得0.154g白色固體狀中間體N-氧化物粗品。將該粗品置于裝有甲醇(20ml)與10%鈀-炭催化劑(0.03g)的Parr裝置中，于50磅/吋2氫氣下氫化，該反應在6小時內(nèi)完成。該反應物用硅藻土過濾，濃縮，得0.166g黃色油狀物，該油溶于二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉洗滌，硫酸鎂干燥有機相，濃縮，得0.106g黃色油，用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶結(jié)晶，得到0.076g白色固體，m.p.＝169-175℃。一部分產(chǎn)物(0.045-0.050g)與飽和碳酸氫鈉和乙酸乙酯劇烈混合15分鐘作進一步純化，進行相分離，用乙酸乙酯進一步提取水相(2×)，合并有機相，用硫酸鈣干燥，濃縮，得到無色油狀物，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得0.02g白色粉狀物，m.p.＝195-196℃，NMR7.88，4.15(d，J＝9.7Hz，1H)，元素分析C 63.77，H 6.61，N 3.61，計算值C 63.98，H 6.71，N 3.73。
實施例9(1S＊，2S＊)-1-(4-羥苯基)-2-(4-苯亞磺?；?-哌啶子基)-1-丙醇將實施例6的標題化合物(0.5g，1.46mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，同時加入間-氯過氧苯酸(0.3g，1.48mmol)，于室溫攪拌過夜后，直接濃縮，經(jīng)硅膠閃層析(6×1吋，乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到0.34g白色固體粗品，將它置于飽和碳酸氫鈉和乙酸乙酯中劇烈攪拌20分鐘，進一步分離，濃縮有機層，得到油質(zhì)固體，用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得0.122g白色固體m.p.＝110℃，NMR4.16(長距偶合，d，J＝9.7Hz，1H)，HRMS360.1635，計算值360.1626。
實施例101-(4-芐氧基)苯基)-2-(4-芐基-4-羥基哌啶子基)-1-丙酮根據(jù)實施1的方法，將4-羥基-4-芐基哌啶(2.0g，10.46mmol)、三乙胺(1.46ml，10.47mmol)和4-芐氧基-α-溴苯基·乙基酮(3.33g，10.43mmol)溶于乙醇(50ml)中，回流24小時，制得標題化合物。經(jīng)硅膠閃層析，用乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得到外消旋的標題產(chǎn)物，得量為2.88g(64%)黃色固體，NMR8.06(d，2H)，7.52-7.08(m，10H)，6.07(d，2H)，5.11(S，2H)，4.00(q，1H)，2.72(S，2H)，2.72-2.52(m，2H)，2.43(t，1H)，1.85-1.39(m，6H)，1.23(d，3H)，HRMS412.2348，計算值(-OH)412.2273。
實施例11(1S＊，2S＊)-1-(4-芐氧基)苯基)-2-(4-芐基-4-羥基哌啶子基)-1-丙醇將上一實施例的標題化合物(2.88g，6.70mmol)溶于乙醇(50ml)中，然后馬上一次加入NaBH4(0.25g，6.61mmol)，該混合物于室溫攪拌20小時，隨之產(chǎn)生沉淀，濾出固體，干燥，得0.60g標題化合物，m.p.＝147-148℃，NMR4.17(d，J＝10Hz，1H);IR(KBr)3387，3024，2936，2909，1611，1513，1453，1239，1026，1011，695。濃縮濾液，殘留物于乙酸乙酯和水之間分配，進行相分離，用乙酸乙酯提取水相，合并有機相，用水洗滌，硫酸鈣干燥，濃縮，得2.82g另一標題產(chǎn)物。
實施例12(1S＊，2S＊)-1-(4-羥苯基)-2-(4-芐基-4-羥基-哌啶子基)-1-丙醇將上一實施例的標題化合物(0.49g，1.14mmol)和四氫呋喃(30ml)冷卻至-78℃，將氨氣(30ml)通入該混合物中，分4次加入鈉(0.082g，3.57mmol)，攪拌15分鐘，反應物逐漸變呈藍色，然后用氯化銨(0.29g)停止該反應，可以升溫至室溫，隨之蒸去氨。濃縮反應物，殘留物溶于乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌，硫酸鈣干燥有機相，濃縮，得到0.39g白色固體，用己烷重結(jié)晶，得到0.19g標題化合物，NMR(DMSO-d6)7.25-7.11(m，5H)，7.08(d，J＝8.2Hz，2H)，6.68(d，J＝8.6Hz，2H)，4.14(s，1H)，4.09(d，J＝9.2Hz，1H)，3.33(s，2H)，3.30(s，1H)，2.74(m，1H-部分為NMR溶劑中的水吸收峰，2.60-2.35(m，4H-部分為NMR溶劑峰)，1.70-1.44(m，4H)，0.63(d，J＝6.7Hz，3H)。重水單譜線4.14和3.30ppm。
這一產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到純的標題化合物，mp213-214℃;
IR(KBr)3263，3023，2940，2917，1615，1517，1453，1273，1221，1186，1020，1011，831，687.Anal.C73.73，H8.03，N4.01，calcd.C73.87，H7.97，N4.10.
實施例131-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯基)-2-(3-苯硫基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-丙酮根據(jù)實施例1的方法，將4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-α-溴苯基·乙基酮(1.25g，3.65mmol)，3-苯硫基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.8g，3.65mmol)和三乙胺(0.51ml，3.65mmol)溶于乙醇(30ml)中，回流過夜而制得本實施例標題化合物。該產(chǎn)物經(jīng)硅膠閃層析(10%乙酸乙酯/己烷洗脫，得0.889g(51%)，NMR8.13(d，J＝9Hz，2H)，7.38(m，2H)，7.30-7.15(m，3H)，6.83(d，J＝9Hz，2H)，3.93(q，J＝7Hz，1H)，3.42-3.28(m，3H)，2.05-1.56(m，9H)，1.32(d，J＝7Hz，3H)，0.99(s，9H)，0.25(s，6H);
IR2940，2840，1600，1390-1290(br)，910.
實施例14(1R＊，1S＊)和(1S＊，2S＊)-1-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-2-(3-苯硫基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-丙醇的混合物按實施例2的方法，將上一實施例的產(chǎn)物(0.85g，1.77mmol)和LiAlH4(0.153g，4.0mmol)溶于四氫呋喃(24ml)中，于室溫攪拌過夜而制得標題產(chǎn)物。該產(chǎn)的經(jīng)離析，得到如標題產(chǎn)物的外消旋混合物一樣的黃色油狀物(0.78g，91%)。
實施例15(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-1-(4-羥苯基)-2-(3-苯硫基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基-1-丙醇按實施例3的方法，將上一實施例的標題產(chǎn)物(0.78g，1.6mmol)與四丁基氟化銨(1.6ml，1.6mmol，1M四氫呋喃)反應5分鐘，使其脫去甲硅烷基。所得外消旋混合物通過硅膠層析分離(50%乙酸乙酯/己烷洗脫，先洗脫出(1S＊，2S＊)標題產(chǎn)物(0.133g)。
NMR(DMSO d6)7.40-7.21(m，5H)，7.06(d，J＝8.5Hz，2H)，6.63(d，J＝8.0Hz，2H)，4.35(d，J＝5.0Hz，1H)，3.54-3.40(m，2H)，3.35-3.29(m，2H)，2.70-2.62(br t，1H)，2.50(m，1H)，1.80-1.54(m，6H)，0.63(d，J＝6.5Hz，3H).
繼續(xù)洗脫，得到(1R＊，2S＊)標題產(chǎn)物(0.102g)，NMR7.45-7.40(m，2H)，7.32-7.22(m，3H)，7.15(d，2H)，6.76(d，2H)，4.80(d，1H)，3.60-3.52(m，2H)，3.51-3.38(m，1H)，2.80-2.72(m，1H)，2.00-1.55(m，8H)，0.68(d，3H).
將該產(chǎn)物(80mg)溶于15ml醚中，吹入干HCl氣體，時間為2分鐘，所得油質(zhì)固體與醚研制，產(chǎn)生30mg白色固體，該產(chǎn)物即轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽。
實施例162-(4-芐基-4-羥基哌啶子基)-1-(4-(三異丙基甲硅烷基氧基)苯基)-1-丙酮按照實施例1的方法，將4-羥基-4-芐基哌啶(2.72g，14.22mmol)，4-三異丙基甲硅烷基氧基-α-溴苯基·乙基酮(5.48g，14.22mmol)和三乙胺(2.0ml，14.35mmol)溶于乙醇(50ml)中，回流17小時，得到4.92g(70%)標題產(chǎn)物，經(jīng)層析得橙色油狀物。
NMR8.01(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31-7.22(m，3H)，7.18-7.15(m，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，4.03(q，J＝6.7Hz，1H)，2.72(s，2H)，2.68-2.57(m，3H)，2.45(dt，1H)，1.78-1.42(m，4H)，1.40-1.25(m，7H)，1.10(d，J＝7Hz，18H).
實施例17(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-2-(4-芐基-4-羥基哌啶子基)-1-(4-(三異丙基甲硅烷基氧基)苯基)-1-丙醇將上一實施例的標題產(chǎn)物(4.92g，9.33mmol)溶于乙醇(100ml)中，同時加入NaBH4(0.38g，10mmol)，于室溫攪拌過夜后，過濾回收(1S＊，2S＊)標題產(chǎn)物(2.11g)。
NMR7.46-7.17(m，7H)，6.84(d，J＝7Hz，2H)，4.18(d，J＝11Hz，1H)，2.86(brt，1H)，2.77(s，2H)，2.70-2.42(m，4H)，1.89-1.55(m，6H)，1.30-1.13(m，3H)，1.10(d，J＝8.6Hz，18H)，0.75(d，J＝6Hz，3H).
濃縮濾液，將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水提取(2×)，再用鹽水提取，硫酸鈣干燥，濃縮得2.33g淺黃色固體，經(jīng)硅膠閃層析(2×6吋，乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，先得1.4g主要為(1S＊，2S＊)的產(chǎn)物，接著得0.46g(1R＊，2S＊)產(chǎn)物。
NMR7.33-7.11(m，7H)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H)，4.77(d，J＝4Hz，1H)，2.80-2.39(m，5H)，1.88-1.43(m，6H)，1.31-1.13(m，8H)，1.08(d，J＝6.7Hz，18H)，0.84(d，J＝6.9Hz，3H).
實施例18(1R＊，2S＊)-2-(4-芐基-4-羥基哌啶子基)-1-(4-羥苯基)-1-丙醇按實施你3的方法，層析，用乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，使上一實施例的(1R＊，2S＊)標題產(chǎn)物(0.46g，0.92mmol)轉(zhuǎn)化為0.42g(74%)本標題產(chǎn)物的一水合物，m.p.＝173-174℃。NMR(DMSO d6加入D2O)7.21-7.12(m，5H)，7.04(d，J＝7.6Hz，2H)，6.64(d，J＝8.6Hz，2H)，4.64(d，J＝8.6Hz，1H)，2.59(S，2H)，2.59-2.49(m，5H一部分為NMR溶劑)，1.50-1.31(m，4H)，0.82(d，J＝7Hz，3H)，元素分析C 70.26，H 7.96，N 3.85，計算值(-水合物)C 70.17，H 8.13，N 3.90。
實施例192-(4-芐基-4-羥基哌啶子基)-1-(4-氟-苯基)-1-丙酮按實施例10的方法制備標題產(chǎn)物，得率80%，用醚重結(jié)晶，m.p.＝119.5-120℃，元素分析C73.41，H7.08，N4.03，計算值C73.87，H7.09，N4.10。
實施例20
(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-2-(4-芐基-4-羥基哌啶子基)-1-(4-氟苯基)-1-丙醇按實施例17的方法制備標題產(chǎn)物，用硅膠閃層析分離(先用乙酸乙酯-己烷，后用甲醇-乙酸乙酯梯度洗脫)。先洗脫出固體狀1S＊，2S＊產(chǎn)物，得率為84%，用乙醇/醚重結(jié)晶，m.p.＝153.5-154.5℃，元素分析C 73.53，H 7.67，N 4.08，計算值C 73.44，H 7.63，N 4.08。
第二次洗脫出1R＊，2S＊產(chǎn)物，得率為15%，用乙醇/醚重結(jié)晶，m.p.＝145-146℃，元素分析C 73.18，H 7.59，N 4.06，計算值C 73.44，H 7.63，N 4.08。
實施例212-(3-苯基亞甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-芐氧基苯基)-1-丙酮按實施例1的方法，由4-芐氧基-α-溴苯基·乙基酮制得標題產(chǎn)物，經(jīng)硅膠閃層析后得率為40-60%。
NMR8.34(d，2H)，7.56-7.45(m，7H)，7.20(d，3H)，7.03(d，2H)，6.36(s，1H)，5.14(s，2H)，4.13(q，1H)，3.56-3.30(m，2H)，2.81(t，1H)，2.70-2.40(m，2H)，2.10-1.76(m，3H)，1.66(m，1H)，1.45(d，3H).
實施例22(1S＊，2S＊)-2-(3-苯基亞甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-芐氧基苯基)-1-丙醇按實施例3的方法反應1.25小時，制得標題產(chǎn)物，通過硅膠閃層析純化，m.p.＝145-148℃，元素分析C81.69，H7.46，N3.02計算值C81.97H7.57，N3.19。
實施例23(1S＊，2S＊)-2-(3-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-羥苯基)-1-丙醇將上一實施例的標題產(chǎn)物(0.23g，0.523mmol)溶于四氫呋喃(20ml)中，冷卻至-78℃，將氨30ml)通入該溶液中，分三次加入鈉(0.06g，2.6mmol)，逐漸形成藍色溶液，10分鐘后，加入過量氯化銨使反應停止，該混合物可升溫至室溫，隨之蒸去氨。殘留混合物濃縮，用乙酸乙酯提取殘留物，過濾和濃縮，得0.24g油質(zhì)固體，經(jīng)硅膠閃層析(6×1吋，乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，接著用甲醇沖洗)，先回收起始原料，接著回收產(chǎn)物(0.071g)，該產(chǎn)物通過乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶進一步純化，在這過程中，又分離出另一部分產(chǎn)物，而該產(chǎn)物(0.005g白色固體產(chǎn)物)為1∶3芐基差向異構(gòu)體混合物，NMR7.30-7.10(m，7H)，6.72(J＝8.5Hz)and6.71(J＝8.6Hz)(重疊的雙峰對d，total2H)，4.11(d，J＝8.6Hz，1H)，3.45(s，1H)，3.31and3.24(一對的s，1H)，2.73(J＝7.3Hz)and2.48(J＝7.2Hz)(一對的d，2H)，2.61(quintet，J＝7.6Hz，1H)，2.11(m，1H)，1.86-1.17(m，10H)，0.81(d，J＝6.7Hz，3H).HRMS352.2276，calcd.forMH+352.2278.
實施例242-(4-芐基-4-羥基哌啶子基)-1-(4-氯苯基)-1-丙酮按實施例10的方法，由4-氯-α-溴苯基·乙基酮制備標題產(chǎn)物，得率為72%，用硅膠閃層析純化，用醚重結(jié)晶，m.p.＝135.5-136℃，元素分析C70.11，H6.70，N3.85，計算值C70.48，H6.76，N3.91。
實施例25(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-2-(4-芐基-4-羥基哌啶子基)-1-(4-氯苯基)-1-丙醇按實施例17的方法制備標題產(chǎn)物，用同樣的層析方法進行分離，得到1S＊，2S＊產(chǎn)物，得率70%，m.p.＝159.5-160.5℃(乙醇/醚)，元素分析C 70.13，H 7.50，N 3.91計算值C 70.08 H 7.28，N 3.89。
1R＊，2S＊產(chǎn)物的得率為7%，m.p.＝150.5-151.5℃(乙醇/醚)，元素分析C 69.62，H 7.38，N 3.92，計算值C 70.08，H 7.28，N 3.89。
實施例262-(4-芐基-4-羥基哌啶子基)-1-(4-氯苯基)-1-乙酮按實施例10的方法，由4-氯-α-溴苯乙酮制備標題產(chǎn)物，得率為76%。
NMR7.93(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39(d，J＝8.6Hz，2H)，7.31-7.16(m，5H)，3.74(s，2H)，2.74(s，2H)，2.73-2.71(m，2H)，2.43(dt，J＝11.5，2.4Hz，2H)，1.80(dt，J＝12.7，4.3Hz，2H)，1.50(brd，J＝13.8Hz，2H).
實施例272-(4-芐基-4-羥基哌啶子基)-1-(4-氯苯基)乙醇按實施例17的方法，由4-氯-α-溴苯乙酮制備標題產(chǎn)物(得率為83%)，用乙醇/醚重結(jié)晶，m.p.＝151-152℃。
NMR7.34-7.18(m，9H)，4.67(dd，J＝10.5，3.5Hz，1H)，4.18(brs，1H)，2.89-2.86(m，1H)，2.76(s，1H)，2.68-2.47(m，3H)，2.41-2.31(m，2H)，1.73(dq，J＝13.3，4.4Hz，2H)，1.58-1.50(m，2H)，1.24(s，1H).
實施例28
2-(4-芐基-4-羥基哌啶子基)-1-(4-氟苯基)-1-乙酮按實施例10的方法，由4-氟-α-溴苯乙酮制備標題產(chǎn)物(收率59%)。
NMR8.05-7.99(m，2H)，7.33-7.04(m，7H)，3.76(s，2H)，2.83-2.71(m，4H)，2.43(dt，J＝11.5，2.1Hz，2H)，1.82(dt，J＝12.7，4.3Hz，3H)，1.51(brd，J＝11.5Hz，2H).
實施例292-(4-芐基-4-羥基哌啶子基)-1-(4-氟苯基)-1-乙醇按實施例17的方法制備標題產(chǎn)物(得率85%)，用乙醇/醚重結(jié)晶，m.p.＝144.5-146℃。
NMR7.35-7.25(m，5H)，7.19(d，J＝6.4Hz，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，4.67(dd，J＝10.5，3.5Hz，1H)，4.18(brs，1H)，2.88(brd，J＝11.2Hz，1H)，2.76(s，2H)，2.68-2.31(m，5H)，1.81-1.66(m，2H)，1.58-1.50(m，2H)，1.28(s，1H).
實施例30內(nèi)-1-(4-(三異丙基甲硅烷基氧基)苯基)-2-(3′-苯基螺[8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3，2′-環(huán)氧乙烷]-8-基)-丙酮在四氫呋喃(80ml)中合并下述制備13的標題產(chǎn)物(0.72g，3.34mmol)、制備10的標題產(chǎn)物(1.29g，3.35mmol)和碳酸鉀(0.93g，6.7mmol)，并回流30小時，冷卻，用硅藻土過濾。濾液濃縮后用硅膠層析(乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到0.77g(44%)標題產(chǎn)物為非對映體混合物?？煽吹江h(huán)氧化物質(zhì)子的NMR譜δ3.65，3.60ppm。
用同樣方法，由制備13的其它異構(gòu)體制備相應的外異構(gòu)體，得率為37%。可看到非對映體產(chǎn)物的混合物中環(huán)氧化物質(zhì)子的NMR譜3.80和3.86ppm。
實施例31內(nèi)和外-(1S＊，2S＊)和(1R＊，2S＊)-1-(4-三異丙基甲硅烷基氧基)苯基)-2-(3′-苯基螺[8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3，2′-環(huán)氧乙烷]-8-基)-1-丙醇按實施例17的方法，由上一實施例的內(nèi)型標題產(chǎn)物制備本實施例的內(nèi)型標題產(chǎn)物的混合物，得率為82%。通過閃層析純化，快速洗脫的是(1S＊，2S＊)異構(gòu)體。
NMR7.34-7.23(m，5H)，7.17(d，J＝8.5Hz，2H)，6.82(d，J＝8.5Hz，2H)，4.02(d，J＝8Hz，1H)，3.65(s，1H)，3.45(brs，1H)，3.28(brs，1H)，2.65(quintet，J＝7.2Hz，1H)，2.54(dd，J＝13.8，3.2Hz，1H)，2.15(q，J＝8.6Hz，2H)，1.93-1.72(m，4H)，1.40(d，J＝13.8Hz，2H).
較慢洗脫的是含(1S＊，2S＊)異構(gòu)體的(1R＊，2S＊)異構(gòu)體混合物，(1R＊，2S＊)異構(gòu)體的特征NMR4.81ppm(br S，1H)。
按同樣方法，由上一實施例的外異構(gòu)體制備相應的外異構(gòu)體(得率為82%)為(1S＊，2S＊)和(1R＊，2S＊)異構(gòu)體(3∶1)的混合物。可看到環(huán)氧化物質(zhì)子的NMR譜3.86和3.82ppm。
實施例32內(nèi)-(1S＊，2S＊)-1-(4-羥苯基)-2-(3′-苯基螺[8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3，2′-環(huán)氧乙烷]-8-基)-1-丙醇按實施例3的方法，將上一實施例的內(nèi)-(1S＊，2S＊)標題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為本實施例標題產(chǎn)物，得率為62%，m.p.＝204.5-205℃(用氯仿/己烷純化。
NMR7.32-7.25(m，5H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.73(d，J＝6.6Hz，2H)，5.25(brs，1H)，4.01(d，J＝8.2Hz，1H)，3.66(s，1H)，3.47(brs，1H)，3.31(brs，1H)，2.65-2.54(m，2H)，2.16(d，J＝8Hz，2H)，1.89-1.73(m，3H)，1.44(brd，J＝13.9Hz，1H)，1.24(brd，J＝14Hz，1H)，0.83(d，J＝6.7Hz，3H).
實施例33內(nèi)-(1S＊，2S＊)-2-(3-芐基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-(三異丙基甲硅烷基氧基)苯基)-1-丙醇將實施例31的內(nèi)-(1S＊，2S＊)/(1R＊，2S＊)混合物(0.19g，0.36mmol)溶于四氫呋喃(20ml)中，冷卻至-78℃，將氨氣(30ml)通入該溶液，在1小時內(nèi)將鈉金屬(0.08g)以小塊形式加入，這時，該混合物轉(zhuǎn)變呈深藍色。將該反應物再攪拌10分鐘，然后用固體氯化銨使反應停止，蒸去氨氣，將殘留混合物于乙酸乙酯和水中分配，用新鮮乙酸乙酯提取水層，合并有機層，用鹽水洗滌，硫酸鈣干燥，濃縮得到0.18g(95%)淺黃色油狀物，用硅膠閃層析純化(乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到0.1g無色油狀(1S＊，2S＊)標題產(chǎn)物。
NMR7.33-7.25(m，3H)，7.18(d，J＝8.3Hz，4H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，4.09(d，J＝7.5Hz，1H)，3.42(brs，1H)，3.13(brs，1H)，2.70-2.58(m，3H)，2.11-1.91(m，4H)，1.73-1.51(m，4H)，1.30-1.16(m，5H)，1.09(d，J＝6.9Hz，18H)，0.86(d，J＝6.7Hz，3H).
實施例34內(nèi)-(1S＊，2S＊)-2-(3-芐基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-羥苯基)-1-丙醇按實施例3的方法，將上一實施例的標題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為本實施例的標題產(chǎn)物，閃層析后得率為38%，用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，m.p.＝162-163℃，
13C-NMR 156.97，138.80，135.86，131.73，129.11，128.70，127.07，115.58，76.09，71.74，64.64，62.36，54.62，52.97，45.82，45.68，29.28，28.85，14.50.
按上一實施例的方法，將實施例32的標題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為相同產(chǎn)物。
實施例35外-(1S＊，2S＊)和(1R＊，2S＊)-1-(4-羥基基)-2-(3′-苯基螺[8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3，2′-環(huán)氧乙烷]-8-基)1-丙醇按實施例3的方法，將實施例31的外-(1S＊，2S＊)/(1R＊，2S＊)混合物轉(zhuǎn)化為本實施例標題產(chǎn)物的混合物，得率為93%，通過閃層析分離(1S＊，2S＊)異構(gòu)體，用醚/己烷重結(jié)晶，m.p.＝115-117℃。在層析的后期洗脫液中獲得較少量(約25%)的(1R＊，2S＊)異構(gòu)體，也用醚/己烷重結(jié)晶，m.p.＝107-110℃。
實施例361-(4-(三異丙基甲硅烷基氧基)苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙酮按實施例1的方法，將4-羥基-4-苯基-哌啶轉(zhuǎn)化為本實施例標題產(chǎn)物(如澄清油)，得率為37%，NMR8.03(d，J＝8.5Hz，2H)，7.47(d，J＝8Hz，2H)，7.33(t，J＝7.5Hz，2H)，7.26-7.24(m，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，4.08(q，J＝7.5Hz，1H)，2.90-2.60(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，1.85-1.75(m，2H)，1.65-1.55(m，2H)，1.32-1.22(m，6H)，1.10(d，J＝7Hz，18H).
實施例37(1S＊，2S＊)-1-(4-三異丙基甲硅烷基氧基)苯基-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇按實施例17的方法，將上一實施例的標題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為本實施例的標題產(chǎn)物，得率為87%，mp148-151℃;NMR7.52(d，J＝7Hz，2H)，7.38(t，J＝7Hz，2H)，7.30-7.25(m，1H)，7.19(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84(d，J＝8.5Hz，2H)，4.23(d，J＝9.5Hz，1H)，3.13-3.02(m，1H)，2.80-2.58(m，3H)，2.30-2.08(m，2H)，1.90-1.78(m，2H)，1.29-1.17(m，3H)，1.09(d，J＝7Hz，18H)，0.79(d，J＝6.5Hz，3H).
實施例38(1S＊，2S＊)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇按實施例3的方法，由上一實施例的標題產(chǎn)物制備本實施例的標題產(chǎn)物(得率為65%)，用乙醇重結(jié)晶，m.p.＝202-204℃，元素分析C 71.95，H，8.09，N 4.26，計算值0.5 C2H5OH，C 71.97，H 8.05，N 4.00。
實施例39-76采用上述諸實施例介紹的方法，制備下述各化合物，在最終步驟獲得具體的純化產(chǎn)品39.2-(4-芐基-4-羥基哌啶子基)-1-(4-羥苯基)乙醇，42%，m.p.＝98-99℃(用乙醇純化)。
40.(1S＊，2S＊)-2-(4-芐基-4-羥基哌啶子基)-1-(4-甲氧苯基)-1-丙醇，36%，m.p.＝145.5-146℃(用乙醇/醚純化)。
41.(1S＊，2S＊)-2-(4-芐基-4-羥基哌啶子基)-1-(4-羥苯基)-1-戊醇，55%，m.p.＝158-159℃(用乙醇/醚純化)。
42.(1S＊，2S＊)-2-(4-芐基-4-羥基哌啶子基)-1-(4-羥苯基)-1-戊醇，37%，m.p.＝156-157℃(用醚純化)。
43.(1S＊，2S＊)-2-(4-芐基-4-羥基哌啶子基)-1-(4-羥苯基)-1-丁醇，53%，m.p.＝190-191℃(用乙醇純化)。
44.(1S＊，2S＊)-2-(4-芐基-4-羥基哌啶子基)-1-(4-甲氧苯基)-1-丁醇，61%，m.p.＝143-144℃(用硅膠閃層析純化，用乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)。
45.2-(4-芐基-4-羥基哌啶子基)-1-(4-氰基-苯基)-乙醇，52%，m.p.＝142-143℃(用乙醇/醚/己烷純化)。
46.2-(4-芐基-4-羥基哌啶子基)-1-(2-羥苯基)乙醇，43%，m.p.＝172-173.5℃(用乙醇純化)。
47.2-(4-芐基-3-羥基哌啶子基)-1-(3-羥苯基)乙醇，76%，m.p.＝198-199℃(用乙醇純化)。
48.1-(4-氯苯基-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)乙醇，63%，m.p.＝155.5-157℃(用乙醇/醚純化)。
49.(1S＊，2S＊)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶子基)-1-(4-羥苯基)-1-丙醇，58%，m.p.＝204-206℃(用乙酸乙酯純化)。
50.2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-(2-噻吩基)乙醇，54%，m.p.＝167-168℃(用乙醇純化)。
51.(1S＊，2S＊)-外-1-(4-羥苯基)-2-(3-(2-噻吩硫基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-丙醇，38%，m.p.＝127.5-129℃(用乙酸乙酯/己烷純化)。
52.(1R＊，2S＊)-外-1-(4-羥苯基)-2-(3-(2-噻吩硫基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-丙醇，19%，m.p.＝141-142.5℃(用乙酸乙酯純化)。
53.(1S＊，2S＊)-外-2-(3-(4-氯苯硫基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-羥苯基)-1-丙醇，84%，m.p.＝181-182.5(用乙酸乙酯純化)。
54.(1R＊，2S＊)-外-2-(3-(4-氯苯硫基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-羥苯基)-1-丙醇，94%，m.p.＝154-156(用乙酸乙酯/己烷純化)。
55.(1S＊，2S＊)-外-1-(4-羥苯基-2-(3-(4-甲氧苯基硫基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-丙醇，55%，m.p.＝118-119℃(用乙酸乙酯/己烷純化)。
56.(1R＊，2S＊)-外-1-(4-羥苯基-2-(3-(4-甲氧基苯硫基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-丙醇，37%，m.p.＝72-75℃(用硅膠閃層析，乙酸乙酯/己烷梯度洗脫和己烷研制)。
57.1-(4-三氟甲基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)乙醇，34%，m.p.＝152-153℃(用乙醇/醚純化)。
58.1-(4-乙酰氨基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)乙醇，34%，m.p.＝217.5-218℃(用乙醇純化)。
59.(1S＊，2S＊)-1-(4-羥苯基-2-[4-羥基-4-(2-苯乙基)哌啶子基]-1-丙醇，51%，m.p.＝200-201℃(用乙酸乙酯純化)。
60.(1S＊，2S＊)-1-(4-羥苯基-2-[4-羥基-4-(3-苯丙基)哌啶子基]-1-丙醇，46%，m.p.＝200.5-201℃(用乙酸乙酯純化)。
61.(1S＊，2S＊)-2-[4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶子基]-1-(4-羥苯基)-1-丙醇，37%，m.p.＝197-198℃(用乙酸乙酯純化)。
62.1-(4-氰基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)乙醇，51%，m.p.＝140-140.5℃(用乙醇/醚純化)。
63.(1S＊，2S＊)-1-(4-羥苯基)-2-[4-羥基-4-(4-甲基苯基)哌啶子基]-1-丙醇，41%，m.p.＝188-189℃。
64.1-(4-氨基甲酰苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)乙醇，23%，m.p.＝213.5-215℃(用乙醇純化)。
65.(1S＊，2S＊)-1-(4-羥苯基)-2-(3-內(nèi)-羥基-3-苯基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-1-丙醇，60%，m.p.＝216-217℃(用乙醇/醚純化)。
66.(1S＊，2S＊)-1-(4-氟苯基-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇，44%，m.p.＝177-179℃(用乙醇純化)。
67.(1S＊，2S＊)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基]-1-丙醇，25%，m.p.＝152-155℃(用乙醇純化)。
68.(1S＊，2S＊)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇，50%，m.p.＝149-152℃(用乙酸乙酯/己烷純化)。
69.(1S＊，2S＊)-1-(4-氯苯基-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇，38%，m.p.＝192-194℃(用乙醇純化)。
70.1-(4-氨基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)乙醇，47%，m.p.＝156.5-158℃(用乙酸乙酯/醚純化)。
71.(1S＊，2S＊)-2-(3-芐基-3-羥基吡咯烷基)-1-(4-羥苯基)-1-丙醇，71%，m.p.＝134-136℃。
72.(1S＊，2S＊)-1-(4-羥苯基)-2-(3-羥基-3-苯基吡咯烷基)-1-丙醇，56%，m.p.＝74-78℃。
73.(1S＊，2S＊)-1-(4-氯苯基)-2-[4-羥基-4-(2-苯乙基)哌啶子基]-1-丙醇，33%，m.p.＝152-154℃(用乙醇純化)。
74.(1S＊，2S＊)-1-(4-羥苯基)-2-[4-羥基-4-(4-苯丁基)哌啶子基]-1-丙醇，44%，m.p.＝191-192(用乙醇純化)。
75.1-(4-羧苯基-2(4-羥基-4-苯基哌啶子基)乙醇，98%，m.p.＝254.5-255℃(用H2O純化)。
76.2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-[4-(甲氧羰基)苯基]乙醇，57%，m.p.＝138.5-139.5℃(用乙醇/醚純化)。
實施例77(R-1-(4-氯苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)乙醇在充氮和攪拌下，將4-羥基-4-苯基哌啶(177mg，1mmol)溶于無水四氫呋喃(13ml)中，攪拌下，冷卻至-15℃，3分鐘內(nèi)滴入丁基鋰(0.8ml，2mmol，2.5N)。將(-)R-1-(4-氯苯基)環(huán)氧乙烷[155mg，1mmol;J.Am.Chem.Soc.109，7925(1987);J.Org，CHem.53，2861(1988)]溶于1ml四氫呋喃中，(用1ml沖洗水)加到該冷卻的反應物中，將混合物升溫至室溫，最后回流過夜，冷卻至室溫，用固體碳酸氫鈉使反應停止，粗制反應物直接用硅膠層析，用乙酸乙酯-己烷梯度洗脫。小心地用硅膠重層析含產(chǎn)物的洗脫液，用50%乙酸乙酯-己烷梯度洗脫，得到112mg(33%)油質(zhì)泡沫產(chǎn)物，用醚-己烷研制，得到15.2mg奶油色產(chǎn)物，m.p.＝110-113℃，[α]D＝-18°。
用相同方法，由(+)-S-1-(4-氯苯基)環(huán)氧乙烷制備除旋轉(zhuǎn)方向之外，具有相同物理性質(zhì)的(S)-1-(4-(氯苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)乙醇。
實施例78對映異構(gòu)體(1S，2S)和(1R，2R)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇將(+)-酒石酸(300mg，2mmol)溶于30ml溫熱甲醇中，同時加入外消旋1S＊，2S＊-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶基)丙醇(655mg，2mmol)，攪拌和溫熱得到的無色均勻溶液，于室溫靜置24小時，得到319mg(66%)白色松軟沉淀物，該產(chǎn)物用甲醇重結(jié)晶，得到263mg白色固體狀右旋標題產(chǎn)物的(+)-灑石酸鹽，m.p.＝206.5-207.5℃，[α]D＝-36.2℃。將該鹽(115mg)加到50ml飽和碳酸氫鈉中，用乙酸乙酯(5ml)和該混合物劇烈攪拌30分鐘，水相用乙酸乙酯反復提取，合并有機層，用鹽水洗滌，硫酸鈣干燥，濃縮，將褐色殘留物用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到32mg(39%)白色右旋標題產(chǎn)物，m.p.＝203-204℃，[α]＝+56.9°，元素分析計算值C20H25NO3C，73.37;H，7.70;N，4.28。實驗值C，72.61;H，7.45;N，4.21。
將上述制備(+)-灑石酸鹽的濾液與100ml飽和碳酸氫鈉水溶液反應，用乙酸乙酯提取，合并有機提取液，用鹽水洗滌，硫酸鈣干燥，濃縮得到380mg回收的起始物料(部分被溶解)，如上所述，將該物料與(-)-酒石酸(174mg)在甲醇(30ml)中反應，靜置24小時后，過濾得到320mg(66%)產(chǎn)物，再用甲醇重結(jié)晶，產(chǎn)生239mg左旋標題產(chǎn)物(-)-酒石酸鹽，m.p.＝206.5-207.5℃，[α]D＝+33.9°，用上述方法將后者轉(zhuǎn)化為左旋標題產(chǎn)物，得率為49%，m.p.＝204-205℃，[α]D＝-58.4°，元素分析實驗值C，72.94;H，7.64;N，4.24。
實施例79(1S＊，2S＊)-1-(4-羥苯基)-2-(1，2，3，6-四氫-4-苯基吡啶并)-1-丙醇按實施例1，2，和3的方法，將4-(三異丙基甲硅烷基氧基)-α-溴苯基·乙基酮和1，2，3，6-四氫-4-苯基吡啶轉(zhuǎn)化為本實施例標題產(chǎn)物，在最后步驟中得率為14%，m.p.＝208-211℃(分解)。
制備18-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-3-苯基亞甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷將芐基三苯基氯化＊(13.26g，34.1mmol)的四氫呋喃(400ml)溶液冷卻至-78℃，加入丁基鋰(13.6ml2.5M己烷溶液，34mmol)，所得橙色不均勻混合物于-78℃攪拌5分鐘，然后升溫至0℃，該溶液逐漸變成近乎均勻的紅色，將N-2，2，2-三氯乙氧羰基托品酮(7.1g，23.3mmol;Montzkaetal.，TetrahedronLetters，vol，14，p.1325，1974)加入四氫呋喃(20ml，和20ml沖洗水)中，使反應物回流4天，冷卻，過濾，濃縮濾液，得到粘性棕色油，用硅膠閃層析(3×6吋)，先用己烷、后用乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得到7.87g白色固體產(chǎn)物(74%)，m.p.＝88-89℃。
ir(KBr)3437，2958，1700，1445，1425，1321，1125，711.
元素分析C54.89，H4.82，N3.77，計算值C54.49，H4.84，N3.74.
制備23-苯基亞甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷將上一制備的標題產(chǎn)物(1.0g，2.67mmol)、鋅粉(0.88g，13.46mmol)和乙酸(50ml)的混合物攪拌過夜，然后在70℃加熱22小時，冷卻，濃縮。殘留物于醚/乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間分配，將該混合物攪拌30分鐘，用硅藻土過濾，分離水相，用乙酸乙酯進一步提取(2×)，合并有機層，用水和鹽水洗滌，硫酸鈣干燥，濃縮得到0.5g淺黃色油狀物，將該油溶于10%HCl進一步純化，這酸溶液用乙酸乙酯提取(2×)，酸性層用氫氧化鈉在冰中中和，并反提取到乙酸乙酯中，有機層用硫酸鈣干燥，濃縮，得到0.24g(48%)淺黃色油狀物。
NMR7.24(m，2H)，7.13(d，J＝6.6Hz，3H)，6.28(s，1H)，3.52(brd，J＝28.2Hz，2H)，2.56(t，J＝15.4Hz，3H)，2.26(d，J＝14.7Hz，1H)，2.12(d，J＝13.9Hz，1H)，1.64(m，3H)，1.40(m，1H).
另外，通過丙酮溶液與氯化氫氣體反應，使該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽。
制備34-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯基·乙基酮將4-羥基苯基·乙基酮(15g，100mmol)和咪唑(17g，250mmol)溶于二甲基甲酰胺(50ml)中，于室溫滴入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(19.6g，130mmol)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液，將該混合物攪拌18小時，然后用水(300ml)稀釋，用醚提取(4×200ml)，合并醚層，用1MLicl和鹽水洗滌，硫酸鈣干燥，濃縮到呈油質(zhì)固體，用硅膠閃層析，1∶10乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到26g標題產(chǎn)物，通過短餾程蒸餾進一步純化，得到23.2g(88%)白色吸濕性固體狀純的標題產(chǎn)物，m.p.＝30-31℃，NMR7.76(d，J＝Hz，2H)，6.74(d，J＝Hz，2H)，2.82(q，J＝Hz，2H)，1.09(t，J＝Hz，3H)，0.87(S，9H)，0.11(S，6H)。
制備44-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-α-溴苯基·乙基酮將4-(叔丁基二甲硅烷基氧基)苯基·乙基酮(20g，75.8mmol)溶于乙酸(300ml)中，滴入溴(3.9ml)，75.8mmol溶于30ml乙酸中)，該橙色溴持續(xù)約1分鐘，然后加入溴時，該反應物即快速脫色，再攪拌1小時，濃縮，殘留物用硅膠層析(己烷洗脫)，得到7.12g油質(zhì)產(chǎn)物，NMR 7.92(d，J＝9Hz，2H)，6.86(d，J＝9Hz，2H)，5.22(q，J＝6.5Hz，1H)，1.85(d，J＝6.5Hz，3H)，0.96(s，9H)，0.22(s，6H).13C NMR 76.73，59.55，40.47，38.59，37.68，25.42.
制備5鄰-甲磺酰托品酮將托品酮(14.2g，100ml)溶于二氯甲烷(210ml)中，加入三乙胺(23ml，160mmol)，快速滴入甲磺酰氯(9.3ml，120mmol)，使該二氯甲烷溶液緩慢回流，接著攪拌1小時，依次用冷的0.5摩爾氫氧化鈉、水和鹽水提取，通過相分離紙過濾干燥，濃縮得到13.8g(65%)黃色油狀標題產(chǎn)物。
NMR4.88(t，J＝5Hz，1H)，3.10-3.05(m，2H)，2.94(s，3H)，2.22(s，3H)，2.20-2.10(m，2H)，2.02-1.88(m，6H).
制備63-苯硫基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷將氫化鈉(60%溶于油中;2.77g，69mmol)用己烷洗滌(3×)，然后懸浮于四氫呋喃(300ml)中，于5分鐘內(nèi)滴入苯硫酚(6.5ml，63mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液，隨之逸出氫氣，將形成的乳白色懸浮液攪拌10分鐘，同時加入鄰-甲烷黃酰基-托品(13.8g，63mmol溶于25ml四氫呋喃中)，將該混合物回流過夜，冷卻，通過硅藻土過濾，用醚洗滌，濾液用乙酸乙酯稀釋，依次用冷的1M氫氧化鈉、水和鹽水洗滌，硫酸鈣干燥，濃縮得到11.48g(78%)黃色固體狀標題產(chǎn)物，NMR 7.50-7.18(m，5H)，3.32-3.21(m，1H)，3.15-3.09(m，2H)，2.25(s，3H)，2.02-1.94(m，2H)，1.79-1.72(m，4H)，1.60-1.51(m，2H);13C NMR 134.8，132.3，128.8，126.9，61.16，39.21，38.38，37.72，26.42.
制備73-苯硫基-8-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷將上一制備的標題產(chǎn)物(11.48g，49.3mmol)和碳酸鉀(0.75g，5.4mmol)與苯(200ml)混合，快速加入氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(7.5ml，54.4mmol)，使該反應物回流2小時，冷卻，過濾，濃縮，將橙色油狀殘留物溶于二氯甲烷中，依次有飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，硫酸鈣干燥，濃縮，殘留物用硅膠閃層析純化(依次用己烷、5%乙酸乙酯/己烷洗脫)，先得到上一反應中未反應的苯硫酚，然后得到黃色油狀標題化合物(13g，67%);NMR7.42-7.23(m，5H)，4.72(ABq，J＝12Hz，2H)，4.35-4.30(m，4H)，2.73(heptet，J＝6Hz，1H)，2.05-1.68(m，6H)。該油用己烷研制而固化;m.p.＝83-84.5℃;元素分析C48.47，H4.58，N3.49，計算值C48.68，H4.60，N3.55。
制備83-苯硫基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷將上一制備的標題產(chǎn)物(13.0g，33mmol)溶于乙酸(400ml)中，加入鋅粉(11g，168mmol)，將該混合物加熱至100℃過夜，然后濃縮，殘留物分溶于二氯甲烷和碳酸氫鈉中，所得乳濁液通過硅藻土澄清，進行層分離，有機層通過相分離濾紙進行干燥，濃縮得到6.1g(84%)黃油狀標題產(chǎn)物，用標準方法固化，NMR 7.38-7.36(m，2H)，7.29-7.20(m，3H)，3.52(s，2H)，3.36(heptet，J＝6Hz，1H)，1.94-1.54(m，8H);13C NMR 134.0，132.43，128.83，127.06，54.93，40.81，39.01，28.98.
制備94-(三異丙基甲硅烷氧基)苯基·乙基酮采用制備3的方法，將4-羥基苯基·乙基酮和三異丙基甲硅烷基氯化物轉(zhuǎn)化為澄清油狀本標題產(chǎn)物，得率為100%，NMR7.87(d，J＝8.5Hz，2H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，2.94(q，J＝7Hz，2H)，1.32-1.15(m，3H)，1.20(t，J＝7Hz，3H)，1.09(d，J＝7Hz，18H).
制備104-(三異丙基甲硅烷氧基)-α-溴苯基·乙基酮將上一制備的標題產(chǎn)物(60.63g，198mmol)溶于四氯化碳(1100ml)中，滴入溴溶液(11ml，210mmol)，溶于60ml四氯化碳中)，加入一部分溴溶液后沒有任何易見脫色作用，15分鐘后，分2次加入乙酸(1.0ml)，在20分鐘內(nèi)該溶液開始脫色，以中等速度完成該添加過程。將該混合物攪拌15分鐘以上，然后，借助于氮氣流除去部分揮發(fā)性的溴化氫，將反應物倒入水中(600ml)，進行層分離，該有機層依次用水、飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，硫酸鈣干燥，濃縮得到76.2g(100%)黃色澄清油狀本標題產(chǎn)物，NMR7.94(d，J＝9Hz，2H)，6.91(d，J＝9Hz，2H)，5.24(q，J＝6.5Hz，1H)，1.87(d，J＝6.5Hz，2H)，1.33-1.17(m，3H)，1.10(d，J＝7Hz，18H).
制備114-氟-α-溴苯基·乙基酮按制備4的方法制備標題產(chǎn)物，蒸餾后得率為86%，用乙醇重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶固體，m.p.＝33-34℃，元素分析C46.67，H3.38，計算值C46.78，H3.49。
制備124-氯-α-溴苯基·乙基酮按制備10的方法制備標題產(chǎn)物，得率為98%，用乙醇重結(jié)晶，m.p.＝78-79℃，元素分析C43.74，H3.17，計算值C43.67，H3.26。
制備13內(nèi)-和外-8-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-3′-苯基螺[8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3，2′-環(huán)氧乙烷將制備2的標題產(chǎn)物(5.0g，13.34mmol)溶于二氯甲烷(80ml)中，加入間一氯過苯酸(2.71g，13.35mmol，85%純度)，于室溫攪拌過夜后，該混合物依次用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水提取，通過相分離紙干燥，濃縮得到5.3g澄清黃色油狀物，后者經(jīng)硅膠層析(乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)純化，洗提回收的起始原料，先得到快速洗脫的內(nèi)環(huán)氧化物產(chǎn)物(2.23g，42.8%)，m.p.＝78-79℃，元素分析C52.75，H4.44，N3.20，計算值C52.26，H4.64，N3.59;最終得到慢速洗脫的外環(huán)氧化物產(chǎn)物(2.32g，44.5%)，m.p.＝107-108℃，元素分析C52.34，H4.40，N3.54，計算值如內(nèi)異構(gòu)體。
制備14內(nèi)-和外-3′-苯基螺[8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷-3，2′-環(huán)氧乙烷]將上一實施例的快速洗脫的內(nèi)產(chǎn)物(1.55g，3.97mmol)溶于四氫呋喃(30ml)中，加入鋅粉(9.3g，142mmol)和1molar磷酸二氫鉀(10ml)，攪拌過夜后，用水(10ml)稀釋，用碳酸鈉將pH值調(diào)至10-11，經(jīng)硅藻土過濾，用乙酸乙酯和水洗滌，合并濾液和洗滌液，分離出水層，用新鮮的乙酸乙酯洗滌，合并有機層，用鹽水洗滌，硫酸鈣干燥，洗提得到0.85g(100%)黃色油狀內(nèi)-標題產(chǎn)物。短路蒸餾(110-115℃浴溫，0.5mm)得到無色澄清油狀內(nèi)標題產(chǎn)物。
NMR7.34-7.23(m，5H)，3.63-3.60(m，2H)，3.55(m，1H)，2.36(dd，J＝14.1，3.5Hz，1H)，2.17-2.12(m，2H)，1.83-1.81(m，2H)，1.70-1.61(m，2H)，1.42(dt，J＝11.9，2.2Hz，1H)，1.18(dt，J＝14.5，2.3Hz，1H).HRMS215.1301，計算值215.1308.
采用相同的方法，將由上一制備方法得到的慢速洗脫的異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為相應的外異構(gòu)體，得率為96%，通過短路蒸餾純化(110-125℃浴溫，0.8mm)，m.p.＝114.5-116℃，元素分析C77.97，H8.05，N6.44，計算值C78.10，H7.96，N6.51。
權(quán)利要求
1.制備式(Ⅰ)化合物及其在藥物上可接受酸成鹽的方法，式(Ⅰ)如下
式中R是H，(C1-6)烷基，(C2-6)鏈烯基或(C2-6)炔基；Q是S或CH=CH；X是氫，(C1-3)烷基，鹵素，OR1，OCOR1，CO2R1，SR1，NHR1，NHCOR1，CONH2或CN；R1是氫或(C1-3)烷基；y是y1連接在一起，為
或者y和y1是分開的，y是氫或OH，y1是
或者y是氫，y1是
n是0，1，2或3；m是0，1，2，3或4；Q1分別是上述定義Q的基團；X1分別是上述定義X的基團；Z是O，S，SO或SO2；該方法包括用氫化還原式Ⅳ化合物，式Ⅳ如下
式中X2是氫，(C1-3)烷基，鹵素，OR1，OR2，COOR1，OCOR1，SR1，SR2，NHR4，NR1R3，NHCOR1，CONH2或CN；Q、R和R1的定義同前；R是常用的羥基或硫醇保護基；R是常用的氨基保護基；y和y連接在一起，表示
或者y5和y6是分開的，y5是氫或OH，y6是
或者y5是氫，y6是
n，m，Q1和Z的定義同前；X3分別是上述定義X2的基團，Z是O，S，SO或SO2；并且，當X或X1是OH，SH或NMR1，和X2或X3是OR2，SR2或NR1R3時，按照慣例除去所述保護基R2或R3。
2.按權(quán)利要求1的方法，其中R是相對立體化學為1S＊、2S＊的甲基
3.按權(quán)利要求2的方法，其中Q是CH＝CH，X是4-羥基，Y和Y′彼此分開。
4.按權(quán)利要求3的方法，其中Y是H或OH，Y′是芐基。
5.制備式Ⅱ化合物及其在藥物上可接受酸成鹽的方法，式Ⅱ如下
式中D是
R是H，(C1-6)烷基，(C2-6)鏈烯基或(C2-6)炔基;Q是S或CH＝CH;X是氫，(C1-3)烷基，鹵素，OR1，OCOR1，CO2R4，SR4，NHR1，NHCOR4，CONH2或CN;R1是氫或(C1-3)烷基;Y2是Y3接在一起，為
或者Y2和Y3是分開的，Y2是OH，Y3是
Q′分別是上述定義Q的基團;X′分別是上述定義X的基團;n是0，1，2或3;m是0，1，2，3或4;該方法包括用氫化還原式Ⅴ化合物，并且當X或X1是OH，SH或NHR1，X2或X3是OR2，SR2或NR1R3時，用常規(guī)方法除去所述保護基R2或R3，式Ⅴ如下
式中E是
X2是氫，(C1-3)烷基，鹵素，OR1，OR2，COOR4，OCOR1，SR4，SR2，NHR1，NR1R3，NHCOR1，CONH2或CN;Q、R和R1的定義同前;R2是常用的羥基或硫醇保護基;R3是常用的氨基保護基;Y7和Y8連接在一起，是
或者Y7和Y8是分開的，Y7是氫或OH，Y8是
X3分別是上述定義X2的基團，Q1，n和m的定義同前;
6.按權(quán)利要求5的方法，其中Q是CH＝CH，X是4位被取代的苯環(huán)，并且是羥基，氟或氯，D是
Y2和Y3是分開的。
7.按權(quán)利要求6的方法，其中R是氫，X是4-羥基，Y3是芐基，2-苯乙基或3-苯丙基。
8.按權(quán)利要求7的方法，其中R是相對立體化學為1S＊，2S＊的甲基
9.制備式Ⅲ化合物及其在藥學上可接受的酸成鹽的方法，式Ⅲ如下
式中R是H，(C1-6)烷基，(C2-6)鏈烯基或(C2-6)炔基;Q是Q′各自為S或CH＝CH;X和X′各自為H，(C1-3)烷基，鹵素，OR1，OCOR1，COOR4，SR1，NHR1，NHCOR1，CONH2或CN;R1是H或(C1-3)烷基;Y4是H，Z是O，S，SO或SO2;該方法包括氫化還原式(Ⅵ)化合物，并且，當X或X1是OH，SH或NHR1，X2或X3是OR2，SR2或NR1R3時，按常規(guī)方法除去所述保護基R2或R3，式Ⅵ如下
式中X2和X3各自為H，(C1-3)烷基，鹵素，OR1，OR2，COOR1，OCOR1，SR1，SR2，NHR1，NR1R3，NHCOR1，CONH2或CN;R，R1，Q，Q1，Y4和Z的定義同前;R2是常用的OH或SH保護基;R3是常用的氨基保護基。
10.按權(quán)利要求9的方法，其中Y4是氫，Q是CH＝CH，R是甲基，X是相對立體化學為1S＊，2S＊的4-羥基
全文摘要
本文介紹了式(I)化合物2-(8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛-8-基)鏈烷醇；在結(jié)構(gòu)上與2-(哌啶子基)鏈烷醇類有關的化合物；及其藥用組合物；治療CNS及與此有關的疾??；以及用于制備所述化合物的中間體。式(I)如下
文檔編號A61K31/435GK1047291SQ9010371
公開日1990年11月28日 申請日期1990年5月16日 優(yōu)先權(quán)日1989年5月17日
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