專利名稱：嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的雜環(huán)化合物，尤其是新的氨基嘧啶衍生物，它們對心血管系統(tǒng)具有有益的作用(特別是通過調(diào)節(jié)竇房結(jié)的有益作用)，本發(fā)明還涉及含有這個衍生物作為活性組分的藥物組合物，以及制備它們的方法和所說衍生物的醫(yī)藥用途。
盡管現(xiàn)在已知許多化合物對心血管系統(tǒng)具有醫(yī)療作用，但是到目前為止還不存在以有益的，選擇性的和醫(yī)療作用的方式調(diào)節(jié)溫血動物例如人的竇房結(jié)的活動的令人滿意的試劑。由此該試劑用于治療與不適當升高的心率有關(guān)的心血管病癥(那是由于具有心搏緩慢作用)，而對其它的血流動力學參數(shù)例如血壓或心臟排出量只有極小的影響。本發(fā)明的一個目的就是提供這種一種具有特別interalia心博緩慢性質(zhì)的試劑。
在研究新的藥學活性試劑過程中，人們已對嘧啶衍生物進行了廣泛的研究。已經(jīng)公開了一系列的具有強心性質(zhì)的氨基嘧啶衍生物(US專利No.4725600)。描述了種種4-氨基嘧啶鎓鹽用作抗真菌和抗細菌試劑(US專利No.4339453)。本發(fā)明是基于一系列新的下文定義的式Ⅰ氨基嘧啶衍生物的出乎意外的有益的竇房結(jié)的調(diào)節(jié)作用。
根據(jù)本發(fā)明，提供式Ⅰ的氨基嘧啶衍生物(在下文中與本文中出現(xiàn)的其它化學式一起表示)，其中R1是(1-10C)烷基，(3-6C)鏈烯基，(4-7C)環(huán)烷基、苯基、苯基(1-4C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基-(1-4C)烷基;R2和R6中的一個是選自氨基，(1-6C)烷基氨基，碳原子數(shù)多至8個的二烷基氨基，吡咯烷子基，哌啶子基，哌啶子基和嗎啉代基的堿基;R2和R6中的另一個是氫，(1-6C)烷基，(3-6C)鏈烯基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，苯基，苯基(1-4C)烷基，(3-6C)環(huán)烷基或(3-6C)環(huán)烷基-(1-4C)烷基;或者R2和R6兩者都是分別選自上述堿基的堿基;R5是氫，(1-4C)烷基或(3-6C)鏈烯基;或者R2是上述定義的堿基，R5和R6一起形成(3-6C)亞烷基，或與嘧啶環(huán)上的多個碳原子一起形成一個苯環(huán);R4是氫，(3-6C)環(huán)烷基-(1-4C)烷基，(1-6C)烷基，(3-6C)鏈烯基，(3-6C)炔基或苯基(1-4C)烷基;R4是連接到Q.A.N-基團的氮原子上的(1-4C)亞烷基或(2-4C)亞烯基，這兩個連接基團中的一個可任意帶有(1-4C)烷基，苯基或苯基(1-4C)烷基取代基，并且連接基團中的一個形成包括Q的兩個鄰近的碳原子，A的碳原子和基團-A·N-的鄰近的氮原子的環(huán);A是一個鍵合到-N(R4)-基團上的鍵或(1-6C)亞烷基或氧代(2-6C)亞烷基，其中氧化基團在遠離-N(R4)-基團至少2個碳原子的位置上;Q是吡啶基，呋喃基，噻吩基或苯基部分，Y是生理學上可接受的陰離子;任意一個或多個上述的苯基或苯環(huán)部分可以是未取代的或帶有一個或多個分別選自鹵素，(1-4C)烷基，(3-6C)鏈烯基，(1-4C)烷氧基，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(1-4C)烷基氨基，多至6個碳原子的二烷基氨基，(1-4C)烷基硫基，(1-4C)烷基亞硫酰基，(1-4C)烷基磺酰基和(1-4C)亞烷基二氧基的取代基;但是要除去那些化合物，其中(a)R1是烷基，R2是氨基或烷基氨基，R4是氫或烷基，R5是氫或烷基，R6是氫或任意帶有烷基或烷氧基取代基的苯基，A是一個鍵，Q是任意帶有烷基或烷氧基取代基的苯基;(b)R1是甲基或乙基，R2是氨基，R4和R5是氫，R6是甲基，Q.A-是未取代的苯基;或(c)R1，R5和R6是甲基，R2是甲基氨基，R4是氫，Q.A-是3.5-二甲基苯基;R2是甲硫基，R1，R4和R6是甲基;并且在上述任意情況下，Y的定義如上。
應該認識到，當R4是氫時，或當R2或R6是氨基或烷基氨基時，本發(fā)明的氨基衍生物可以以式Ⅰ中描述的化合物的另一個互變異物體形式存在，或以一個或多個可能的互變異構(gòu)體的混合物形式存在。也應該認識到當式Ⅰ化合物中的取代基之一含有一個手性中心時，本發(fā)明化合物可以以旋光活性或外消旋形式存在或被分離。本發(fā)明包括任意的具有上述有益的藥物作用的一個式Ⅰ化合物的互變異構(gòu)體，旋光活性或外消旋形式。
式Ⅰ化合物是季鹽，在一些情況下，例如當R2或R6是烷基氨基，且R2和R6中的另一個具有上述任意定義時，它可以通過例如用一個氫氧化季銨(并且特別是以大網(wǎng)絡樹脂形式)處理分別轉(zhuǎn)化成相應的式Ⅰa或Ⅰb的非離子無水堿形式，(或者當R4是氫時，或R2和R6基團中的另一個是氨基或烷基氨基時，轉(zhuǎn)化成其互變異構(gòu)體形式)。這個alk表示(1-6C)烷基的式Ⅰa或Ⅰb的非離子形式作為本發(fā)明的進一步的特征在此提出，并且它們可以很容易地再轉(zhuǎn)化成季鹽形式，例如通過用適當?shù)氖紿.Y表示的酸進行處理。
當R1是烷基時，特別有價值的基團是，例如，(1-7C)烷基，如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或庚基，其中最有價值的一般是甲基和乙基。
當R2或R6是烷基時，特別有價值的基團是，例如，甲基，乙基，丙基，丁基或異丁基。
當R1，R2，R4，R5或R6是鏈烯基時，特別有價值的基團是，例如，烯丙基，丁-2-烯基，丁-3-烯基，2-甲基-2-丙烯基或戊烯基，當R1是環(huán)烷基時，特別有價值的基團是，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、或環(huán)庚基，對于R2或R6來說是，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
當R1，R2，R4或R6是苯基(1-4C)烷基時，或苯基(1-4C)烷基取代基是R4的一部分時，特別有價值的基團是，例如，芐基、1-苯基乙基或2-苯基乙基。
當R1，R2，R4或R6是環(huán)烷基-烷基時，特別有價值的基團是，例如，環(huán)丙基-甲基，環(huán)戊基-甲基，環(huán)己基-甲基或2-(環(huán)己基)乙基。
當R5是烷基時，特別有價值的基團是，甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。
當R2或R6是烷氧基烷基時，特別有價值的基團是，例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基。
當R5和R6一起形成(3-6C)亞烷基時，特別有價值的基團是，例如，1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基或式-CH2C(CH3)2CH2-或-CH2C(CH3)2CH2CH2-的基團。
當R4是烷基時，特別有價值的基團是，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基或戊基，其中特別優(yōu)選的是甲基，尤其是乙基。
當R4是炔基時，特別有價值的基團是，例如，丙-2-炔基或丁-2-炔基。
當R2或R6是烷基氨基時，特別有價值的基團是，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基或丁氨基，并且當它是二烷基氨基時，特別有價值的基團是，例如，二甲氨基、二乙氨基、甲基丙基氨基或二丙氨基。
當R4是連到Q.A.N-基團的氮原子上的亞烷基或亞烯基時，特別有價值的基團是，例如，亞甲基、亞乙基(CH3CH＝)，1，2-亞乙基(-CH2CH2-)，異亞丙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，2-亞乙烯基或1，3-亞丙烯基;可以存在于這個連接基團上的取代基的最有價值的基團是，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、芐基、1-苯基乙基或2-苯基乙基(最后四個基團任一個自己的苯環(huán)部分可被任意取代如上文定義)。
當A是亞烷基時，特別有價值的基團是，例如，亞甲基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基或1，4-亞丁基，它們中的任何一個可以任意帶有1個或2個甲基取代基;當A是氧化亞烷基時，特別有價值的基團是氧化1，2-亞乙基、氧化1，3-亞丙基、亞甲基氧化1，2-亞乙基或1，2-亞乙基氧化1，2-亞乙基、其中任何一個可以任意帶有1或2個甲基取代基。
特別有價值的A是例如當它是一個鍵，亞甲基或1，2-亞乙基時，特別有價值的如上文定義的可以存在于苯基或苯環(huán)部分上的任意取代基基團包括，例如，鹵素，如氟、氯和溴;烷基，如甲基、乙基和丙基;鏈烯基，如烯丙基和2-甲基-2-丙烯基;烷氧基，如甲氧基、乙氧基和丙氧基;烷基氨基，如甲氨基和乙氨基;二烷基氨基，如二甲基氨基和二乙基氨基;烷硫基，如甲硫基和乙硫基;烷基亞硫酰基，如甲基亞硫酰基和乙基亞硫?；?烷基磺酰基，如甲基磺?；鸵一酋；?以及亞烷基二氧基，如亞甲基二氧基和異亞丙基二氧基。
一般，當Q是苯基或苯環(huán)部分時，最好它是未取代的，或最多帶有三個取代基。
特別有價值的Q包括，例如，苯基、4-氯代苯基，4-甲基苯基、2-硝基苯基、2-甲基苯基、2-羧基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲硫基苯基、2，5-二硝基苯基、2，5-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3，5-二氯代苯基、3，5-二溴代苯基、3，5-二甲氧基苯基、呋喃基、噻吩基和吡啶基。
當R4是亞烷基或亞烯基時，特別有價值的Q.A.N(R4)-基團包括，例如，1-吲哚基、3-甲基-1-吲哚基、3-乙基-1-吲哚基、3-丙基-1-吲哚基、5-溴代-1-吲哚基、5-氯代-1-吲哚基、5-氟代-1-吲哚基、5-甲基-1-吲哚基、5-甲氧基-1-吲哚基、1-二氫吲哚基、3-甲基-1-二氫吲哚基、3-乙基-1-二氫吲哚基、3-異丙基-1-二氫吲哚基、1，2，3，4-四氫-1-喹啉基、1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基和3，4-二氫-1，4-苯并惡嗪-4-基。
舉例說明，較有價值的R6是烷基氨基，如甲氨基或乙氨基，R5是氫，Q是苯基(任意取代的，如上文定義)，且A是一個鍵。
本發(fā)明特別有意義的一組化合有是式Ⅱ那些化合物，其中Ra是(1-10C)烷基、(3-6C)鏈烯基、苯基、苯基(1-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基或(3-6C)環(huán)烷基-(1-4C)烷基;Rb是(1-6C)烷基、苯基、苯基(1-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基或(3-6C)環(huán)烷基-(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷基氨基或多至6個碳原子的二烷基氨基;Rc是氫，(3-6C)環(huán)烷基-(1-4C)烷基、(1-6C)烷基、(3-6C)鏈烯基、(3-6C)炔基或苯基(1-4C)烷基;或者Rc是連到Qa.Aa.N-基團的氮原子上的(1-4C)亞烷基或(2-4C)亞烯基，這兩個連接基團中的一個可以任意帶有一個(1-4C)烷基、苯基或苯基(1-4C)烷基取代基，并且這兩個連接基團形成包括Q的兩個鄰近的碳原子，A的原子和-Aa.N-基團的氮的環(huán);Rd是氫;Re和Rf分別選自氫和(1-4C)烷基，或一起形成(3-6C)亞烷基;Qa是苯基或吡啶基;Aa是直接連在-NRc-基團上;Y是一個生理學上可接受的陰離子;其中的任何一個或多個所說的苯基部分可任意是未取代的，或帶有一個或多個分別選自鹵素，三氟甲基、氰基、硝基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基。
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Aa和Qa的特定涵義包括，例如，上文定義的R1、R2、R4、R5、R6、Q和A的相應涵義。
R1或Ra的優(yōu)選涵義是，例如，甲基、乙基、丁基、苯基或環(huán)己基，其中甲基是特別優(yōu)選的。
R4和Rc的優(yōu)選涵義是，例如，甲基或乙基，其中乙基是特別優(yōu)選的。
本發(fā)明特別重要的另一組化合物包括式Ⅱ中Qa是苯基;Aa是接到-N(Rc)-基團上的鍵;Ra是(1-7C)烷基或(3-6C)鏈烯基;Rb是(1-4C)烷基(如甲基或乙基);Rc是氫，(1-6C)烷基(如甲基、乙基、丙基或戊基)，(3-6C)環(huán)烷基甲基(如環(huán)丙基甲基)，或(3-6C)鏈烯基(如烯丙基或丁-2-烯基);或Rc是(2-4C)亞烷基(如1，2-亞乙基或1，3-亞丙基)或(2-4C)亞烯基(如亞乙烯基或1，3-亞丙烯基)，組成一個包括苯環(huán)Qa的兩個鄰近的碳原子和-N(Rc)-基團的氮原子的環(huán);Rd是氫或(1-4C)烷基(如甲基或乙基)Re和Rf分別選自氫和(1-4C)烷基(如甲基或乙基);Y是一個生理學上可接受的陰離子;并且其中的苯環(huán)Qa可任意是未取代的或帶有一個或兩個分別選自鹵素(如氟、氯或溴)，(1-4C)烷基(如甲基)和(1-4C)烷氧基(如甲氧基)的取代基的化合物。
本發(fā)明特別重要的更進一步的一組化合物包括式Ⅱ中Qa是苯基;Aa是直接接到-N(Rc)-基團上的鍵;Ra是甲基或乙基;Rb是甲基、乙基或丙基;Rc是乙基;或Rc是1，2-亞乙基或亞乙烯基，分別組成一個二氫吲哚或吲哚環(huán)，包括苯環(huán)Qa的兩個鄰近的碳原子和-N(Rc)-基團的氮原子;Rd是氫或甲基;Re是氫，Rf是甲基或乙基;Y是一個生理學上可接受的陰離子;并且其中的苯環(huán)Qa可任意是未取代的或帶有一個或兩個分別選自鹵素(如氟、氯或溴)，(1-4C)烷基(如甲基)和(1-4C)烷氧基(如甲氧基)的取代基的化合物。
特定的生理上可接受的抗衡陰離子Y包括，例如，鹵化物(如氯化物、溴化物或碘化物)，硫酸根、氟硼酸根、磷酸根、硝酸根、乙酸根、苯甲酸根、丁酸根、檸檬酸根、酒石酸根、二苯甲酰基酒石酸根、富馬酸根、三氟乙酸根、甲硫酸根和對-甲苯磺酸根。
一組優(yōu)選的上文定義的本發(fā)明非離子無水堿形式包括式Ⅱa中RaRb、Rc、Rd、Aa和Qa具有任意的上文已定義的含義，且alk代表(1-4C)烷基(尤其是甲基或乙基)的化合物。
本發(fā)明特別重要的化合物包括在下文附屬的實施例中描述的化合物，其中在實施例20，51，56，145，147-149，151，156和158中描述的化合物尤為重要。后幾個化合物，如本文中描述的(或者以相應的生理學上可接受的抗衡陰離子形式，除了在實施例56的第一部分中描述的非離子無水堿形式的情況)，被提出來作為本發(fā)明的一個進一步的特征。
本發(fā)明化合物可以通過已知的應用于制備相似結(jié)構(gòu)化合物的標準有機化學方法，例如那些在關(guān)于嘧啶化學的標準參考書中描述的方法制得。這些制備式Ⅰ新化合物的方法被提出來作為本發(fā)明的一個進一步的特征，并且通過下列優(yōu)選方法加以說明，其中的各種統(tǒng)稱基團具有上文定義的任何含義-a)一個式Ⅲ氨基化合物與一個式R1·Z烷基化試劑反應，其中Z是適當?shù)碾x去基團。
優(yōu)選的Z是，例如，鹵化物(特別是碘化物、溴化物或氯化物)，硫酸鹽和對-甲苯磺酸鹽。
該反應一般是通過烷基化試劑與式Ⅲ化合物在40-120℃的溫度下加熱來進行，并且很方便地在一適當溶劑或稀釋劑中，例如，在一醚如二惡烷，四氫呋喃或叔丁基甲基醚中進行。
式Ⅲ起始物料可以通過，例如，相應的其中X是氯或溴的式Ⅳ鹵代嘧啶與合適的式Q.A.N(R4)H胺在一定范圍的溫度下，例如，在40-150℃下進行反應制得。這個特定反應可以在有一適當溶劑或稀釋劑如(1-4C)烷醇或N，N-二甲基甲酰胺的存在下進行，或者是僅在試劑的熔化態(tài)下進行。式Q.A.N(R4)H胺和式Ⅳ化合物一般是已知的，或者可以通過有機化學和嘧啶化學領(lǐng)域中熟知的常規(guī)技術(shù)制得。
雖然從反應原理上看烷基化反應有可能發(fā)生在橋環(huán)氮原子的任何一個上，但通常主要發(fā)生在式Ⅰ中帶有R1的氮原子上，少量的另一種異構(gòu)體可以通過熟知的純化有機化合物的方法，例如通過色譜分離手段，或通過分級結(jié)晶除去。該原理有一個例外，即那些式Ⅲ中R6是叔氨基團，R2不是烷基氨基的化合物，在方法(a)的條件下，烷基化反應主要發(fā)生在標號為N(3)的氮原子上，因此對于該R2和R6含義的相應式Ⅰ化合物最好采用下述方法(b)或(c)制備。烷基化的位置可以通過標準技術(shù)確定，例如通過所涉及的樣品的質(zhì)子磁共振的核極化效應研究。
b).X是適當離去基團的式Ⅴ吡啶鎓鹽與式Q.A.N(R4)H胺反應。
將會看到本方法相似于上述的式Ⅳ起始物料的制備，并且通?？梢圆捎孟嗨频臈l件。因此，本方法一般是在一定范圍的較高溫度下，例如，20-150℃下，并且在有適當?shù)娜軇┗蛳♂寗┤?1-4C)烷醇或N，N-二甲基甲酰胺的存在于進行。
特別合適的離去基團X是，例如，鹵素(如氯或溴)、二氯氧膦基〔-OPOCl2〕，或二溴氧膦基〔-OPOBr2〕。后兩個基團可以方便地通過相應的嘧啶酮分別與三氯氧化磷或三溴氧化磷反應而就地引入，例如象在附屬實施例中所述的?！沧⒈绢I(lǐng)域的專業(yè)人員很容易意識到對于方法(b)，基團X的精確定義一般不是關(guān)鍵〕。
另外，式Ⅴ嘧啶鎓鹽可以通過另一方法得到，例如，與上述方法(a)相似，即式Ⅳ鹵代嘧啶與適當?shù)氖絉1·Z烷基化試劑，尤其是式R1·I或R1·Br表示的碘化物或溴化物進行反應。嘧啶酮本身可以通過標準方法得到，例如當R1是苯基或類似基團時，按照下文實施例1-8中所描述的方法。
c).對于那些其中的R6是上文定義的氨基、烷基氨基或二烷基氨基的化合物，使其中X是一適當?shù)碾x去基團的式Ⅵ嘧啶鎓鹽與適當?shù)倪x自氨，(1-6C)烷基胺，多至6個碳原子的二烷基胺，吡咯烷，哌啶和嗎啉的胺，或其與(1-4C)鏈烷酸(如乙酸)的鹽進行反應。
將會看到本方法相似于上述的方法(b)，并且通常要考慮相似的問題，使用相似的反應條件。一般要使用過量的原料胺或其鏈烷酸的鹽。式Ⅵ起始化合物可以采用一般地類似于制備式Ⅴ化合物的方法來制備。
人們會意識到式Ⅰ化合物中的抗衡陰離子Y-可以很容易地被改變。例如，可以通過式Ⅰ化合物與一個適當?shù)柠}，如銀鹽進行反應，或通過，堿性的大網(wǎng)絡樹脂柱上離子交換色譜法，以其鹽的形式與所需的抗衡陰離子進行離子交換，或者采用其它的常規(guī)方法。當需要式Ⅰ化合物的非離子無水堿形式時，(例如式Ⅰa、Ⅰb或Ⅱa的一個化合物)，它可以通過，例如，適當?shù)氖舰裰蠷2和R6中的一個是烷基氨基的化合物與一個含有氫氧化季銨基團的大網(wǎng)絡樹脂進行反應得到。該方法可以方便地通過使式Ⅰ化合物在一含水溶劑如含水的(1-4C)鏈烷醇(例如甲醇、乙醇或2-丙醇)中的溶液在室溫或接近室溫的溫度下接觸樹脂來進行，例如，使溶液在樹脂床上移動，或使溶液通過樹脂柱。然后該無水堿形式可以通過與適當?shù)氖紿·Y酸反應，方便地轉(zhuǎn)化成式Ⅰ的離子形式。
人們還會意識到，本發(fā)明化合物中某些各種任意的取代基可以通過標準的芳香取代反應引入，或通過常規(guī)的官能團變更產(chǎn)生，它們或先于上述方法(a)、(b)或(c)進行，或在方法(a)、(b)或(c)后立即進行，并且它們被包括在本發(fā)明的方法范圍內(nèi)。這些反應和變更包括，例如，硝基或鹵素的引入，硝基的還原性烷基化，烷硫基向烷基亞硫酰基或烷基磺?；难趸腿不蜴溝┗倪€原。這些反應的試劑和反應條件在化學領(lǐng)域中是熟知的。
如上文所指出的，本發(fā)明化合物具有有用的藥物學性質(zhì)，能以有益的，選擇性的和醫(yī)用的方式調(diào)節(jié)溫血動物的竇房結(jié)的活動，因此這些試劑可用于治療與不適宜地加快的心率有關(guān)的心血管病癥，而對其它的血流動力學參數(shù)如血壓或心臟排出量作用最小。對心血管系統(tǒng)的有益的和選擇性的作用可以用下列一種或多種標準的實驗室技術(shù)證實。
a).心搏緩慢作用(降低分離的豚鼠右心房自發(fā)跳動的心跳動速率)。
這個技術(shù)包括從一個豚鼠的心臟中解剖出右心房，要小心不要損害竇房節(jié)部位。將這個心房置于充了氧的(95%O2;5%CO2)Tyrode′s溶液〔每升去離子水中含有8.0g NaCl，0.19g KCl，0.025g MgCl2，0.05g NaH2PO4，1.0g NaHCO3，0.2g CaCl2和2.7g葡萄糖〕中的兩個鉑釘之間，兩個鉑釘通過一個放大器連接到常規(guī)的計數(shù)率計上，穿過前房通過作用潛力觸發(fā)。在37℃下，將制備物于充了氧的Tyrode′s溶液中淋浴，并使其平衡30分鐘后加入測試化合物在二甲亞砜和Cremophor EL混合物中的溶液，根據(jù)需要用Tyrode′s溶液稀釋。然后，以15分鐘間隔時間，或當心跳動速率已達到穩(wěn)定狀態(tài)時，再逐漸加入一些測試化合物的溶液。這個試驗能夠計算IC20(即降低心跳動速率達20%所需要的微摩爾濃度)。一般，式Ⅰ化合物將具有10微摩爾或更低的IC20值。
b).受電刺激對分離的豚鼠左心房收縮力的影響。
這個技術(shù)包括從豚鼠心臟中解剖出左心房放入充了氧的Tyrode′s溶液中。然后用一個含有兩個不銹鋼激發(fā)電極的聚丙烯酸酯塑料夾中將心房夾緊。心房的自由端(通常是心房的附屬物)用絲線連接到一個等比例的力量轉(zhuǎn)換器上。然后將心房置于1g的靜止張力下，并使其在充了氧的Tyrode′s溶液中平衡20分鐘，然后在1.5倍的閾電壓(通常在3-7V的范圍內(nèi))下使用2.5Hz，3ms的脈沖刺激心房使其跳動。加入測試化合物的溶液(10-5M或更小)〔基本上按上述(a)的方法制備，但用生理食鹽水代替Tyrode′s溶液〕，并測定對收縮力的影響。用這個方法可以得到與沒有任何測試化合物的對照溶液的影響之間的比較。一般，在1-30微摩爾范圍內(nèi)的濃度下，式Ⅰ化合物降低收縮力達＜15%。
c).在被麻醉的老鼠體內(nèi)的心搏緩慢作用。
本技術(shù)包括使用Wistar老鼠(AlderleyPark種)，通過靜脈注射羥-5α-孕烷二酮/二羥孕烷二酮(1.5ml/kg)將老鼠預先麻醉。將一個聚乙烯套管插入頸靜脈中，并以每分鐘每kg0.025-0.12ml的速度輸注羥-5α-孕烷二酮/二羥孕烷二酮維持麻醉狀態(tài)。將一個聚乙烯套管也插入到頸動脈中，并與一個充滿生理食鹽水溶液的壓力轉(zhuǎn)換器相接。動脈血壓信號用來激發(fā)一個內(nèi)部校準的心臟計數(shù)率計，而轉(zhuǎn)換器用一個水銀壓力計校準。然后將心臟計數(shù)速計和壓力轉(zhuǎn)換器的輸出信號同時記錄在一個標準圖表記錄儀上。插好套管后，使準備老鼠穩(wěn)定10分鐘，然后通過靜脈套管分4次每間隔5分鐘以漸增的劑量施用測試化合物的溶液〔如上述(a)中方法配制，以1ml/kg的量〕。每個試驗化合物用5只老鼠為一組。然后可以測定對心率和血壓的影響，與對照注射組進行比較。一般，有效的使用這個方法的式Ⅰ一個化合物，將需要5mg/kg或更少的靜脈注射量以使心率降低30%(即ED30劑量)。
測試化合物對心血管系統(tǒng)具有有益作用，例如心搏緩慢作用，而對心力，血壓和或心臟排示量沒有不利影響，這些有益作用也可以在麻醉的狗和因訓練而已引起心動過速的狗體上測定。一般地說，本發(fā)明化合物顯示了有效的和主要選擇的心搏緩慢作用，這已被至少兩個上述試驗技術(shù)中的活性所證明。在上述體內(nèi)試驗技術(shù)中，用式Ⅰ化合物，以幾倍于能夠看到有效的心搏緩慢作用的劑量，通常觀察不到明顯的毒性。
作為實例說明，在下文實施例51中描述的化合物在方法(a)中具有大約10-6M的IC20值，在方法(c)中對于降低心率具有0.3mg/kg靜脈注射的ED30值。下文例舉的其它式Ⅰ化合物一般將顯示同樣的活性。
當用于治療心血管系統(tǒng)的疾病時，例如心肌局部缺血病侵襲溫血動物(特別是人)時，可以觀察到以口服，靜脈注射或其它一些醫(yī)療上可接受的途徑(如通過吸入，吹入，舌下或經(jīng)皮膚的等手段)施用式Ⅰ化合物，以便接受一通常范圍內(nèi)，例如0.01mg-10mg/kg體重，的劑量。但是，應認識到精確的用藥量必須根據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴重程度，以及受治療的患者年令和性別而決定。
一般，式Ⅰ嘧啶鎓鹽(或相應的非離子無水堿)將總是以藥物組合物形式給藥，即與一種藥學上可接受的稀釋劑或載體一起用藥，這樣一個組合物被提出來作為本發(fā)明的一個進一步的特征。人們還將認識到，在生產(chǎn)特定的制劑過程中，通過使用適當?shù)臒o水堿與式HX的酸混合，可以很方便地就地制備特定的式Ⅰ嘧啶鎓鹽。
本發(fā)明的組合物可以有多種藥劑形式，例如，對于口服用藥，它可以是片劑，膠囊，溶液或懸浮液等形式;對于直腸用藥，可以是栓劑形式;對于靜脈注射或肌內(nèi)注射用藥，可以是無菌溶液或懸浮液形式;對于吸入用藥，可以是煙霧劑或噴霧劑溶液或懸浮液形式;對于吹入法用藥，可以與藥學上可接受的惰性固體稀釋劑如乳糖一起制成粉劑形式;對于經(jīng)皮膚的用藥，可以是皮膚膏藥形式。該組合物可以是含有，例如，式Ⅰ化合物5-200mg的單位劑量形式。
通過常規(guī)方法，使用本領(lǐng)域熟知的藥學上可接受的稀釋劑和載體可以得到一種組合物?？诜盟幍钠瑒┖湍z囊可以制成一外涂層，例如一個腸衣(例如一種乙酸-鄰苯二甲酸纖維素材料)，以使式Ⅰ活性組分在胃中的溶解達到最小值，或用來遮蔽令人不悅的味道。
本發(fā)明組合物也可以含有一種或多種已知的欲治療的心血管疾病或病況有用的試劑。因此，除了式Ⅰ化合物外，它們可以含有，例如，一種或多種其它已知的選自血小板聚集抑制劑，前列腺素類縮肌對抗劑或合酶抑制劑(如thromboxane A2對抗劑或合酶抑制劑)，環(huán)氧酶抑制劑，hypolipidemic劑，抗高血壓劑(如一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，腎素抑制劑或血管緊張素對抗劑)，變力劑，β-腎上腺素能對抗劑，溶解血栓劑，血管舒張藥和鈣管對抗劑的試劑。
式Ⅰ化合物除了具有藥物治療作用外，它們還可用作試驗體系的開發(fā)和標準化的藥理學工具，供在試驗室動物如貓、狗、兔子、猴、鼠(rats和mice)體上評價新的心血管試劑。
現(xiàn)在，通過下列非限制性實施例對本發(fā)明進行說明，其中，除了其它的規(guī)定-(ⅰ).使用真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進行蒸發(fā);
(ⅱ).在室溫下進行操作，即溫度范圍為18-26℃;
(ⅲ).快速柱色譜或中壓液相色譜(MPLC)在硅膠上完成〔硅膠是或由FlukaAG，Buchs，Switzerland得到的FlukaKieselgel60(目錄號60738)，或由EMerck，Darmstadt，Germany得到的MerckKieselgelArt，9385〕;
(ⅳ).給出的產(chǎn)率僅是為了說明，并不是通過努力而必定達到的最大值。
(ⅴ).質(zhì)子NMR譜通常是在200MHz下，以氘化的二甲亞砜作為溶劑測定的，用四甲基硅烷(TMS)作內(nèi)標物，并表示為化學位移(δ值)，相對于TMS以1百萬為單位，用常規(guī)縮寫符號標示主要的峰s，單峰;m，多峰;t，三峰;br，寬峰;d，雙峰;
(ⅵ).用微量元素分析，NMR和/或質(zhì)譜表征所有的最終產(chǎn)物;
(ⅶ)個別基團和重結(jié)晶溶劑使用的常規(guī)縮寫符號是，例如，Me＝甲基，Et＝乙基，Pr＝丙基，Pir＝異丙基，Bu＝丁基，Biu＝異丁基，Ph＝苯基，EtOAc＝乙酸乙酯，Et2O＝乙醚，MeCN＝乙腈，MeOH＝甲醇，EtOH＝乙醇，PirOH＝2-丙醇，H2O＝水。
實施例1將1，4-二氫-1-庚基-6-甲基-2-甲基氨基-4-嘧啶酮-水合物(0.75g，2.9mM)和磷酰氯(3.5ml，過量)的混合物于130℃的浴溫下加熱2.5小時。蒸發(fā)除去過量磷酰氯，剩余物和甲苯(20ml)混合，蒸去揮發(fā)物。用另一份甲苯(20ml)重復操作得氯化4-氯-1-庚基-6-甲基-2-甲基氨基-嘧啶(鎓)粗固體產(chǎn)物。該物料與乙醇(5ml)和N-甲基苯胺(0.8g，7.5mM)混合。所得溶液加熱迴流2.5小時。蒸發(fā)除去乙醇，將水(10ml)加到剩余物中。用乙醚(4×10ml)萃取含水的混合物，棄掉萃取液。用二氯甲烷(4×10ml)萃取水相。通過析相過濾紙過濾從這些萃取液中除去水，蒸發(fā)溶劑。所得棕色油狀剩余物用乙醚結(jié)晶研制得白色固體(0.742g)。用丙酮-乙醚重結(jié)晶該固體，得到氯化1-庚基-6-甲基-2-甲基氨基-4-N-甲基苯胺基嘧啶(鎓)，是一結(jié)晶固體(0.49g，46%收率)，m.p.154-155℃;微量元素分析C20H31N4Cl.0.25H2OCHN%實驗值65.78.614.9理論值65.38.615.2
NMR0.9(3H，t，CH3)，1.3〔10H，復雜峰，(CH2)5〕，2.36(3H，s，CH3)，2.9(3H，br，NCH3)，3.5(3H，s，N-CH3)，4.0(2H，t，NCH2)，5.8(1H，br，芳香性)，7.4-7.6(5H，復雜峰，芳香性)，8.65(1H，br，NH)。
實施例2用N-乙基苯胺重復實施例1所述步驟。得到氯化4-N-乙基苯胺基-1-庚基-6-甲基-2-甲基氨基嘧啶(鎓)(0.527g48%收率)，m.p.126-128℃，微量元素分析C21H33N4ClCHN%實驗值66.79.014.5理論值66.98.814.9NMR0.87(3H，t，CH3)，1.2(3H，t，CH3)，1.26〔10H，復雜峰，(CH2)5〕，2.3(3H，s，CH3)，3.0(3H，br，NCH3)，4.0(4H，復雜峰，NCH2)，5.6(1H，br，芳香性)，7.3-7.6(6H，復雜峰，芳香性)。
實施例1和2中嘧啶酮起始原料用如下方法制備(ⅰ)將庚胺(9.66g，84mM)的二氯甲烷(30ml)溶液滴加到攪拌著的2H-3，4-二氫-6-甲基-2-硫代-1，3-惡嗪-4-酮(6g，42mM)的二氯甲烷(120ml)懸浮液中。所得溶液于室溫下靜置16小時，然后蒸發(fā)除去溶劑。將剩余物的乙酸(20ml)混合物回流加熱30分鐘。蒸發(fā)除去溶劑，剩余物用FlukaKieselgel60快速柱色譜提純，用乙醚作洗脫液，得到2，3-二氫-1-庚基-6-甲基-2-硫代-4(1H)-嘧啶酮，是一固體，具有滿意的微量元素分析結(jié)果。
(ⅱ).將從上面(ⅰ)中得到的硫代化合物(2.42g，1.01mM)于乙腈(30ml)和甲基碘(4ml，過量)中加熱回流8小時。蒸發(fā)除去溶劑，用二氯甲烷(20ml)和飽和碳酸鈉水溶液(30ml)的混合物與剩余物一起搖動。用水(20ml)洗滌有機相，通過析相過濾紙過濾除去水。蒸發(fā)除去溶劑得一油狀剩余物，慢慢固化得到1，4-二氫-1-庚基-6-甲基-2-甲硫基-4-嘧啶酮(2.2g)固體，不進行純化即可使用。
(ⅲ)將乙酸甲基銨(14g，過量)加到從上面(ⅱ)所得的甲硫基化合物(2.2g)中。該混合物于175-180℃浴溫下加熱0.5小時，然后冷卻。加水(10ml)，用二氯甲烷(4×10ml)萃取油狀混合物。通過析相過濾紙過濾從萃取液中除去水。蒸發(fā)掉溶劑，留下剩余物，用水(10ml)處理。過濾收集被沉淀的結(jié)晶固體，用水洗滌，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到1，4-二氫-1-庚基-6-甲基-2-甲基氨基-4-嘧啶酮-水合物(1.68g，65%收率)，m.p.100-103℃;
微量元素分析C13H22N3O·H2OCHN%實驗值61.59.816.7理論值61.49.416.5
實施例3-8用合適的式Ⅴ4-氯-1-取代-嘧啶衍生物(X＝Cl)〔從相應的4-嘧啶酮就地制得〕和合適的苯胺重復實施例1所述的步驟，得到下列式Ⅰ化合物(R5＝H，R6＝CH3，A＝鍵，Q＝苯基，Y-＝Cl-)
實施例3中的起始原料按如下方法制備(ⅰ)將環(huán)己基硫脲(27.8g，176mM)和2，6，6-三甲基-1，3-dioxin-4-酮(90%，36ml，229mM)在120℃的浴溫下加熱2小時。冷卻混合物，用乙醚研磨，所得固體用硅膠(Fluka Kieselgel60)過濾色譜提純，二氯甲烷/戊烷(1∶1)作洗脫劑。得到的物質(zhì)再用硅膠(Kieselgel60)色譜提純，乙酸乙酯/戊烷(1∶4)作洗脫劑，得到1-環(huán)己基-3-(3-氧代丁?；?硫脲(17.7g，42%)，是一固體，m.p.100-102℃;m/e242(M+)。
(ⅱ)將上面所得硫脲(10.7g，44mM)和對甲苯磺酸(10.7g，56mM)的混合物在回流的乙醇(80ml)中加熱18小時。將溶液冷到5℃。過濾收集所得結(jié)晶沉淀，得到1-環(huán)己基-2，3-二氫-6-甲基-2-硫代-4(1H)-嘧啶酮(3.6g，36%)，m.p.240-243℃;
微量元素分析C11H16N2OSCHN%實驗值59.17.312.4理論值58.97.112.5(ⅲ)將上面所得硫代化合物(2.96g，13.2mM)和甲基碘(8.8ml，過量)的混合物于乙腈(10ml)中加熱回流5小時。蒸發(fā)除去溶劑。剩余物和飽和碳酸鈉水溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)混合物在一起搖動。用乙酸乙酯(3×50ml)進一步萃取水相。將合并的萃取液用MgSO4干燥，蒸發(fā)除去溶劑，得到1-環(huán)己基-1，4-二氫-6-甲基-2-甲硫基-4-嘧啶酮粗固體產(chǎn)物(3.1g)，用時不必再純化?！仓貜椭苽湟粋€樣品用乙酸乙酯/石油醚(b.p.60-80℃)重結(jié)晶，得固體m.p.184-186℃。
微量元素分析C12H18H2OSCHN%實驗值60.57.911.8理論值60.57.611.8〕(ⅳ)將上面所得甲硫基化合物(3.1g)和乙酸銨(15g)的混合物在180℃(浴溫)下加熱2小時。間隔20分鐘時加入另一份(5g)乙酸銨，然后冷卻混合物，并加入50ml水。用二氯甲烷(8×30ml)萃取含水的混合物，合并的有機萃取液用MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑。將半固體狀剩余物溶于乙醇(50ml)和濃的氫氧化鈉水溶液(5ml)中。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。用乙醇(50ml)處理剩余物，隨后用2M鹽酸調(diào)至PH＜3。然后從酸性混合物中除去溶劑。用熱甲醇萃取固體剩余物，經(jīng)過濾澄清萃取液。蒸發(fā)濾液。剩余物先用乙醇/2-丙醇(1∶1，v/v)，然后用乙醇重結(jié)晶。得到2-氨基-1-環(huán)己基-1，4-二氫-6-甲基-4-嘧啶酮鹽酸鹽(0.98g，產(chǎn)率30%，以硫代化合物計算)，m.p.225-226℃，具有滿意的微量元素分析結(jié)果。
實施例7的起始原料制備如下將N-(4-甲氧基苯基)硫脲(18.2g，100mM)和2，6，6-三甲基-1，3-dioxin-4-酮(21.3g，150mM)在140℃浴溫下一起加熱30分鐘。冷卻固體產(chǎn)物，用乙醇(100ml)處理，煮沸10分鐘，冷卻，過濾分離固體產(chǎn)物，將另一份dioxinone(21.3g)加到上述物料中，該混合物在140℃下再加熱20分鐘。然后將乙醇(50ml)加到冷卻的混合物中，并加熱回流5分鐘。冷卻混合物，過濾分離固體產(chǎn)物，得到2，3-二氫-1-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-2-硫代-4(1H)-嘧啶酮(17.9g，72%收率)，m.p.248-249℃;
微量元素分析C12H12N2OSCHN%實驗值58.24.911.0理論值58.14.811.3制備實施例4-8所需的甲硫基嘧啶酮類，是通過實施例3中描述的制備相應起始原料的類似方法獲得的(1)1，4-二氫-6-甲基-2-甲硫基-1-苯基-4-嘧啶酮(實施例4-6和8需要);用丙酮研制后得到一固體，收率67%，m.p.225℃(分解);和(2)1，4-二氫-6-甲基-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲硫基-4-嘧啶酮(實施例7需要)乙腈重結(jié)晶后得到一固體，收率73%，)m.p.211-213℃。
所需的氨基嘧啶酮，是通過實施例3中描述的制備相應起始原料的相似方法制備的
(3)1，4-二氫-6-甲基-2-甲基氨基-1-苯基-4-嘧啶酮鹽酸鹽(實施例4和5需要);用硅膠快速柱色譜(Kieselgel60)提純后，用二氯甲烷/甲醇(9∶1，v/v)作洗脫劑，得到一固體，m.p.199-200℃，收率90%;
(4)2-氨基-1，4-二氫-6-甲基-1-苯基-4-嘧啶酮乙酸鹽(實施例6和8需要)用乙醚/醋酸重結(jié)晶后得到一固體，m.p.269-271℃，收率42%;和(5)2-氨基-1，4-二氫-1-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-4-嘧啶酮鹽酸鹽(實施例7需要)用乙醇重結(jié)晶后得到一固體，m.p.287-289℃，收率56%。
實施例9將2-氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶(2.2mM)，烯丙基溴(6.5mM)和二惡烷(1ml)的混合物在100℃下加熱1.5小時。過濾收集沉淀的固體，用二惡烷和乙醚洗滌，然后干燥，得到碘化1-烯丙基-2-氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶(鎓)，收率60%，m.p.174-176℃，具有滿意的微量元素分析結(jié)果和NMR譜圖。
〔注通過常規(guī)核極化研究證明季銨化作用的位置〕。
嘧啶起始原料的制備如下將4-氯-2-氨基嘧啶(4.63mM)和N-苯胺(1.0ml，9.2mM)的混合物在95-100℃熔化狀態(tài)下加熱15小時。使剩余物在二氯甲烷(50ml)和2M鹽酸(50ml)之間分配，并攪拌15分鐘。分離有機相，用另一份二氯甲烷(2×20ml)再萃取水相。用飽和碳酸氫鈉溶液，水和鹽水(各50ml)連續(xù)洗滌合并的有機層，干燥(MgSO4)，然后蒸發(fā)掉溶劑。用乙醚和己烷研制剩余的固體，過濾分離，得到2-氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶，收率17%，m.p.188-190℃。
實施例10-12重復實施例9所述步驟，但使用合適的式Ⅲ取代的嘧啶和合適的式R1·Y烷基化試劑在一起加熱18小時。得到下列式Ⅰ化合物，(Q＝苯基，A＝鍵，R5＝R6＝H)，全部化合物均用甲醇和乙醚重結(jié)晶
(注(1)＊生成部分水合物(0.25H2O)(2)Prc·CH2表示環(huán)丙基甲基實施例12中所需起始原料2-氨基-4-N-丙基苯胺基嘧啶是用實施例9中描述的制備類似中間體的相似方法制得的，得到一固體，m.p.82-84℃，收率89%。
實施例132-氨基-4-(二氫吲哚-1-基)嘧啶(212mg;1mM)的溫熱的N，N-二甲基甲酰胺(DMF，15ml)溶液用乙基碘(1ml)處理。使混合物于室溫下靜置15小時，過濾沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌。得到碘化1-乙基-2-氨基-4-(二氫吲哚-1-基)嘧啶(鎓)(280mg，79%)，m.p.＞310℃;
微量元素分析C14H17N4I·0.5H2OCHN%實驗值44.24.815.1理論值44.64.814.9NMR1.2-1.4(3H，t，CH2CH3)，3.2-3.4(2H，t，二氫吲哚-3CH2)，3.95-4.1(2H，q，CH2CH3)，4.1-4.3(2H，t，二氫吲哚-2CH2)，6.55-6.65(1H，d，嘧啶-5H)，7.1-7.4(3H，復雜峰，芳香)，8.1-8.2(1H，d，二氫吲哚-7H)，8.25-8.5(2H，br，NH2)，8.63-8.73(1H，d，嘧啶-6H)。
起始原料制備如下2-氨基-4-氯代嘧啶(1.3g;10mM)的二惡烷(30ml)懸浮液用二氫吲哚(2.4g，20mM)處理，并使混合物于95-100℃溫度下加熱18小時。用過濾法從冷卻的混合物中分離沉淀的產(chǎn)物，并懸浮在2-丙醇(30ml)和氫氧化鉀薄片(6g)的水溶液(10ml)的混合物中。將混合物攪拌并于95-100℃下加熱1小時。從水相中分離出熱的2-丙醇溶液，并冷卻。固體產(chǎn)物用2-丙醇重結(jié)晶，得到2-氨基-4-(二氫吲哚-1-基)-嘧啶，是一固體(1.9g，89.6%)，m.p.177-179℃;
微量元素分析C12H12N4·H2OCHN%實驗值62.26.223.8理論值62.66.124.3實施例14-15用丙基碘或庚基碘重復實施例13中所述的步驟。得到下列化合物(實施例14)碘化2-氨基-4-(二氫吲哚-1-基)-1-丙基嘧啶(鎓)，是一固體，m.p.＞310℃，42%收率;和(實施例15)碘化2-氨基-4-(二氫吲哚-1-基)-1-庚基嘧啶(鎓)，是一固體，m.p.219-221℃，57%收率。
實施例16將2-氨基-4-(吲哚-1-基)嘧啶(210mg，1mM)和甲基碘(1ml)在二惡烷(5ml)中的混合物在95-100℃下加熱2小時。冷卻混合物，過濾收集沉淀產(chǎn)物，用乙酸乙酯洗滌，然后用甲醇結(jié)晶。得到碘化2-氨基-4-(吲哚-1-基)-1-甲基-嘧啶(鎓)(280mg，79.5%)，m.p.295-296℃(分解)，微量元素分析C13H13N4I
CHN%實驗值44.33.615.5理論值44.33.715.9NMR3.71(3H，s，N-CH3)，6.95-7.05(1H，d，吲哚-3H)，7.3-7.45(3H，復雜峰，芳香)，7.45-7.55(1H，d，嘧啶-5H)，7.65-7.75(1H，復雜峰，吲哚-7H)，8.15-8.25(1H，d，吲哚-2H)，8.45-8.55(1H，d，嘧啶-6H)，8.8-9.5(2H，br，NH2)。
吲哚起始原料制備如下將2-氨基-4-(二氫吲哚-1-基)嘧啶(2.6g，12mM)和30%(w/w)鈀/碳(260mg)在二苯醚(15ml)中的混合物加熱回流2小時。冷卻混合物，用二氯甲烷(100ml)稀釋，并通過硅藻土過濾。真空下濃縮濾液，用己烷(200ml)稀釋剩余的油狀物。過濾收集沉淀的固體，并用己烷洗滌。得到2-氨基-4-(吲哚-1-基)-嘧啶(2.1g;81.5%)，m.p.163-165℃;
微量元素分析C12H10N4CHN%實驗值68.54.626.2理論值68.64.826.7實施例17-19用乙基碘、丙基碘或戊基碘作烷基化試劑，重復實施例16中所述的步驟，反應18小時，而不是2小時。
得到如下式Ⅰ化合物(實施例17)碘化2-氨基-1-乙基-4-(吲哚-1-基)嘧啶(鎓)，是一固體，用甲醇重結(jié)晶，m.p.248-250℃(分解)，收率59%;
(實施例18)碘化2-氨基-4-(吲哚-1-基)-1-丙基嘧啶(鎓)，是一固體，用甲醇/乙醚重結(jié)晶，m.p.256-258℃(分解)，收率32%;和(實施例19)碘化2-氨基-4-(吲哚-1-基)-1-戊基嘧啶(鎓)，是一固體，(以甲醇鹽形式分離)，用甲醇/乙醚重結(jié)晶，m.p.134-136℃，收率25%。
實施例20將6-甲基-2-甲基氨基-4-N-甲基苯胺基嘧啶(14.0161.5mM)，甲基碘(10.7ml，172mM)和二惡烷(140ml)的混合物加熱回流15小時。冷卻混合物。過濾收集固體，用二惡烷(10ml)和己烷(100ml)洗滌，然后用2-丙醇重結(jié)晶。得到碘化1，6-二甲基-2-甲基氨基-4-N-甲基苯胺基嘧啶(鎓)(15.38g)收率67.6%，m.p.212-213℃，微量元素分析C14H19NICHN%實驗值45.65.115.4理論值45.525.1715.13
NMR2.2-2.4(3H，s，CH3)，2.85-3.15(3H，br，NHCH3)，3.4(3H，s，N4-CH3)，3.5-(3H，s，N-CH3)，5.7-5.85(1H，br，嘧啶5-H)，7.35-7.6(5H，復雜峰，芳香)，8.1-8.25(1H，br，NH)。
〔注用常規(guī)核極化研究證明季銨化作用的位置〕。
嘧啶起始原料制備如下將4-氯-6-甲基-2-甲基氨基嘧啶(21.0g，133mM;UK專利說明書No 152327中描述)和N-甲基苯胺(15.69g，147mM)的混合物于95-100℃熔化狀態(tài)下加熱15小時。使剩余物在二氯甲烷(200ml)和2M鹽酸(200ml)之間分配，然后攪拌15分鐘。分離有機相，用另一份二氯甲烷(2×25ml)再萃取水相。重復該步驟，合并的有機相用MgSO4干燥，并蒸發(fā)掉溶劑。用己烷重結(jié)晶剩余的固體，得到6-甲基-2-甲基氨基-4-N-甲基苯胺基嘧啶(21.8g，收率72%)，m.p.114-114.5℃;
微量元素分析C13H16N4CHN%實驗值68.27.124.7理論值68.397.0624.54實施例21-46用適當?shù)氖舰笕〈奏ず褪絉1·Y烷基化劑，重復實施例20中所述的步驟。得到下列式Ⅰ化合物(R1＝R6＝CH3，R5＝H;Y-＝碘化物)
(實施例45)用類似方法，將6-甲基-4-(1，2，3，4-四氫-1-喹啉基氨基)-2-甲基氨基嘧啶與甲基碘反應，生成碘化1，6-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫-1-喹啉基氨基)-2-甲基氨基嘧啶(鎓)，是一固體，收率28%，m.p.128-130℃。
所需的式Ⅲ嘧啶起始物(R6＝CH3，R5＝H)，通過實施例20中所述的制備起始原料的類似方法制得，并具有下列性質(zhì)
通過4-氯-6-甲基-2-甲基氨基嘧啶與1，2，3，4-四氫喹啉反應，得到類似實施例45的起始原料，即6-甲基-4-(1，2，3，4-四氫-1-喹啉基氨基)-2-甲基氨基嘧啶，是一固體，收率41%，m.p.215-216℃(鹽酸鹽)。
實施例46重復實施例1所述的類似步驟，但用已知的起始化合物1，6-二甲基-2-甲基氨基嘧啶-4-酮(Agai et alia，Period.polytech.Chem.Eng.，1974，18，47)，然后令其與磷酰氯反應，生成相應的活性季衍生物。得到氯化1，6-二甲基-2-甲基氨基-4-(N-甲基-3-苯氧基丙基氨基)嘧啶(鎓)，是一固體，m，p，167-169℃(用丙酮/水重結(jié)晶)，收率22%(部分水合物0.25H2O)。
實施例47-49將碘化2-氨基-4-氯-1，6-二甲基嘧啶(鎓)(1.43g，5mM)，N-烯丙基苯胺(0.67g，5mM)，二惡烷(15ml)和N，N-二甲基甲酰胺(15ml)的混合物于90-100℃下加熱15小時。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，剩余物用乙醇結(jié)晶，得到碘化4-N-烯丙基苯胺基-2-氨基-1，6-二甲基嘧啶(鎓)，(實施例47)，(0.35g，收率15%)，m.p.271-272℃;
微量元素分析C15H19N4ICHN%實驗值46.85.014.9理論值47.14.9714.66
NMR(200MH2)2.3(3H，s，C.CH3)，3.45(3H，s，N.CH3)，4.5-4.6(2H，d，NCH2)，5.1-5.25(2H，s+d，CH＝CH2)，5.65-5.8(1H，br，嘧啶5H)，5.8-6.0(1H，m，CH＝CH2)，7.3-7.6(5H，復雜峰，芳香性)，8.0-8.4(2H，br，NH2)。
〔注起始物氨基氯代嘧啶在J.Chem.Soc.，1953，59-70中被Ainley等描述〕用類似步驟，得到下列式Ⅰ化合物(實施例48)用N-乙基苯胺代替N-烯丙基苯胺，得到碘化2-氨基-4-N-乙基苯胺基-1，6-二甲基嘧啶(鎓)，是一固體，收率25%，m.p.231-232℃(用2-丙醇重結(jié)晶);
(實施例49)用對甲硫基苯胺代替N-烯丙基苯胺，制得碘化2-氨基-4-(對-甲硫基苯胺基)-1，6-二甲基嘧啶(鎓)，是一固體，收率51%，m.p.260-262℃(用水重結(jié)晶)實施例50用實施例20所述的類似步驟，將4-(1-吲哚基)-6-甲基-2-甲基氨基嘧啶與甲基碘反應，得到碘化1，6-二甲基-4-(1-吲哚基)-2-甲基氨基嘧啶(鎓)，是一固體，收率33%，m.p.304-305℃。
起始原料制備如下在氬氣中將4-(1-二氫吲哚基)-6-甲基-2-甲基氨基嘧啶(2.4g，0.01M)，30%鈀/碳(0.24g)和二苯醚(10ml)的混合物加熱回流1小時。然后過濾除去催化劑，用大量己烷(100ml)稀釋濾液。得到淺黃色固體，用2-丙醇重結(jié)晶，得到4-(1-吲哚基)-6-甲基-2-甲基氨基嘧啶(1.47g，62%)，m.p.160-162℃;
微量元素分析C14H14N4CHN%實驗值70.55.923.6理論值70.65.923.5用實施例20中描述的制備相似中間體的類似方法，但用4-氯-6-甲基-2-甲基氨基嘧啶與二氫吲哚反應，得到4-(1-二氫吲哚基)-6-甲基-2-甲基氨基嘧啶，收率45%，是鹽酸鹽，m.p.＞300℃。
實施例51將2-甲基-6-甲基氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶(0.7g，2.9mM)，甲基碘(0.54ml，8.7mM)和二惡烷(20ml)的混合物加熱回流15小時。冷卻混合物。真空下除去溶劑，剩余漿狀物用丙酮結(jié)晶。過濾收集固體，用丙酮洗滌，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到碘化1，2-二甲基-6-甲基氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶(鎓)(0.55g，收率50%)，m.p.175-177℃;
微量元素分析C15H21N5ICHN%實驗值46.85.614.3理論值46.885.514.58
NMR1.1-1.2(3H，t，CH2CH3)，2.6(3H，s，CH3)2.6-2.7(3H，d，NHCH3)，3.5(3H，s，N-CH3)，3.9-4.1(2H，q，CH2CH3)，5.15(1H，s，嘧啶5-H)，7.3-7.65(5H，復雜峰，芳香性)，7.8-7.95(1H，brNH)。
〔注用常規(guī)核極化研究方法證明季銨化作用的位置〕。
嘧啶起始原料制備如下將4-氯-2-甲基-6-甲基氨基嘧啶(2.0g，12.7mM)和N-乙基苯胺(3.06g，25.4mM)的混合物于160℃熔融狀態(tài)下加熱3小時。冷卻剩余物并加入丙酮(10ml)，過濾收集所得固體，用丙酮洗滌，得到2-甲基-6-甲基氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶(2.25g)，是鹽酸鹽形式。將該鹽(2.25g，7.9mM)溶于2-丙醇(50ml)中，并加入氫氧化鉀(0.44g，7.9mM)溶于少量體積水的溶液。混合物于90℃下加熱5分鐘。真空下除去溶劑。所得固體用水(25ml)攪拌，然后過濾收集固體，用水洗滌，在100℃下干燥，得到2-甲基-6-甲基氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶(1.4g，收率46%)，m.p.144-145℃;
微量元素分析C14H18N4CHN%實驗值69.17.522.8理論值69.47.523.1
實施例52-54用適當?shù)氖舰笕〈奏ず褪絉1·Y烷基化劑，重復實施例51所述步驟。得到下列式Ⅰ化合物(A＝鍵，R1＝R2＝CH3，R5＝H;Y-＝碘化物)(實施例52)碘化1，2-二甲基-6-氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶(鎓)，是一固體，m.p.195-196℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)，收率65%。
(實施例53)碘化1，2-二甲基-6-甲基氨基-4-N-甲基苯胺基嘧啶(嗡)，是一固體，m.p.198-200℃(用2-丙醇重結(jié)晶)收率50%;和(實施例54)碘化1，2-二甲基-6-乙基氨基-4-N-甲基苯胺基嘧啶(鎓)，是一固體，m.p.212-213℃(用丙酮重結(jié)晶)，收率49%。
所需起始物料用實施例51中描述的制備起始物料的相似方法制備，并具有下列性質(zhì)(a)6-氨基-2-甲基-4-N-乙基苯胺基嘧啶，是一固體，m.p.126-127℃(用乙醚研制)，收率71%;
b).2-甲基-6-甲基氨基-4-N-甲基苯胺基嘧啶，是一固體，m.p.123-124℃(用乙醚研制)，收率60%;和c).6-乙基氨基-2-甲基-4-N-甲基苯胺基嘧啶，是一固體，m.p.87-89℃(用二氯甲烷研制)，收率80%。
實施例55用實施例51所述的相似方法，將6-氨基-4-(1-吲哚基)-2-甲基嘧啶與甲基碘反應，得到碘化1，2-二甲基-4-(1-吲哚基)-6-氨基嘧啶(鎓)，是一結(jié)晶固體，收率27%，m.p.286℃(伴隨分解)(用甲醇重結(jié)晶后)。
起始原料制備如下在氬氣中，將6-氨基-4-(1-二氫吲哚基)-2-甲基嘧啶(4.5g，20mM)，30%w/w鈀/碳(0.45g)和二苯醚(15ml)的混合物加熱回流1小時。過濾除去固體，用己烷(100ml)稀釋濾液，得到6-氨基-4-(1-吲哚基)-2-甲基嘧啶(4.25g，95%)，是一淺黃色固體，m.p.176-177℃;
微量元素分析C13H12N4CHN%實驗值69.55.524.4理論值69.645.3625.0用實施例51中描述的制備相似中間體的類似方法，使6-氨基-4-氯-2-甲基嘧啶與二氫吲哚反應，得到6-氨基-4-(1-二氫吲哚基)-2-甲基嘧啶，是一固體，m.p.209-210℃。
實施例56從Amberlite＊IRA400(氯化物形式)，通過用氫氧化鈉(1M溶液)洗脫樹脂，直到洗脫液中無氯離子，然后用去離子水洗滌(直到洗脫物PH＝7)，再用10%v/v的乙醇/水(500ml)洗滌，制得氫氧化季銨陰離交換樹脂柱。然后將碘化1，2-二甲基-6-甲基氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶(鎓)(10.0g)和10%v/v的乙醇/水(200ml)的混合物裝填到柱中(大約樹脂體積100ml)。用10%v/v的乙醇/水(1l)洗脫柱子。過濾收集從洗脫物中結(jié)晶出的白色固體，用乙醇/水重結(jié)晶，得到1，2-二甲基-6-甲基亞氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶(0.93g)，m.p.82-83℃;
微量元素分析C15H20N4CHN%實驗值70.17.821.9理論值70.37.8421.86NMR(200MHz，DMSOd6)1.09(3H，t，-CH2CH3);2.38(3H，s，嘧啶-2-CH3);2.53(3H，s，＝N-CH3);3.36(3H，s，嘧啶N(1)-CH3);3.88(2H，q，-CH2CH3);4.78(1H，s，嘧啶5-H);7.22-7.34(3H，復雜峰，芳香性)，7.40-7.50(2H，復雜峰，芳香性)。
減壓蒸餾濾液，將體積減少到大約400ml。加入M-鹽酸，小心地將溶液PH值調(diào)至6.65。然后將混合物蒸發(fā)至干，用乙酸乙酯研制。白色結(jié)晶固體用乙酸乙酯和2-丙醇混合物重結(jié)晶，得到氯化1，2-二甲基-6-甲基氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶(鎓)(4.69g)，m.p.201.5-202.5℃。
微量元素分析C15H21N4Cl
CHN%實驗值61.27.319.1理論值61.57.219.1NMR(200MHz，DMSOd6);1.14(3H，t，-CH2CH3);2.61(3H，s，嘧啶-2-CH3);2.63(3H，s，NHCH3);3.65(3H，s，嘧啶-N(1)CH3);4.01(2H，q，-CH2-CH3);5.13(1H，s，嘧啶-5-H);7.32-7.61(5H復雜峰，芳香性)，8.87(1H，s，NH)。
〔＊Amberlite為商標，Rohm and Hass Co.制備〕。
實施例57-76用實施例20中所述的相似方法，制得下列式Ⅰ化合物(R1＝R6＝CH3，R5＝H，Y-＝碘化物)
用相似方法，制得下列式Ⅰ化合物(R6＝CH3，R5＝H，Q.A-苯基;Y-＝碘化物)
(實施例74)用類似方法，使2-氨基-4-(3，5-二甲基苯胺基)-6-甲基嘧啶與乙基碘反應，得到碘化2-氨基-1-乙基-4-(3，5-二甲基苯胺基)-6-甲基嘧啶(鎓)，是一固體，收率28%，m.p.226-227℃。
(實施例75)用類似方法，使2-氨基-6-甲基-4-(2-甲基-1，2，3，4-四氫-1-喹啉基氨基)嘧啶與甲基碘反應，得到碘化2-氨基-1，6-二甲基-4-(2-甲基-1，2，3，4-四氫-1-喹啉基氨基)嘧啶(鎓)，是一固體，收率32%，m.p.216-218℃;和(實施例76)用類似方法，使2-氨基-6-甲基-4-(2，4-二甲基-1，2，3，4-四氫-1-喹啉基氨基)嘧啶與甲基碘反應，得到碘化2-氨基-1，6-二甲基-4-(2，4-二甲基-1，2，3，4-四氫-1-喹啉基氨基)嘧啶(鎓)，是一固體，收率8%，m.p.140-142℃。
所需起始物料式Ⅲ嘧啶(R6＝CH3，R5＝H)是用實施例20中描述的制備起始物料的相似方法制備的，并具有下列性質(zhì)〔注實施例60的起始物料是通過用氫化鈉作堿，使實施例66的起始物料的DMF溶液與炔丙基溴一起進行烷基化反應制備的?！?
制備實施例65中的化合物Ⅲ所需的起始原料2-丁基氨基-4-氯-6-甲基嘧啶制備如下用磷酰氯(5ml)處理2-丁基氨基-6-甲基嘧啶-4-酮(8.4g，0.046M)。發(fā)生劇烈反應。當反應減弱時，使所得混合物在90℃下加熱30分鐘。得到一橙色漿液，將其冷卻，并加到水中，分解過量的磷酰氯。用2M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)該含水溶液至PH＝7.用二氯甲烷萃取所得白色沉淀。萃取液用MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑得到2-丁基氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(8.1g)，是一固體，m.p.35-36℃，收率88%。
制備實施例58中的化合物Ⅲ所需的起始原料4-苯胺-2-丁烯基氨基-6-甲基嘧啶制備如下將2-氨基-4-苯胺基-6-甲基嘧啶(1g)(5mM)，碳酸鉀(0.4g，5.5mM)，2-丁烯基溴(0.61ml)(5mM)和丙酮(25ml)的混合物加熱回流20小時，然后蒸發(fā)溶劑，并用二氯甲烷研磨剩余物。合并二氯甲烷萃取液，蒸發(fā)除去溶劑。剩余漿狀物用Merck9835硅膠(200g)快速色譜提純，用5%v/v的甲醇/二氯甲烷作洗脫劑。得到4-苯胺基-2-丁烯基氨基-6-甲基嘧啶，是一粘性油狀物(0.36g)無需表征特性即可使用。
使4-氯-6-甲基-2-甲基氨基嘧啶與2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉反應，得到實施例75的起始原料2-氨基-6-甲基-4-(2-甲基-1，2，3，4-四氫-1-喹啉基氨基)嘧啶，是一固體，收率32%，m.p.140-142℃。用相似方法，使4-氯-6-甲基-2-甲基氨基嘧啶與已知化合物2，4-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(化學文摘登記號67525-06-8)反應，得到實施例76的起始原料2-氨基-6-甲基-4-(2，4-二甲基-1，2，3，4-四氫-1-喹啉基氨基)嘧啶，是一固體，收率44%，m.p.144-146℃。
實施例77-102使用合適的式Ⅲ取代嘧啶和式R1.Ⅰ烷基化劑重復實施例20中所述的方法。得到下列式Ⅰ化合物(Q·A＝苯基，R5＝H，V-＝碘化物);
用相似方法制得下列式Ⅰ化合物(實施例101)用甲基碘和2-氨基-(4-N-乙基苯胺基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉反應，得到碘化2-氨基-4-(N-乙基苯胺基)-5，6，7，8-四氫-1-甲基喹唑啉(鎓)，是部分水合物(0.25H2O)，m.p.221-223℃(用甲醇/乙醚重結(jié)晶后)，收率48%〔后一個化合物2-氨基-(4-N-乙基苯胺基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉，是一固體，m.p.132-134℃，它是通過2-氨基-4-氯-5，6，7，8-四氫喹唑啉與N-乙基苯胺反應而制得，收率11%〕。
(實施例102)用類似方法，使甲基碘與2-氨基-(4-N-乙基苯胺基)喹唑啉反應，得到碘化2-氨基-4-(N-乙基苯胺基)-1-甲基喹唑啉(鎓)，是一固體，m.p.252-254℃(分解)(用甲醇/乙醚重結(jié)晶)，產(chǎn)率37%;〔后一原料物本身是通過2-氨基-4-氯代喹唑啉與N-乙基苯胺反應得到的，是一固體，m.p.168-170℃，產(chǎn)率11%〕在實施例77-102中被用作原料的一些式Ⅳ氯代嘧啶(X＝Cl，R5＝H)是已知化合物，在下列文獻中進行了描述(a)R6＝H，R2＝NH2;Tetrahedron，1968，24，3595;
(b)R6＝Et，R2＝NH2;Belgian Patent No.657，135，Jan15，1965;和(c)R6＝CH2CH2Ph，R2·NH2;J·org·chem·27，1717。
制備其它的式Ⅳ氯代嘧啶(X＝Cl，R5＝H)的方法通過下面4-氯-2-乙基氨基-6-丙基嘧啶的制備進行說明(a)將3-氧代己酸乙酯(4.74g;30mM)和硫酸N-乙基胍(4.08g;30mM)溶于用鈉(1.4g;0.65克原子)溶于乙醇(100ml)所制得的溶液中，該混合物在蒸汽浴中加熱回流18小時。將醋酸(5ml)加到攪拌了10分鐘的冷混合物中。過濾除去不溶物，并蒸發(fā)濾液。使剩余物在水(50ml)和二氯甲烷(50ml)之間分配。水層用二氯甲烷(50ml)萃取兩次。干燥合并的萃取液，蒸去溶劑。剩余物用環(huán)己烷結(jié)晶，得到2-乙基氨基-4-羥基-6-丙基嘧啶，是一固體，(4.6g，收率85%)，m.p.108-110℃。
(b)將2-乙基氨基-4-羥基-6-丙基嘧啶(1.81g，10mM)和磷酰氯(15ml)的混合物于100℃下加熱18小時。減壓除去過量的磷酰氯，剩余物用冰水(50ml)分解。用濃氨水使溶液呈堿性，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并萃取液，干燥并蒸去溶劑，得到4-氯-2-乙基氨基-6-丙基嘧啶(1.79g，收率90%)，是一油狀物，用時不必純化。
用相似的方法，從相應的式Ⅳ羥基嘧啶(X＝OH，R5＝H)制得另外的式Ⅳ氯代嘧啶(X＝Cl，R5＝H)。式Ⅳ的羥基嘧啶化合物具有下列性質(zhì)
大多數(shù)式Ⅳ的氯代嘧啶(X＝Cl，R5＝H)不表征特性即可使用，但下列化合物具有特性序號 R2R6重結(jié)晶溶劑 m.p.(℃) 收率(%)1 NH2Bu Et2O/己烷 58-59 502 NH2BuiEt2O/己烷 104-106 333 NH2戊基 Et2O/己烷 58-59 29用上面制備氯代嘧啶的相似方法，可以制得起始原料2-氨基-4-氯代喹唑啉衍生物(由它制備實施例101和102的2-氨基-4-N-乙基苯胺基起始原料)，用時不必純化。
用文獻上方法，可以獲得起始原料2-氨基-4-羥基喹唑啉衍生物，是一固體，m.p.＞300℃(例如2-氨基-5，6，7，8-四氫-4-羥基-喹唑啉Chem.Pharm.Bull.(Japan)1986，34，4150;2-氨基-4-羥基喹唑啉Rec.trav.chim.pays.Bas.，1960，79，443)。
實施例103-109用實施例47所述的相似方法，得到下列式Ⅰ化合物(結(jié)構(gòu)式在下文中表示)
實施例110-112用實施例20所述的相似方法，但起始原料是合適的式2的4-(吲哚-1-基)-6-甲基-嘧啶(結(jié)構(gòu)見下文)和式R1·I的烷基化試劑，得到下列式3化合物(結(jié)構(gòu)見下文，R6＝CH3)
實施例110和113的吲哚基起始物料是用實施例20和實施例50的相似方法，通過合適的4-(二氫吲哚-1-基)嘧啶進行脫氫反應，用30%w/w的鈀/碳，與二苯醚一起加熱回流制備的。所需的起始物料2-氨基-4-(1-二氫吲哚基)-6-甲基嘧啶是用實施例13中描述的制備相似中間體的類似方法，通過2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶與二氫吲哚反應得到的，是一固體，m.p.242-244℃，產(chǎn)率48%。
剩下的式2吲哚基起始物料是通過合適的吲哚與所需的氯代嘧啶在DMF中，用60w/w的氫化鈉在礦物油中的分散體系作堿進行烷基化反應得到的。
這樣可得到下列式2的4-(吲哚-1-基)-6-甲基嘧啶衍生物(R6＝CH3)
實施例123-125用實施例20所述的相似方法，制得下列式Ⅰ化合物(實施例123)碘化1，6-二甲基-4-(二氫吲哚-1-基)-2-甲基氨基嘧啶(鎓)，是一固體，m.p.＞300℃(用DMF重結(jié)晶)，收率74%，起始原料4-(二氫吲哚-1-基)-6-甲基-2-甲基氨基嘧啶(在上文相關(guān)的實施例50中描述)(實施例124)碘化2-氨基-1，6-二甲基-4-(二氫吲哚-1-基)嘧啶(鎓)，是一固體，m.p.274-276℃(用乙醇重結(jié)晶)，產(chǎn)率43%，原料物為2-氨基-4-(二氫吲哚-1-基)-6-甲基嘧啶，該原料本身是用實施例50中描述的制備相似起始物的類似方法，但用2-甲基二氫吲哚代替二氫吲哚制備的，是一固體，產(chǎn)率64%，m.p.157-159℃(用環(huán)己烷重結(jié)晶)，(實施例125)碘化2-氨基-1，6-二甲基-4-(2，3-二甲基二氫吲哚-1-基)嘧啶(鎓)，是一固體，m.p.279-281℃(用乙醇重結(jié)晶)，產(chǎn)率55%，起始物是2-氨基-6-甲基-4-(2，3-二甲基二氫吲哚-1-基)嘧啶，該起始物本身是用實施例50中描述的制備相似起始物的類似方法，但用2，3-二甲基二氫吲哚代替二氫吲哚制備的，是一固體，產(chǎn)率50%，m.p.179-181℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)。
實施例126-130用實施例51所述的類似方法，但用合適的式Ⅲ取代嘧啶和甲基碘作起始物，得到下列式Ⅰ化合物(Q.A＝苯基;R1＝R2＝CH3，R5＝H;Y-＝碘化物)
所需的式Ⅲ起始物是用實施例51中描述的制備起始物的相似方法，從適當?shù)氖舰袈却奏?X＝Cl)制備的，并具有下列性質(zhì)
實施例131-135用適當?shù)氖舰笕〈奏ず图谆?，重復實施?1所述步驟，得到下列式Ⅰ化合物(Q.A＝苯基，R1＝CH3，R5＝H，R6＝NHCH3;Y-＝碘化物)實施例 R4R2重結(jié)晶溶劑(s) m.p.(℃) 收率(%)131 Me Et PriOH/Et2O 173-174 41132 Me H PriOH/Et2O 172-173 81133EtEtEtOAc146-14744134 Et Pr Me2CO/Et2O 127-130 27135 Et Bu MeOH/Et2O 144-146 19所需的式Ⅲ起始物(Q.A＝苯基;R2＝CH3，R5＝H)是用實施例51中描述的制備起始物的相似方法，從適當?shù)氖舰袈却奏?X＝Cl)制備的，并具有下列性質(zhì)No. R4R2研磨溶劑(s) m.p.(℃) 收率(%)131 Me Et CH2Cl298-100 71132 Et H PriOH/Et2O 113-114 44133 Et Et CH2Cl297-99 63.5134 Et Pr CH2Cl269-71 22135EtBu己烷75-75.531
所需的式(Ⅳ)氯代嘧啶起始物本身是通過將適當?shù)?-取代-4，6-二氯代嘧啶在10℃以下的冷卻條件下加入到所需胺的醇溶液中制備的，然后使反應混合物溫熱至室溫，并蒸去溶劑。令剩余物在水和二氯甲烷間分配。將有機相干燥(MgSO4)并在真空下濃縮，得到所需的式Ⅳ化合物(X＝Cl)(a)4-氯-2-乙基-6-甲基氨基嘧啶，是一固體，m.p.80-81℃;
(b)4-氯-6-甲基氨基-2-丙基嘧啶，是一固體，m.p.30-40℃;和(c)2-丁基-4-氯-6-甲基氨基嘧啶，是一油狀物。
實施例136-139用適當?shù)氖舰笕〈奏ず褪絉1·Y烷基化試劑，重復實施例51所述步驟。得到下列式Ⅰ化合物(R4＝Et，R2＝CH3，R5＝H，R6＝NHCH3)A＝鍵
所需的式Ⅲ起始物是用實施例51中描述的制備起始物的相似方法制備的，但使用適當?shù)腘-乙基苯胺(a)得到4-(N-乙基-4-甲基苯胺基)-2-甲基-6-甲基氨基嘧啶，是一固體，m.p.140-143℃，收率70%;
(b)得到4-(N-乙基-4-甲氧基苯胺基)-2-甲基-6-甲基氨基嘧啶，是一固體，m.p.116-118℃，收率71%;和(c)得到4-(N-乙基-4-氯代苯胺基)-2-甲基-6-甲基氨基嘧啶，是一固體，m.p，133-136℃，收率79%。
〔注實施例139中所需的式Ⅲ起始物已在實施例51中描述〕實施例140-144用實施例56所述的相似方法，通過1，2-二甲基-6-甲基亞氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶與合適的酸反應，得到下列1，2-二甲基-6-甲基氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶鎓鹽實施例鹽重結(jié)晶溶劑(s)M.P.(℃)收率(%)140富馬酸鹽乙腈152-15480141 苯甲酸鹽己烷＊46-47 93142 硫酸氫鹽 PriOH/Et2O 146-147 58143 乙酸鹽己烷＊43-45 62144 丁酸鹽 Et2O/己烷 52-58 56＊用溶劑研磨實施例145-154用實施例51中描述的相似方法，但用式2的適當取代的4-(吲哚-1-基)嘧啶和碘代甲烷作起始物，最終得到式3的4-(吲哚-1-基)-1，2-二甲基-6-甲基氨基嘧啶鎓鹽(R1＝R2＝CH3，R6＝NHCH3，除了規(guī)定的)。
實施例145，149和150的起始物料式2的4-(吲哚-1-基)嘧啶，從適當?shù)亩溥胚岷吐却奏ぃ捎孟嗨朴趯嵤├?5中制備相似的起始物料所使用的方法制得。
實施例146，147和151-154中的起始物式2的4-(吲哚-1-基)嘧啶的制備通過下面實施例148的起始物的制備來說明在氬氣氛下，將3-乙基吲哚(1.45g，10mM)，氫化鈉(60%w/w的油狀分散體系)(0.44g，11mM)和無水DMF(10ml)的混合物攪拌。當泡騰停止時，加入4-氯代-2-甲基-6-甲基氨基嘧啶(1.575g，10mM)和DMF(15ml)的混合物?；旌衔镌?10℃下攪拌20小時，冷卻，加入水(10ml)，并蒸去溶劑。將剩余物溶于二氯甲烷中，并用硅膠(Merck 9385)快速柱色譜提純，用乙醚作洗脫劑，得到4-(3-乙基-1-吲哚基)-2-甲基-6-甲基氨基嘧啶，是一固體(0.64g，25%)，m.p.161-162℃，(用乙酸乙酯重結(jié)晶);微量元素分析，C16H18N4實驗值C，72.4;H，6.9;N，21.1%;理論值C，72.18;H，6.77;N，21.05%。
實施例145-154的各種式2起始物料的性質(zhì)總結(jié)如下
實施例145，149和150中的式2起始物所需要的式4的4-(二氫吲哚-1-基)-6-氨基嘧啶(在下文中表示)，分別用類似于實施例51中描述的制備相似中間體的方法，通過適當取代的二氫吲哚與所需的氯代嘧啶進行反應制得，并且具有下列性質(zhì)No. B R2R6重結(jié)晶溶劑 m.p.(℃) 收率(%)(s)1HMeNHMe醚/己烷174-1779323-EtEtNHMeEtOAc168-170323EtMeNHEtMeCN146-14817實施例155-158用類似于實施例51中所描述的方法，通過式4的適當二氫吲哚(R6＝NHCH3)與碘代甲烷反應得到下面式5的1-二氫吲哚基化合物(在下文中表示)實施例 B R2重結(jié)晶溶劑 m.p.(℃) 產(chǎn)率(%)(s)155HMeEtOH281-283+501563-MeMeEtOH261-26251157 3-Et Et 醚＊240-241+ 361583-EtMeEtOH262-26351＊用溶劑研磨，+伴隨分解起始物式4的二氫吲哚已在上文中描述過(即關(guān)于實施例145和149)，或者可以用相似的方法，通過適當取代的二氫吲哚與所需的氯代嘧啶衍生物進行反應而制得。這樣可以得到下列其它的式4(R6＝NHCH3)起始物料化合物號 B R2重結(jié)晶溶劑 m.p.(℃) 產(chǎn)率(%)(s)43-MeMeEtOAc164-1655953-EtMeEtOH178-18025實施例159將4-N-乙基苯胺基-2-甲基-1-苯基嘧啶-6-酮(0.6g，1.76mM)和磷酰氯(6ml)的混合物回流下加熱2小時。蒸發(fā)除去過量的磷酰氯。將剩余物溶于甲苯中，并蒸去溶劑，重復這一過程，將油狀剩余物(含有相應的起始物嘧啶酮的二氯膦基衍生物的氯鹽)慢慢加到攪拌著的甲胺的乙醇溶液(10ml，33%w/w)中。16小時后，蒸去溶劑，向剩余物中加入1M的氫氧化鈉溶液(10ml)，并用乙醚萃取混合物(2×10ml).萃取物通過析相紙過濾干燥，并用醚化的氯化氫處理。過濾收集沉淀物，并用乙醇/乙醚重結(jié)晶，得到氯化4-N-乙基苯胺基-2-甲基-6-甲基氨基-1-苯基嘧啶鎓鹽(0.364g)，m.p.＞330℃;微量元素分析，C20H23N4Cl0.75H2O實驗值C，64.8;H，6.6;N，15.2;理論值C，65.2;H，6.7;N，15.2%;NMR(200MH2)1.1(3H，t，CH3)，2.7(3H，s，CH3)，3.8(3H，s，CH3)，4.0(2H，q，CH2)，5.24(1H，s，CH)，7.1-7.3(10H，復雜峰，芳香H)。
起始物料制備如下(ⅰ)將2-甲基-1-苯基-1，4，5，6-四氫嘧啶-4，6-二酮(用L B.Dashkevich，Dokl，Akad.Nauk.SSSR，1962，145，323的方法制得)(2.02g，10mM)和磷酰氯(10ml)的混合物在100℃下加熱1小時。蒸發(fā)除去過量的磷酰氯，并將剩余物攪拌著加入到冰水中。向攪拌著的混合物中加入碳酸鈉直到不再冒泡。用二氯甲烷(2×20ml)萃取混合物，并使萃取物通過相析紙過濾干燥。用二氯甲烷將濾液稀釋到體積為250ml，并經(jīng)硅膠色譜(Merck7736)過濾。這樣便得到了4-氯代-2-甲基-1-苯基嘧啶-6-酮(1.1g)，m.p.109-110℃，NMR(200MHz)2.28(3H，s，CH3)，6.5(1H，s，CH)，7.15-7.6(復雜峰，5個芳香H)。
(ⅱ)在氬氣氛下，將上步得到的氯代嘧啶酮(1.1g，50mM)和N-乙基苯胺(1.81g，15mM)的混合物在180℃下(外界溫度)加熱18小時。將混合物冷卻，然后加入乙醚(15ml)。過濾除去N-乙基苯胺鹽酸鹽沉淀物。將濾液蒸發(fā)，并使剩余物在10%的碳酸鈉溶液和二氯甲烷之間分配。使有機層通過相析紙過濾干燥，并蒸發(fā)。剩余物用硅膠(Merck9385)快速色譜提純，用3∶1v/v的乙酸乙酯和己烷洗脫，用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶后，得到4-N-乙基苯胺基-2-甲基-1-苯基嘧啶-6-酮(0.68g)，m.p.131-132℃;NMR(200MHz)1.21(3H，t，CH3)，2.1(3H，s，CH3)，3.9(2H，q，CH2)，5.1(1H，s，CH)，7.14-7.55(復雜峰，10個芳香H)。
實施例160將1，2-二甲基-4-N-乙基苯胺基嘧啶-6-酮(1.13g，4.65mM)和磷酰氯(10ml)的混合物在100℃下加熱4小時。蒸發(fā)除去過量的磷酰氯。將剩余的膠狀物(含有起始物嘧啶酮的二氯膦基衍生物的相應氯鹽)溶于乙醇(10ml)中。向這個溶液中滴加32%w/w的甲胺的乙醇(10ml)溶液，伴隨攪拌和冰冷卻，以使溫度不超過30℃。加完后使溶液在室溫下保持2小時，蒸發(fā)除去溶劑，并使剩余物在10%w/v的碳酸鈉溶液(20ml)和乙醚(20ml)之間分配。分離出水層，并用二氯甲烷萃取(4×10ml)。將合并的有機萃取物干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到一膠狀物(1.3g)，用丙酮和乙醚混合物結(jié)晶，得到氯化1，2-二甲基-4-N-乙基苯胺基-6-甲基氨基嘧啶鎓鹽，是一固體(0.81g)，m.p.202-203℃。
起始物料制備如下(ⅰ)氬氣氛下，將4-氯代-6-羥基-2-甲基嘧啶(1.3g，10mM)和N-乙基苯胺(5ml)在200℃下加熱4小時。將混合物冷至室溫并用乙醇(10ml)處理。過濾分離出這樣得到的晶狀固體，用乙醇洗滌，干燥后得到4-N-乙基苯胺基-6-羥基-2-甲基嘧啶(1.28g)，m.p.265-266℃;NMR(200MHz)1.0-1.1(3H，t，CH3)，2.0(3H，s，CH3)，3.9(2H，q，CH2)，4.5(1H，s，CH)，7.2-7.5(復雜峰，5個芳香H)，11.5-11.64(1H，br，NH)。
(ⅱ)將上步得到的苯胺基嘧啶(1.15g，50mM)，碘代甲烷(1.9ml，0.03mmol)和氫氧化鉀薄片(0.56g，10mM)在乙醇(50ml)中的混合物加熱回流4小時。然后加入另一份氫氧化鉀(0.56g)和碘化甲烷(1.9ml)并繼續(xù)加熱3小時。蒸掉溶劑，使剩余物在2M氫氧化鈉(25ml)和乙醚(25ml)之間分配。將醚層分離出來，干燥(MgSO4)，并蒸去乙醚，得到1，2-二甲基-4-N-乙基苯胺基嘧啶-6-酮，是一油狀物(1.13g);NMR(200MHz)1.17(3H，t，CH3)，2.45(3H，s，6H3)，3.4(3H，s，CH3)，3.92(2H，q，CH2)，5.05(1H，s，CH)，7.1-7.47(復雜峰，5個芳香H)。
實施例161-186重復實施例1中描述的一般方法，但從適當?shù)氖?的1，2-二取代-6-甲基嘧啶-1-酮(在下文中表示)開始就地生成起始物嘧啶酮的二氯膦基衍生物的氯鹽，然后，后者再與N-乙基苯胺或N-甲基苯胺反應，得到下列式Ⅰ化合物(Q.A＝苯基;R6＝CH3;R5＝H;Y-＝Cl-)
起始物式6的1，2-二取代-6-甲基嘧啶-4-酮是用相似于實施例2的(ⅰ)-(ⅲ)部分中描述的方法得到的，即通過適當?shù)氖?的1-取代-6-甲基-2-甲基硫代嘧啶-4-酮(在下文中表示)與乙酸甲基銨，乙酸銨或乙酸乙基銨進行反應，式7化合物是通過式8(在下文中表示)的相應硫酮經(jīng)烷基化得到的。后面的硫酮是用相似于實施例3的(ⅰ)和(ⅱ)部分中描述的方法制備的。
式6的嘧啶-4-酮具有下列性質(zhì)
實施例178和186的起始物式8的硫酮是按照Agaietalia，Period.Polytech.Chem.Eng.，1974，18，47和WestGermanOLSNo252729(1976.1.8公開)描述的方法制得的。
實施例187-188重復實施例1中描述的一般方法，但由已知的化合物1，6-二甲基-2-甲基氨基嘧啶-4-酮(Agai et alia，Period.Polytech.Chem.Eng.，1974，18，47)和磷酰氯作起始物制備相應的活性衍生物，然后該衍生物與適當?shù)氖絈.A.NHR4胺反應。這樣可得到下列式Ⅰ化合物(R1＝R6＝CH3)(實施例187)氯化1，6-二甲基-2-甲基氨基-4-(N-乙基-2-(2-甲氧基-苯氧基乙基氨基)嘧啶鎓鹽，是一固體，m.p.170-171℃(用丙酮重結(jié)晶)，產(chǎn)率40%(部分水合物0.5H2O);和(實施例188)溴化1，6-二甲基-2-甲基氨基-4-(N-甲基-2-苯基乙基氨基)嘧啶鎓鹽(與33%的氯化物混合)，是一固體，m.p.219-221℃(用2-丙醇/乙醚重結(jié)晶)，產(chǎn)率44%。
(實施例189-191)用實施例47中描述的相似方法，但使用適當?shù)氖絈.A.NHR4胺，得到下列式Ⅰ化合物(R1＝R6＝CH3)(實施例189)碘化2-氨基-1，6-二甲基-4-(N-甲基-2-苯基乙基氨基)嘧啶鎓鹽，是一固體，m.p.168-169℃(用2-丙醇/乙醚重結(jié)晶)，產(chǎn)率45%;
(實施例190)碘化2-氨基-1，6-二甲基-4-(N-乙基-2-(2-甲氧基-苯氧基乙基氨基)嘧啶鎓鹽，是一固體，m.p.138-140℃(用丙酮/水重結(jié)晶)，產(chǎn)率23%;
(實施例191)溴化2-氨基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1，6-二甲基嘧啶鎓鹽，是一固體，m.p.275-276℃(用乙醇重結(jié)晶)，產(chǎn)率12%(部分水合物0.25H2O)實施例192用實施例160中描述的相似方法，但用二甲基胺代替甲胺，得到氯化1，2-二甲基-6-二甲基氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶鎓鹽，是一玻璃狀固體，產(chǎn)率76%;NMR(200MHz;d6-DMSO)1.16(3H，t，CH2CH3)，2.64(3H，s，嘧啶-2-CH3)，2.8〔6H，s，N(CH3)2〕，3.65(3H，s，嘧啶-1-CH3)，4.06(2H，q，CH2CH3)，5.54(1H，br，s，嘧啶-5H)，7.3-7.65(5H，復雜峰，苯基)。
實施例193下面說明了含有式Ⅰ化合物或其相應的無毒鹽的典型的藥物制劑形式，它們可用于人體的治療或預防目的(a)片劑mg/片化合物×50乳糖Ph.Eur223.75CroscarmelloseNa6.0
玉米淀粉15.0聚乙烯吡咯烷酮(5%w/v糊狀物)2.25硬脂酸鎂3.0(b)膠囊mg/膠囊化合物X10乳糖Ph.Eur488.5硬脂酸鎂1.5“化合物X”表示一典型的式Ⅰ化合物或其相應的無毒鹽，例如是本文前面的任何實施例中描述的化合物。
上述制劑可采用制藥領(lǐng)域中熟知的常規(guī)方法得到。片劑可以用常規(guī)手段包衣，以改變?nèi)芙?崩解特性，或改善口味性或穩(wěn)定性。例如，對片劑可以使用乙酸-鄰苯二甲酸纖維素外衣制成制劑，該制劑主要是在消化道中或接近消化道的下部處釋放大部分的活性組分。
化學式
化學式(續(xù)二)
權(quán)利要求
1.一種式I的氨基嘧啶衍生物
其中R1是(1-10C)烷基，(3-6C)鏈烯基，(4-7C)環(huán)烷基，苯基，苯基(1-4C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基-(1-4C)烷基，R2和R6中的一個是選自氨基，(1-6C)烷基氨基，多至8個碳原子的二烷基氨基，吡咯烷子基，哌啶基和嗎啉代基的堿基；R2和R6中的另一個是氫，(1-6C)烷基，(3-6C)鏈烯基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，苯基，苯基(1-4C)烷基，(3-6C)環(huán)烷基或(3-6C)環(huán)烷基-(1-4C)烷基；或者R2和R6兩個都是分別選自上述堿基的堿基；R5是氫，(1-4C)烷基或(3-6C)鏈烯基；或者R2是上述定義的堿基，R5和R6一起形成(3-6C)亞烷基，或者與嘧啶環(huán)上的多個碳原子一起形成一個苯環(huán)；R4是氫，(3-6C)環(huán)烷基-(1-4C)烷基，(1-6C)烷基，(3-6C)鏈烯基，(3-6C)炔基或苯基(1-4C)烷基；或R4是連接到Q.A.N-基團的氮原子上的(1-4C)亞烷基或(2-4C)亞烯基，這兩個連接基團中的任何一個可任意帶有一個(1-4C)烷基，苯基或苯基(1-4C)烷基取代基，并且這兩個連接基團中的一個可以形成一個包括了Q的兩個鄰近碳原子，A的碳原子和-A.N-基團的鄰近氮原的子環(huán)，A是一個直接連接在-N(R)4-基團上的鍵或是(1-6C)亞烷基，或是氧化(2-6C)亞烷基，其中的氧化基團在遠離-N(R4)-基團至少兩個碳原子的位置上；Q是吡啶基，呋喃基，噻吩基或苯基部分；Y是一個生理學上可接受的陰離子；其中的任何一個或多個所說的苯基或苯環(huán)部分可任意是未取代的或帶有一個或多個分別選自鹵素，(1-4C)烷基，(3-6C)鏈烯基，(1-4C)烷氧基，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(1-4C)烷基氨基，多至6個碳原子的二烷基氨基，(1-4C)烷硫基，(1-4C)烷基亞硫?；?，(1-4C)烷基磺?；?1-4C)亞烷基二氧基的取代基；但是不包括那些化合物，其中(a)R1是烷基，R2是氨基或烷基氨基，R4是氫或烷基，R5是氫或烷基，R6是氫或任意帶有一個烷基或烷氧基取代基的苯基，A是一個鍵，以及Q是任意帶有一個烷基或烷氧基取代基的苯基；(b)R1是甲基或乙基，R2是氨基，R4和R5是氫，R6是甲基，以及Q、A-是未取代的苯基；或者(c)R1，R5和R6是甲基，R2是甲基氨基，R4是氫，Q.A-是3.5-二甲基苯基；R2是甲硫基，R1，R4和R6是甲基；在上述任意情況下，Y的定義如上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中要求的化合物，其中R1是甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，庚基，烯丙基，丁-2-烯基，丁-3-烯基，2-甲基-2-丙烯基，戊烯基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，苯基，芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，環(huán)丙基-甲基，環(huán)戊基-甲基，環(huán)己基-甲基或2-(環(huán)己基)乙基;R2和R6中的一個是選自氨基，甲氨基，乙氨基，丙氨基，丁氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基丙基氨基，二丙基氨基，吡咯烷子基，哌啶子基和嗎啉代基的堿基;而R2和R6中的另一個是氫，甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，烯丙基，丁-2-烯基，丁-3-烯基，2-甲基-2-丙烯基，戊烯基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基，苯基，芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基-甲基，環(huán)戊基-甲基，環(huán)己基-甲基或2-(環(huán)己基)乙基;或者R2和R6兩者都是分別選自上文定義的堿基;R5是氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，烯丙基，丁-2-烯基，丁-3-烯基或戊烯基;或R2是上文定義的堿基，R5和R6一起形成1，3-亞丙基，1，4-亞丁基，1，5-亞戊基或式-CH2C(CH3)2CH2-或-CH2C(CH3)2CH2CH2-的基團，R5和R6與嘧啶環(huán)的多個碳原子一起形成一個苯環(huán);R4是氫，環(huán)丙基-甲基，環(huán)戊基-甲基，環(huán)己基-甲基或2-(環(huán)己基)乙基，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基，戊基，烯丙基，丁-2-烯基，丁-3-烯基，戊烯基，丙-2-炔基，丁-2-炔基，芐基，1-苯基乙基和2-苯基乙基;R4是亞甲基，亞乙基，1.2-亞乙基，異亞丙基，1、3-亞丙基，1、4-亞丁基，1、2-亞乙烯基，或1、3-亞丙烯基，它連到Q、A.N-基團的氮原子上，這些連接基團中的任何一個可任意帶有一個甲基，乙基丙基，丁基，苯基，芐基，1-苯基乙基或2-苯基乙基取代基，并且這些連接基團中的任何一個可以形成包括有Q的兩個鄰近碳原子，A的碳原子和-A.N-基團的鄰近氮原子的環(huán);A是連接-N(R4)-基團的一個鍵，或是亞甲基，1，2-亞乙基，1，3-亞丙基，1，4-亞丁基，其中任何一個可任意帶有1個或2個甲基取代基，或A是氧化1，2-亞乙基，氧化1，3-亞丙基，亞甲基氧化1，2-亞乙基，1，2-亞乙基氧化1，2-亞乙基，其中任何一個可任意帶有1個或2個甲基取代基;Q的定義同權(quán)利要求1;Y是一個生理學上可接受的陰離子;其中任何一個或多個所說的苯基或苯環(huán)可任意是未取代的，或帶有一個或多個分別選自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基，烯丙基，2-甲基-2-丙烯基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，甲氨基，乙氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲硫基，乙硫基，甲基亞硫?；一鶃喠蝓；?，甲基磺酰基，乙基磺酰基，亞甲基二氧基和亞異丙基二氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中要求的化合物，其中R4是(1-6C)烷基，A是一個鍵，Q是選自苯基，4-氯代苯基，4-甲基苯基，2-硝基苯基，2-甲基苯基，2-羧基苯基，2-甲氧基苯基，4-甲硫基苯基，2，5-二硝基苯基，2，5-二甲基苯基，3，5-二甲基苯基，3，5-二氯代苯基，3，5-二溴代苯基和3，5-二甲氧基苯基;或者式Q.A.N(R4)-基團選自1-吲哚基，3-甲基-1-吲哚基，3-乙基-1-吲哚基，3-丙基-1-吲哚基，5-溴代-1-吲哚基，5-氯代-1-吲哚基，5-氟代-1-吲哚基，5-甲基-1-吲哚基，5-甲氧基-1-吲哚基，1-二氫吲哚基，3-甲基-1-二氫吲哚基，3-乙基-1-二氫吲哚基，3-異丙基-1-二氫吲哚基。
4.一個式Ⅱ的化合物
其中Ra是(1-10C)烷基，(3-6C)鏈烯基，苯基，苯基(1-4C)烷基，(3-6C)環(huán)烷基或(3-6C)環(huán)烷基-(1-4C)烷基;Rb是(1-6C)烷基，苯基，苯基(1-4C)烷基，(3-6C)環(huán)烷基或(3-6C)環(huán)烷基-(1-4C)烷基，氨基，(1-4C)烷基氨基或多至6個碳原子的二烷基氨基;Rc是氫，(3-6C)環(huán)烷基-(1-4C)烷基，(1-6C)烷基，(3-6C)鏈烯基，(3-6C)炔基或苯基(1-4C)烷基;或Rc是連到Qa.Aa.N-基團的氮原子上的(1-4C)亞烷基或(2-4C)亞烯基，這兩個連接基團中的任何一個可任意帶有一個(1-4C)烷基，苯基或苯基(1-4C)烷基取代基，并且這兩個連接基團中的任何一個可形成一個包括Q的兩個鄰近碳原子，A的原子和-Aa.N-基團的氮原子的環(huán);Rd是氫;Re和Rf分別選自氫和(1-4C)烷基，或一起形成(3-6C)亞烷基;Qa是苯基或吡啶基;Aa是連接-NRc-基團的鍵;Y是一個生理學上可接受的陰離子;其中的任何一個或多個所說的苯基部分可任意是未取代的或帶有一個或多個分別選自鹵素，三氟甲基，氰基，硝基，(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4中要求的化合物，其中Ra是甲基，乙基，丁基，苯基或環(huán)己基，Qa是如權(quán)利要求4中定義的任意取代的苯基，Rc是甲基或乙基。
6.式Ⅱ的化合物，其中Qa是苯基;Aa是連到-N(Rc)-基團上的鍵;Ra是(1-7C)烷基或(3-6C)鏈烯基;Rb是(1-4C)烷基;Rc是氫，(1-6C)烷基，(3-6C)環(huán)烷基甲基或(3-6C)鏈烯基;或Rc是(2-4C)亞烷基或(2-4C)亞烯基，形成一個包括Qa苯環(huán)的兩個鄰近碳原子和-N(Rc)-基團的氮原子的環(huán);Rd是氫或(1-4C)烷基;Re和Rf分別選自氫和(1-4C)烷基;Y是一個生理學上可接受的陰離子;其中的苯環(huán)Qa可任意是未取代的或帶有一個或兩個分別選自鹵素，(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6中要求的化合物，其中Qa是苯基;Aa是一個連接-N(Rc)-基團的鍵;Ra是甲基或乙基;Rb是甲基，乙基或丙基;Rc是乙基;或Rc是1，2-亞乙基或1，2-亞乙烯基，分別形成一個二氫吲哚環(huán)或吲哚環(huán)，包括苯環(huán)Qa的兩個鄰近碳原子和基團-N(Rc)-的氮原子;Rd是氫或甲基;Re是氫，Rf是甲基或乙基;Y是一個生理學上可接受的陰離子;其中的苯環(huán)Qa可任意是未取代的或帶有一個或兩個分別選自氟，氯，溴，甲基和甲氧基的取代基。
8.一種如權(quán)利要求1中定義的式Ⅰ化合物的非離子形式，具有結(jié)構(gòu)Ⅰa和Ⅰb
(或者當R4是氫時，或當R2和R6中的另一個是氨基或烷基氨時，它的一個互變異構(gòu)體結(jié)構(gòu))，其中“alk”表示(1-6C)烷基，R1，R2，R4，R5和R6定義如權(quán)利要求1。
9.一種如權(quán)利要求4中定義的式Ⅱ化合物的非離子形式，具有結(jié)構(gòu)Ⅱa
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Aa和Qa定義如上，“alk”表示(1-4C)烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1，4或6中要求的化合物，其中Y選自鹵化物，硫酸根，氟硼酸根，磷酸根，硝酸根，乙酸根，苯甲酸根，丁酸根，檸檬酸根，酒石酸根，二苯甲酰基酒石酸根，富馬酸根，三氟乙酸根，甲硫酸根和對-甲苯磺酸根。
11.根據(jù)權(quán)利要求1中要求的式Ⅰ化合物，其中Y是鹵素離子，而嘧啶鎓抗衡陽離子選自1，6-二甲基-2-甲基氨基-4-N-甲基苯胺基嘧啶鎓;1，2-二甲基-6-甲基氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶鎓;1，2-二甲基-4-(1-吲哚基)-6-甲基氨基嘧啶鎓;1，2-二甲基-4-(3-甲基-1-吲哚基)-6-甲基氨基嘧啶鎓;1，2-二甲基-4-(3-乙基-1-吲哚基)-6-甲基氨基嘧啶鎓;2-乙基-4-(3-乙基-1-吲哚基)-1-甲基-6-甲基氨基嘧啶鎓;1，2-二甲基-6-甲基氨基-4-(3-丙基-1-吲哚基)嘧啶鎓;1，2-二甲基-4-(3-甲基-1-二氫吲哚基)-6-甲基氨基嘧啶鎓;以及1，2-二甲基-4-(3-乙基-1-二氫吲哚基)-6-甲基氨基嘧啶鎓。
12.化合物氯化或碘化1，2-二甲基-6-甲基氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶鎓鹽。
13.一種制備如權(quán)利要求1中要求的式Ⅰ化合物的方法，其中R1，R2，R4，R5，R6，A，Q和Y如前面任何一個權(quán)利要求中的定義，其特征在于(a)一個式Ⅲ的氨基化合物
與式R1·Z的烷基化試劑進行反應，其中Z是一個合適的離去基團;(b)一個式Ⅴ的嘧啶鎓鹽
其中X是一合適的離去基團，與式Q.A.N(R4)H的胺進行反應;或(c)對于那些其中的R6是氨基，(1-6C)烷基氨基，多至6個碳原子的二烷基氨基，吡咯烷子基，哌啶子基或嗎啉代基的化合物，式Ⅵ的嘧啶鎓鹽
其中X是一合適的離去基團，與一個適當?shù)倪x自氨，(1-6C)烷基胺，多至6個碳原子的二烷基胺，吡咯烷，哌啶和嗎啉的胺，或其與(1-4C)鏈烷酸的鹽進行反應;然后，當需要不同的抗衡陰離子Y時，式Ⅰ化合物與一個帶有所需抗衡陰離子的適當金屬鹽進行反應，或者在與一個帶有所需抗衡陰離子以鹽的形式存在中的堿性樹脂進行離子交換。
14.一種制備如權(quán)利要求8定義的具有結(jié)構(gòu)Ⅰa或Ⅱa(或其互變異構(gòu)體結(jié)構(gòu))的式Ⅰ化合物的非離子形式的方法，其特征在于使式Ⅰ中R2或R6中的一個是氨基或(1-6C)烷基氨基，R2和R6中的另一個，及R1，R4，R5，Q，A和Y定義分別同權(quán)利要求1的化合物進行反應，通過用一強堿如氫氧化季銨(尤其是以大網(wǎng)絡樹脂形式)處理，分別得到相應的式Ⅰa或Ⅰb的非離子無水堿形式。
15.一種式Ⅲ的新的氨基嘧啶
其中R2，R4，R5，R6，A和Q定義同權(quán)利要求1表示的新化合物。
16.一種藥物組合物，由一個選自如權(quán)利要求1中要求的式Ⅰ化合物，其如權(quán)利要求8中要求的具有式Ⅰa或Ⅰb(或其互變異構(gòu)體形式)的非離子形式，和具有式Ⅱa的所說式Ⅰ化合物的非離子形式的活性組分，與一種藥學可接受的稀釋劑或載體一起組成，或與其混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式I氨基嘧啶鹽本發(fā)明還包括一些密切相關(guān)的無水堿衍生物，象式I化合物，它們對心血管系統(tǒng)具有有益的作用(特別是通過竇房結(jié)調(diào)節(jié)的有益作用)。本發(fā)明還包括含有式I化合物(或有關(guān)的無水堿)作為活性成分的藥物組合物，以及制備各種新化合物的方法。
文檔編號A61K31/506GK1047080SQ9010393
公開日1990年11月21日 申請日期1990年4月21日 優(yōu)先權(quán)日1989年4月21日
發(fā)明者羅德尼·布賴恩·哈格里夫斯, 保羅·威廉·馬歇爾, 貝納德·約瑟夫·麥克洛克林, 斯圖爾特·丹尼特·米爾斯 申請人:帝國化學工業(yè)公司