專利名稱：一種制備含有藥物組成物的冷凍干燥方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備含有藥物的或混有藥物的組成物的冷凍干燥(或真空冷凍狀態(tài)下干燥)方法，它可以在許多至今尚不能實際應用冷凍干燥的情況下使用冷凍干燥技術(shù)，例如在一種在單一溶液中難以冷凍干燥的藥品，或者當兩種或更多組分混入一種溶液中其穩(wěn)定性下降的情況下使用本方法。
用冷凍干燥方法制備干燥的組成物已廣泛地應用于藥物的制備，人們做了許多研究試圖克服各種有關(guān)的技術(shù)問題。在“藥品的真空冷凍干燥一個文獻回顧專集中可以看到由N.A.Williame和G.P.Polli，發(fā)表在《非腸道給藥科學和技術(shù)》雜志38期，48-55頁(1976)上介紹的一種用于藥品的冷凍干燥技術(shù)的總體構(gòu)思，此后所公開內(nèi)容被用作參考文獻。其它專用冷凍干燥特殊藥品的技術(shù)或方法公開在日本專利申請，公開號為68412/1986，《非腸道給藥科學與技術(shù)》雜志42期47-52頁(1988)的歐洲專利申請，申請?zhí)枮?11257，所公開內(nèi)容在以后用作參考文獻。
基本上，冷凍干燥至少由兩個步驟組成1、將要冷凍干燥的材料的溶液或懸浮液(幾乎總是象水一樣)冷凍;并且2、將冷凍的材料的溫度升高，使冷凍的溶劑(幾乎總是象冰一樣)升華而不溶化。
冷凍干燥的組成物經(jīng)?；煊袃煞N或更多的活性成分，及各種其它成分，如載色劑，穩(wěn)定劑，等滲壓溶劑等，除活性成分外，在許多情況下也可加入其它成分，但是，該系統(tǒng)的低共熔溫度隨添加劑的特性在冷凍時發(fā)生改變，而且特別是加入無機物添加劑將會低共熔點明顯下降[Arimotoetal，《冷凍和干燥研究學會會刊》22期48-55頁(1976)]。同樣，如果主要的藥品水溶液的低共熔點較低，包括加入添加劑的后果是會使其熔點進一步降低[出處見上括號]。
一般地說，通過在下高于低共熔點的成品溫度下冷凍干燥冷凍的混合物可制備一種冷凍干燥的混合物，這樣了得到外觀好的冷凍干燥產(chǎn)品(N.A.Williameetal.，op.cit)，但是如果在高于低共熔點的溫度下進行冷凍干燥，冷凍干燥產(chǎn)品的外觀則不盡人意，甚至可能呈糖漿狀[KojiItoetal，F(xiàn)arumashia，5，99(1969)]，這將明顯地降低其商業(yè)價值。在實際中，為了提高冷凍干燥的速度，希望干燥擱板溫度(在此指產(chǎn)品溫度)應設在盡可能高的溫度上，但當要干燥的溶液含有幾種不同類的溶質(zhì)時，由于低共熔點的降低，提高干燥溫度不是很容易的。因此，較低的低共熔點藥品的冷凍干燥要在低溫下進行，但這意味著一次干燥過程要較長時間，直接影響了冷凍干燥過程的經(jīng)濟性。
為提高冷凍干燥速度人們提出了各種設計方案。例如，在冷凍期間，經(jīng)過一特定的熱力處理，增加冷凍冰晶體的尺寸，從而明顯增加干燥速度[見日本專利申請公開號68412/1986和《非腸道給藥科學與技術(shù)》雜志42期，47-52(1988)]。增加冷凍干燥速度的另一種方法是增加可利用的表面以蒸發(fā)水份。在制備藥品時，冷凍干燥通常在瓶內(nèi)進行，瓶內(nèi)藥品用于出售(提高消毒效果)，為增加表面區(qū)域使盛有要冷凍干燥液的瓶子保持水平，通過冷凍整個瓶子的壁面并使用其它幾種技術(shù)中的任一個實現(xiàn)冷凍干燥，例如，通過使用一種自動套式冷凍器(Virtis);冷凍瓶子表面并使其高速旋轉(zhuǎn)，如使用離心冷凍干燥器EF6(Edwards);或者通過把要冷卻干燥的水狀溶液滴入很冷的致冷劑中(如氟里昂)或液氮中冷凍干燥形成顆粒，例如日本專利申請公開號29513/1987中所述。
但是，盡管通過上述方法能實現(xiàn)低溫干燥，干燥產(chǎn)品的外觀經(jīng)常達不到要求或得到部分是漿狀的干燥產(chǎn)品。這里所說的“漿狀的”產(chǎn)品是其內(nèi)部仍保留少量水分的產(chǎn)品，因此，部分地類似于漿狀或膠狀。
在冷凍干燥中經(jīng)常會遇到的另一個問題是某些在用于有生命體時PH值是不穩(wěn)定的藥品，而在酸性或堿性溶液中卻是穩(wěn)定的，這些藥品必須在酸性或堿性狀態(tài)下制成成品，然后在使用時必須復還到中性。因此，這種冷凍干燥的藥品在其溶解時，PH值會在能安全或舒適地用于人體的范圍之外，而為了使該藥品能達到合適的PH值，經(jīng)常要為最終的使用者提供一種分別含必要量堿或酸的水溶液。這種制品的實例包括涉及到腺乙硫氨酸(見后文例2)，就要提供一種含有磷酸-氫鈉的水溶液制品;對一種卡巴醌冷凍干燥產(chǎn)品，也要提供該水溶液制品，這種提供一種補償酸或堿的溶液的方法同樣增加成品費用，藥品總體積的增加導致貯存空間的增加，對銷售及使用者均帶來不便。
現(xiàn)有技術(shù)中已知的克服上述缺陷的唯一方法是避免使用冷凍干燥方法并把藥物和中性劑制成粉未狀，分成很小的部分裝入瓶內(nèi)或其它容器。但這種粉未分裝制備與冷凍干燥制備比較有許多缺點。例如(1)反復精確測量一個很小的量很困難;(2)易發(fā)生摻雜;(3)由于處于粉未狀態(tài)增加了不同成分的接觸，使其穩(wěn)定性下降;(4)難于除去吸水性強的粉未。
從上述論述可以看出，為了減少生產(chǎn)成本，得到高質(zhì)量制品，提高冷凍干燥產(chǎn)品的外觀，要縮短冷凍干燥制備的干燥時間。
同樣，對于因組成物中一種或幾種成分相互作用導致不穩(wěn)定的藥品，目前使用的技術(shù)尚依賴于分組的制備，但是考慮到粉未分組制備的問題，應優(yōu)先考慮冷凍干燥制備。
特別是在大規(guī)模藥物生產(chǎn)情況下，要求無菌操作，這些問題必須克服。
現(xiàn)在我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種新的和改進的冷凍干燥方法，當按下文所述較佳實施例該方法時，能夠克服現(xiàn)有技術(shù)過程中的上述缺陷。
根據(jù)本發(fā)明，提供一種制備冷凍干燥制品的方法，其中，冷凍第一種液體，將第二種液體加到冷凍的第一種液體之上然后冷凍，將冷凍的第一和第二種液體一起進行冷凍干燥，其中所述第一和第二種液體中至少一種含有溶解或懸浮在其中的藥物成分或制品。
在本發(fā)明中所用過程中，對所用藥物成分或制品的特性沒有限制，本發(fā)明基本上可用于任何治療學的或其它生理學的活性化合物，包括許多種藥(如，抗菌素，消炎藥、抗癌藥、鎮(zhèn)痛藥及其它藥)，維生素及類似的。這些僅是簡單地作為例子指出，該方法可用于許多其它藥物性化合物和制品。
這樣，我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過冷凍處于幾種分開的溶液中的溶質(zhì)成分可以顯著提高專用的冷凍干燥溶液系統(tǒng)的冷凍干燥速度。更特別的是，我們發(fā)現(xiàn)如果將幾種冷凍溶液或其它液體分幾層冷凍干燥時，冷凍干燥溫度可調(diào)到比所有成分都溶入一種溶液中的溫度高，這當然提高干燥速度。在混合幾種成分時也能發(fā)現(xiàn)其優(yōu)點通過把一種或更多的成分放入每個冷凍層中就可以形成冷凍干燥制品，不必分別制備分裝制品。而且，本發(fā)明方法能比常規(guī)方法提供更好穩(wěn)定性的藥物制品，常規(guī)方法下要求在6個月時間內(nèi)40℃溫度下藥品穩(wěn)定性為90%或更低，實際當中常不能再使用，而本發(fā)明方法卻能，在試驗情況下，提供了較好穩(wěn)定性的藥物組合物，并使之能滿足實際使用中所要的穩(wěn)定性。
在進行本發(fā)明的方法中，至少要兩個不同液體的冷凍層，然而也可超過兩層，這取決于要制備產(chǎn)品的特殊要求。例如，如果產(chǎn)品含有兩種成分，則可以是兩層(其中每層含一種成分)或三層(其中含有一種成分的凍層由第三層分開，如純水，用于提高冷凍干燥過程的速度)。如果產(chǎn)品中含有三種成分，則可以是兩層(三種成分都在一層，另一層是純水)，三層(每種成分為一層，或兩種成分在一層，剩下一種在一層，純水在第三層)，或四層(每種成分在一層、純水在第四層)。顯然其它組合能夠并且是在本發(fā)明范圍之內(nèi)的。理論上沒有最多層數(shù)限制，唯一要考慮層數(shù)的限制要看實際情況為有效冷凍干燥，每層最小厚度和各層組合最大厚度在后面要詳細。但總的來說，我們認為不要超過三層，這將給實際操作帶來困難。
本發(fā)明冷凍干燥方法通常在一個容器內(nèi)進行，為了方便，一般或最好用原來裝材料的容器，一般是瓶子或類似的醫(yī)用容器。然而，容器特性與本發(fā)明方法無關(guān)，而且在選擇容器時，與傳統(tǒng)冷凍干燥過程中所要考慮因素一致。
在本發(fā)明的一個較佳實施例中，按比例將適量的第一種液體加入要用來冷凍干燥的容器中，如瓶子或類似的容器，進行冷凍，冷凍方法可以是任何公知的方法，例如放入冷凍器或冷凍干燥器，或者放入致冷劑中，如丙酮/干冰或液氮中。第一種液體被冷凍的溫度應該使第一種液體凍層不融化并當?shù)诙N液體加入時不與第二種液體混合。一般在-10℃～-50℃溫度范圍較好，也可以使用更低的溫度，只要對藥物無害。溫度范圍-30℃～-50℃更好一些，最好是大約-40℃。
在加入第二層之后進行冷凍，同樣可采用公知的方法，如在第一種液體冷凍時建議的任一種方法或簡單地使用在傳統(tǒng)冷凍干燥過程中所用的常規(guī)方法。
如果要形成三層或更多的冷凍層，隨后加入的一種或更多液體及隨后的冷凍可以用類似的方法完成，但一定要保證以前冷凍的一種或更多液體凍層沒有融化或無可見的融化即可。
當只有兩層時，無需對第二層使用特殊的冷凍技術(shù)或溫度，僅使用常規(guī)冷凍干燥過程中的技術(shù)和溫度即可。若為三層或更多層，對最后一層也采用相同方法。
對每層要加入和冷凍的液量無特殊限制，這明顯取決于所要加入藥品或其它材料的量，以及對應溶液中的濃度。實際上，由于干燥需要一定時間(取決于所用容器底面積，如瓶底)，凍層總厚度最好是40mm或更小。因此，對每層最大厚度的選擇最好要使總厚度不超過40mm。另一方面，凍層的最小厚度取決于所用材料的量，以及溶液的濃度，由于實際上精確加入少量液體較困難，一般，我們認為每層最小厚度為1mm，最好不小于2mm。
當冷凍多于一種液體以形成層狀冷凍結(jié)構(gòu)時，對要加入液體的最好的先后順序沒有一般性的規(guī)定。如果在實際中特定情況下發(fā)現(xiàn)加入順序?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量或干燥速度等因素有影響，則要按要求改變加入順序，但這作為普通技術(shù)的一部分易于完成。
一旦所有要加入液體加完后，盛有冷凍液的容器放入冷凍干燥器內(nèi)，冷凍干燥的條件可與傳統(tǒng)冷凍干燥的相同，對本發(fā)明方法而言無特殊限制。
本發(fā)明中所要冷凍的液體不必都是溶液，可以有一種或更多的(不是所有的)是純?nèi)軇?一般且最好是水)。當不含溶質(zhì)的純水被冷凍成層狀后，把要的溶液放在其上進行冷凍干燥，我們很偶然地發(fā)現(xiàn)這樣的干燥速度明顯增加了。
經(jīng)第一次干燥和第二次干燥后的冷凍干燥制品清楚地顯示出兩種或更多分層的外形。
一般來說，用本發(fā)明方法得到的冷凍干燥產(chǎn)品的外觀是很好的。
現(xiàn)參考下列非限制的實施例對本發(fā)明作進一步描述。
例1通常干燥困難的冷凍干燥藥品的制備5ml含N-苯甲酰-β-丙氨酸(一種輔藥)(具有-36℃的低共熔點)10%W/V的水溶液加入-20ml的瓶中，在-40℃的冷凍室內(nèi)冷凍60分鐘形成底層。5ml含(5R，6S，8R)-2-[(3S)-1-亞氨代乙?；量┩?3-基-硫]-6-(1-羥乙基)-2-Carbapenem-3-羧酸(主藥，抗菌素)被冷卻到5℃，然后，冷卻后的該溶液加到冷凍后的N-苯甲酰-β-丙氨酸凍層上，如上述方法制備，然后立即將瓶送冷凍干燥室內(nèi)在-40℃充分冷凍60分鐘以得到兩層的冷凍產(chǎn)品，然后在3小時時間內(nèi)將溫度升到10℃，第一次干燥是在10℃下保持24小時，隨后，在3小時時間內(nèi)將溫度升到50℃，第二次干燥是在50℃下保持10小時，冷凍干燥最終制品的外觀很好。
另一方面，作為對比，分別將5ml含N-苯甲酸-β-丙氨酸10%W/V水溶液和5ml含(5R，6S，8R)-2-[(3S)-1-亞氨代乙?；量┩?3-基-硫]-6-(1-羥乙基)-2-Carbapenem-3-羧酸10%W/V的水溶液混合，把總共10ml都倒入20ml的瓶中。在-40℃冷凍干燥器中冷凍60分鐘，經(jīng)歷3小時時間將溫度升到10℃，第一次干燥在10℃下要經(jīng)歷64小時才能完全干燥，此后，經(jīng)歷3小時時間將溫度升到50℃，第二次干燥在50℃下經(jīng)歷10小時，但也不能使得到的冷凍干燥制品有好的外觀。
這些制品與粉未分裝產(chǎn)品(通過簡單混合兩種成分進行制備)要經(jīng)可比的評價，結(jié)果見表1。從表1可明顯看出，根據(jù)本發(fā)明的兩層的冷凍過程生產(chǎn)產(chǎn)品時，冷凍干燥所需時間，干燥產(chǎn)品的外觀及整個時間內(nèi)的穩(wěn)定性(主要藥物的剩余百分比)比用混合方法(對比組)生產(chǎn)的藥品的值要好得多。同樣，本發(fā)明的方法生產(chǎn)的干燥產(chǎn)品在整個時間的穩(wěn)定性(主要藥物的剩余百分比)比粉未分裝的產(chǎn)品(對比組)好得多。
表1冷凍干燥穩(wěn)定性所需時間干燥產(chǎn)品外觀主藥在40℃6個月剩余百分比雙層冷凍干燥產(chǎn)品40小時好97%混合冷凍干燥產(chǎn)品80小時底部有漿狀物93%(對比組)粉未分裝--88%產(chǎn)品(對比組)例2混合時穩(wěn)定性較差的藥品制備10ml含S-腺苷基-L-甲硫氨酸甲苯硫酸鹽30%W/V的水溶液(是主藥，為傳統(tǒng)名稱，此后將其稱為腺乙硫氨酸，其低共熔點為-35℃)加到30ml的瓶中。在-40℃的冷凍室內(nèi)冷凍60分鐘，形成底部凍層。將10ml含磷酸一氫鈉0.18摩爾的水溶液冷卻到5℃，然后加到腺乙硫氨酸凍層之上，然后立即放入-40℃冷凍室內(nèi)冷凍60分鐘，得以雙層制品。將瓶子放入冷凍干燥器內(nèi)，在10℃下進行第一次干燥，時間為48小時，第二次干燥溫度為40℃，歷時10小時。最終的冷凍干燥制品外觀很好。
另一方面，作為對比，分別將10ml含腺乙硫氨酸30%W/V的水溶液和10ml含磷酸一氫內(nèi)0.18摩爾的水溶液混合，總量20ml溶液加入30ml的瓶中，在-40℃冷凍室內(nèi)冷凍，在同樣條件下干燥結(jié)果如表2所示。
表2雙層冷凍干燥產(chǎn)品混合冷凍干燥產(chǎn)品(對比組)被調(diào)整的溶液的PH上層8.64.0下層0.7干燥后產(chǎn)品PH4.04.0冷凍干燥時間60小時60小時干燥產(chǎn)品外觀好差主藥剩余百分比98%5%從表2中可明顯看出，根據(jù)本發(fā)明的雙層冷凍方法得到的干燥產(chǎn)品的外觀得到明顯改善，而且在整個時間的穩(wěn)定性與混合冷凍干燥方法相比也得到提高。
例3穩(wěn)定性較差的鈉鹽藥品的制備2ml含L-抗壞血酸10%W/V的水溶液加入10ml瓶內(nèi)，在-40℃冷凍室內(nèi)冷凍60分鐘形成底部凍層。將2ml含碳酸氫鈉4.8%W/V的水溶液冷卻到5℃，加入抗壞血酸冷凍層上，此后立即將其放入-40℃冷凍干燥器中得到一雙層冷凍制品。該瓶在10℃下經(jīng)歷24小時的第一次干燥，然后在40℃下經(jīng)歷5小時的第二次干燥，最終的冷凍干燥產(chǎn)品外觀很好。
同時作為比較，分別將2ml含L-抗壞血酸鈉10%W/V的水溶液和2ml含碳酸氫鈉4.8%W/V的水溶液、總共4ml，倒入10ml的瓶內(nèi)，在冷凍干燥器內(nèi)冷凍到-40℃，然后與本發(fā)明所用條件相同情況下冷凍干燥。
這些制劑和簡單地把抗壞血酸進行粉末分裝的產(chǎn)品要經(jīng)過可比的評價，結(jié)果在表3中表示。表3中，被試驗的產(chǎn)品被標記如下產(chǎn)品1是本發(fā)明雙層冷凍干燥的產(chǎn)品;
產(chǎn)品2是冷凍干燥混合溶液得到的產(chǎn)品(對照);
產(chǎn)品3是由抗壞血酸組成的粉未分裝產(chǎn)品(對照)。
表3產(chǎn)品123被調(diào)整溶液的PH上層9.87.5-3.6干燥產(chǎn)品的PH7.57.57.5冷凍干燥時間30小時30小時-干燥產(chǎn)品的外觀好微變色偏黃差主藥剩余百分比98%90%88%40℃6個月后外觀好變色，黃色變色黃色從表3中可明顯看出，用本發(fā)明雙層冷凍法生產(chǎn)產(chǎn)品的外觀及整個時間的穩(wěn)定性都優(yōu)于用混合冷凍方法生產(chǎn)的產(chǎn)品，同樣用本發(fā)明雙層冷凍法生產(chǎn)的產(chǎn)品在整個時間內(nèi)的穩(wěn)定性更優(yōu)于粉未分裝方法的產(chǎn)品?？箟难徕c自身不穩(wěn)定性便已是公知的。
例4三層的制備本例是一個含有通常認為互不相容的多種維生素的多元維生素制品，當然本發(fā)明的方法也可生產(chǎn)相容的多層產(chǎn)品。
第一層由“溶液1”形成，其制法見表4。更進一步說，一種非離子型表面活化劑HCO-60(商標名;由Nikko化學有限公司出口)被加到規(guī)定量的維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、醋酸維生素E和維生素K2以有效地溶解在蒸餾水中，此外，要加入甘露醇在其中溶解，加入蒸餾水直至總量為50ml。
第二層由“溶液2”形成，其制法見表5，其中，預定量的維生素B1鹽酸鹽，核黃素磷酸酯鈉、維生素B6鹽酸鹽、維生素Bc、維生素PP，泛酰醇和維生素H在蒸餾水中溶解，通過加入碳酸氫鈉使溶液的PH值調(diào)整到5.5到6.5，然后加入蒸餾水使其達到50ml。
第三層由“溶液3”形成，制法見表6，其中規(guī)定量的抗壞血酸溶于蒸餾水中，加入蒸餾水直到20ml。
表4維生素A棕櫚酸酯50，000IU維生素D34，000IU醋酸維生素E50mg維生素K240mg表面活化劑HCO-602000mg甘露醇2000mg蒸餾水總量50ml
上述表中所列成分，前4個是親酯的，表面活化劑是用于使它們?nèi)苡谒小?br> 表5維生素B150mg核黃素磷酸酯鈉50mg維生素B6鹽酸鹽 75mg維生素Bc4mg維生素PP600mg泛酰醇50mg維生素H2mg蒸餾水總量50ml上表中所列成分均能溶于水。
表6抗壞血酸2000mg蒸餾水總量20ml抗壞血酸水溶液的最佳PH不同于表5所列的最佳PH值。
5ml的溶液1加入25ml的瓶中，在-40℃下的冷凍室內(nèi)冷凍60分鐘。5ml溶液2加入溶液1的冷凍層上重新在-40℃冷凍室內(nèi)冷凍。2ml溶液3加入冷凍層上在-40℃冷凍室內(nèi)冷凍為第三層。
然后將瓶子放入冷凍干燥器內(nèi)，在0℃擱板溫度下保持30小時完成第一次干燥，在30℃進行第二次干燥10小時。最終的冷凍干燥制品的外觀很好。
同時，作為對比，總量12ml(5ml溶液1、5ml溶液2和2ml溶液3)加入瓶中，混合后，在冷凍干燥器中冷凍到-40℃。在-30℃下經(jīng)歷60小時的第一次干燥(因為產(chǎn)品在-30℃以上干燥會變成漿狀)，在30℃下經(jīng)歷10小時第二次干燥。結(jié)果見表7。
表7三層冷凍產(chǎn)品混合的冷凍干燥產(chǎn)品調(diào)整溶液的PH上層3.4中層6.05.8底層6.0干燥產(chǎn)品的PH5.85.8所需冷凍干燥時間45小時75小時干燥產(chǎn)品的外觀好差主藥剩余百分比維生素K95%82%維生素H99%79%抗壞血酸98%80%40℃6個月后的外觀好極差從表7可明顯看出，本發(fā)明的三層冷凍干燥法生產(chǎn)的產(chǎn)品的冷凍干燥所需的時間，干燥產(chǎn)品外觀及整個時間的穩(wěn)定性(外觀和主藥的穩(wěn)定性)均比對照組的混合冷凍方法生產(chǎn)的產(chǎn)品的指標好得多。
例5
由水層分隔的制品“溶液1”僅是蒸餾水，“溶液2”為表8中所示成分表8維生素A棕櫚酸酯50，000IU維生素D34，000IU維生素K240mg表面劑HCO-602000mg葡聚糖40500mg蒸餾水總量為50ml通過把非離子型表面活化劑HCO-60(商標名，由Nikko化學有限公司出品)加入到定量的維生素A棕櫚酸酯，維生素D3和維生素K2中以使它們在蒸餾水中溶解，并將葡聚糖40在溶液中溶解，然后加蒸餾水直至50ml。
將2ml蒸餾水作為溶液1加到20ml的瓶中，并在-40℃冷凍室內(nèi)冷凍成底層。將5ml溶液2加在溶液1凍層上，并在-40℃冷凍干燥器中冷凍，在0℃擱板溫度下進行第一次干燥，擱板溫度為30℃下進行第二次干燥。
同時，作為對比，將表8所示配方的溶液5ml加入20ml的瓶內(nèi)，把瓶放入冷凍干燥器內(nèi)，冷凍到-40℃，此后，在相同條件下冷凍干燥。要測量出每一步驟所需時間。
結(jié)果列于表9中從表9可以明顯看出，雙層冷凍干燥法所需時間明顯比對照組的混合冷凍干燥法所需時間短。
表9冷凍干燥時間第一次干燥時間第二次干燥時間(0℃)(30℃)雙層冷凍干燥產(chǎn)品24小時10小時混合冷凍干燥產(chǎn)品(對照組)48小時10小時例6由一個容器取代兩個容器的制備2.5ml含400μg/ml的卡巴醌(一種抗癌藥)的水溶液被加到10ml的瓶內(nèi)并在-40℃的冷凍室內(nèi)冷凍60分鐘形成底層。同時將1ml含0.1摩爾的磷酸一氫鈉溶液(pH7.2)冷卻，然后加到上述凍層上，在-40℃的冷凍干燥室內(nèi)冷凍60分鐘。
對其進行第一次干燥時，溫度為0℃，保持24小時，然后進行第二次干燥，溫度為30℃，保持10小時，最終的冷凍產(chǎn)品的外觀很好。
同時，作為對比，3.5ml總量(含2.5ml上述抗癌藥400μg/ml的溶液和1ml含0.1摩爾的磷酸一氫鈉溶，PH值為7.2)被加入到10ml的瓶內(nèi)，在上述本發(fā)明的方法同樣條件下冷凍干燥。
對獲得的每一種該抗癌藥的含量要進行測量，結(jié)果見表10。
從表10可明顯看出，由本例中雙層冷凍干燥法所得產(chǎn)品的穩(wěn)定性(主藥的剩余百分比)比對照組的混合冷凍干燥法生產(chǎn)產(chǎn)品的穩(wěn)定性好得多。
表10該抗癌藥含量＊(%) 溶解后的PH值雙層冷凍干燥產(chǎn)品1007.2混合冷凍干燥產(chǎn)品857.2＊剩余百分比基于每瓶2mg的量。
在已有技術(shù)中，發(fā)現(xiàn)該抗癌物的溶液在PH值為7.0到7.4之間穩(wěn)定。但是，當該抗癌藥在磷酸緩沖劑中PH值為7.2時進行冷凍干燥時，由于冷凍期間PH值的變化(從7.2到4.2)，使該抗癌藥分解[D.L.Willimq;《生物化學》雜志167期，593-600頁(1977)]。因此，不能在同一容器內(nèi)進行冷凍。而且，在已有技術(shù)，與PH值為7.2的磷酸緩沖劑結(jié)合的該抗癌藥作為單獨的冷凍干燥制品供使用。
因此，下面的優(yōu)點可由本發(fā)明的方法來實現(xiàn)(1)在一個相對短的時間內(nèi)得到不易冷凍干燥的藥品的冷凍干燥制品。
(2)得到不易冷凍干燥藥品的外觀漂亮的冷凍干燥制品。
(3)與傳統(tǒng)的混合兩種或更多種的冷凍干燥制品相比，本發(fā)明產(chǎn)品在所有時間穩(wěn)定性得到提高。
(4)能得到因兩種或更多種組分相互作用使藥品穩(wěn)定性下降的藥物的穩(wěn)定的合成藥品。
(5)可由一個容器的冷凍干燥產(chǎn)品代替現(xiàn)有技術(shù)中一種冷凍干燥材料要結(jié)合溶解它的溶液的合成制品。
權(quán)利要求
1.一種冷凍干燥制品的制備方法，其中將第一液體冷凍；然后將第二液體加到第一液體凍層上進行冷凍；將二者一起進行冷凍干燥，其中所述第一和第二液體中至少一個含有溶解或懸浮其中的含藥物的成分或制品。
2.如權(quán)利要求1所述方法，其中所述液體是水溶液。
3.如權(quán)利要求2所述方法，其中第一和第二液體中之一是水，另一種是所述含藥物成分或制品的水溶液。
4.如權(quán)利要求2所述方法，其中所述第一和第二液體均是具有生理活性物質(zhì)的水溶液。
5.如權(quán)利要求1所述方法，其中第三液體加到第一和第二液體凍層之上，并將兩種液體凍層和第三液體一起進行冷凍干燥。
6.如權(quán)利要求5所述方法，其中所述液體均是水溶液。
7.如權(quán)利要求6所述方法，其中所述第一、第二和第三液體之一是水，其它是含有藥物成分或制品的水溶液。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述第一、第二和第三液體均是含有生理活化物質(zhì)的水溶液。
9.如權(quán)利要求1-8中任一方法，其中所述第一液體在-10℃到-50℃溫度下冷凍。
10.如權(quán)利要求9所述方法，其中所述冷凍溫度為-30℃至-50℃。
11.如權(quán)利要求10所述方法，其中所述冷凍溫度大約為-40℃。
12.如權(quán)利要求1-11所述任一方法，其中所有冷凍層的總厚度不超過40mm。
13.如權(quán)利要求12所述方法，其中每層厚度至少為1mm。
14.如權(quán)利要求13所述方法，其中每層厚度至少為2mm。
15.如權(quán)利要求1-14中所述任一方法，其中所述藥物成分是一種藥品。
16.如權(quán)利要求1-14中所述任一方法，其中所述藥物成分是維生素。
17.一種制備冷凍干燥制品的方法，其中第一水液在-10℃至-50℃溫度下冷凍;第二水液加到第一液體凍層之上，并使第一液體凍層不溶化，然后一起冷凍;將第一及第二液體在一起冷凍干燥;其中第一和第二液體中至少一個要含有溶解或懸浮其中的藥物成分或制品。
18.一種制備冷凍干燥制品的方法，其中第一水液體在-10℃至-50℃下冷凍;第二水液體加到第一液體凍層之上，并使第一液體凍層不溶化，在-10℃至-50℃下冷凍;將第三液體加到第一和第二液體凍層之上并冷凍;將三種液體一起進行冷凍干燥;其中所述三種液體中至少一種含有溶解或懸浮其中的藥物成分或制品。
全文摘要
在用于生產(chǎn)干燥的藥物成分或制品的冷凍干燥方法中，冷凍第一種液體；將第二液體加到第一液體凍層之上然后冷凍；將第一和第二液體的凍層一起進行冷凍干燥；上述兩種液體中至少有一種含有溶解或懸浮于其中的藥物成分或制品；其余的一種或多種液體可以是純?nèi)軇?一般是水)或含有一種或多種其它物質(zhì)。
文檔編號A61K9/10GK1047034SQ9010393
公開日1990年11月21日 申請日期1990年4月18日 優(yōu)先權(quán)日1989年4月18日
發(fā)明者上田省吾, 苅隆, 端邦雄, 草井章 申請人:三共株式會社